CN105524285A - 含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含硫脲的树枝状大分子及含硫脲的超支化型聚合物，并分别公开了所述的含硫脲的树枝状大分子及含硫脲的超支化型聚合物的制备方法，以及以所述的含硫脲的树枝状大分子及含硫脲的超支化型聚合物为原料制备的水溶性增加的含硫脲超支化型聚合物和含硫脲超支化型聚合物。最后，本发明还公开了所述的含硫脲的树枝状大分子和硫脲超支化聚合物在制备抗肿瘤和抗菌药物中的应用。所述的含硫脲的树枝状大分子和硫脲超支化聚合物对肿瘤细胞具有显著的生长抑制作用，而对正常组织毒性低，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物；还对多种菌株均具有较好的抑菌效果，可用于制备抗病毒或抗菌药物。

Description

含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子材料制备的技术领域，尤其涉及含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
树枝状大分子是一类由重复增长基元反应合成而来的，高度支化且结构精确的分子。其合成方法大致包括收敛法(IhreH,PadillaDeJesúsOLandFréchetJM,Fastandconvenientdivergentsynthesisofaliphaticesterdendrimersbyanhydridecoupling.JournaloftheAmericanChemicalSociety2001,123:5908-5917.)和发散法(ParrottMC,BenhabbourSR,SaabCetal.,Synthesis,Radiolabeling,andBio-imagingofHigh-GenerationPolyesterDendrimers.JournaloftheAmericanChemicalSociety2009,131:2906-2916.)。利用高效的化学反应可提高树枝状大分子的合成效率。如申有青等在公开号为CN101591428B的中国专利文献中公开了一种聚酯树枝状大分子的合成方法，该方法结合了硫醇/甲基丙烯酸酯和氨基/丙烯酸酯两种“类似于点击反应”的高效反应，极大简化了树枝状大分子的合成步骤和纯化方法。另外，CraigJ.Hawker等人(AntoniP,RobbMJ,CamposLetal.,PushingtheLimitsforThiol-EneandCuAACReactions:Synthesisofa6thGenerationDendrimerinaSingleDay.Macromolecules2010,43:6625-6631.)组合了炔/叠氮1,3-偶极环加成反应(CuAAC)和硫醇/烯自由基加成反应，合成了一类聚酯树枝状大分子，大大提高了树枝状大分子的合成速度。但到目前为止，这些树枝状大分子本身均无特异性的生物医疗效果。
制备树枝状大分子的关键是发现高效的成键反应。异硫氰酸酯/氨基偶联反应是一种高效的成键反应。反应生成的硫脲基团具有良好的生物活性，如广谱的抗菌、杀菌、抗病毒等性质(LiuJ,YangS,LiXetal.,Synthesisandantiviralbioactivityofchiralthioureascontainingleucineandphosphonatemoieties.Molecules2010,15:5112-5123.)。公开号为CN1138323A的中国专利中公开了一种水溶性的阴离子型聚硫脲分子。该聚硫脲分子具有抗人类免疫缺陷病毒活性，可直接用于治疗人类AIDS和AIDS相关复征(ARC)。另外，一些硫脲类化合物更是具有抗肿瘤活性(ManjulaS,MalleshappaNoolviN,VipanPariharKetal.,Synthesisandantitumoractivityofopticallyactivethioureaandtheir2-aminobenzothiazolederivatives:Anovelclassofanticanceragents.EuropeanJournalOfMedicinalChemistry2009,44:2923-2929.)，但是，这些化合物仍是细胞毒类化学药物，即它们是通过直接杀死肿瘤细胞来实现抗肿瘤的能力。例如，在体外实验中它们都能杀死肿瘤细胞，其杀死50％肿瘤细胞的浓度(IC50)都在微摩尔级。但正是因为它们是细胞毒化物，在能够有效杀灭肿瘤细胞的同时，亦对正常组织有毒副作用，因而限制了这些硫脲类衍生物的应用。
发明内容
本发明提供了含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和作为抗肿瘤和抗菌用途。利用不对称单体对之间简单的交替点击反应制备得到单一分散含硫脲基团的树枝状大分子；利用单体间的一锅法反应制备得到超支化聚合物。含有大量硫脲基团的树枝状大分子和超支化聚合物对肿瘤组织具有显著的生长抑制作用，同时对正常细胞显示很低的细胞毒性，可用于制备抗肿瘤药物；还对多种菌株均具有较好的抑菌效果，可用于制备抗病毒或抗菌药物。
一种含硫脲的树枝状大分子，由含异硫氰酸的ABx型单体和含氨基的CDy型单体反应制备得到。
所述的ABx型不对称单体，A基团为异硫氰酸酯基团，B基团为烯丙基或甲基丙烯酸酯，x＝2～3；
所述的CDy型不对称单体，C基团为仅与B基团反应的基团，D基团为仅与A基团反应的基团，y＝1～3。
所述的A官能团、B官能团、C官能团和D官能团各自不同。
本发明中，ABx型不对称单体中的A官能团仅与CDy型不对称单体中的D官能团反应，ABx型不对称单体中的B官能团仅与CDy型不对称单体中的C官能团反应，且A官能团与D官能团，以及B官能团与C官能团的反应均为点击化学反应。
作为优选，所述的ABx型单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯或2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯，CDy型单体为半胱胺盐酸盐或半胱胺。
以ABx型不对称单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯(DA-ITC，结构式如式Ⅰ所示)，CDy型不对称单体为半胱胺盐酸盐(CA-HCl，结构式如式Ⅱ所示)为例：
DA-ITC中的烯丙基与CA-HCl中的巯基反应，DA-ITC中的异硫氰酸酯基与CA-HCl中的脱HCl后的氨基反应；前者的反应机理属于自由基加成反应，后者的机理属于亲核加成反应。
又或者，以ABx型不对称单体为2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯(DMA-ITC，结构式如式Ⅲ所示)，CDy型不对称单体为半胱胺(CA，结构式如式Ⅳ所示)为例：
DMA-ITC中的甲基丙烯酰氧基与CA中的巯基进行迈克尔加成反应，DMA-ITC中的酰基异硫氰酸酯基与CA中的氨基反应；前者的反应机理属于典型的Michael加成反应，后者的机理属于亲核加成反应。
作为优选，所述的含硫脲的树枝状大分子的数均分子量为100～50000。
本发明还提供了所述的含硫脲的树枝状大分子的制备方法，ABx型单体与CDy型单体通过逐步反应制备得到含硫脲基团的树枝状大分子，具体制备步骤如下：
(1)将多元胺与ABx型不对称单体在冰水浴下混合，搅拌10～60min，然后升温至室温～60℃反应2～12h，再经后处理得到第一代聚硫脲树枝状大分子；
(2)将步骤(1)得到的第一代聚硫脲树枝状大分子、CDy型不对称单体和溶剂混合，室温下反应10～60min或经紫外光照射1～5h后，再经后处理得到中间产物；
(3)将步骤(2)得到的中间产物与ABx型不对称单体混合，室温～60℃下反应完全，得到第二代聚硫脲树枝状大分子；
重复步骤(2)-(3)1～N(N为自然数)次，分别制备第三代～第N+2代聚硫脲树枝状大分子。
所述的后处理过程包括纯化、洗涤、干燥等。
所述的多元胺为碳数为2～10的脂肪族二胺、三胺、多胺或线性聚乙烯亚胺；多元胺带有两个或两个以上的氨基，可与ABx型不对称单体中的异硫氰酸酯基发生亲核加成反应，生成带多个分枝的硫脲化合物，可作为树枝状大分子的核。选用不同结构的多元胺，可以利用这些多元胺中氨基间距的不同，合成得到具有不同分子内空隙的聚硫脲树枝状大分子；使用线性聚乙烯亚胺为核，甚至可以得到不同形状的树枝状大分子，一般可选用数均分子量为200～40000的聚乙烯亚胺。
作为优选，所述的多元胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺、三(2-氨乙基)胺、三(3-氨丙基)胺或分子量为100～40000的线性聚乙烯亚胺。
一种含硫脲超支化聚合物，首先将ABx型单体与CDy型单体溶于有机溶剂中，经紫外光照射1～5h得到含硫脲超支化型聚合物；
或者是，在室温～60℃反应2～12h得到含硫脲超支化型聚合物。
作为优选，所述的ABx型单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯或2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯，CDy型单体为半胱胺盐酸盐或半胱胺。
所述的聚硫脲超支化聚合物的数均分子量为300～100000。
本发明还提供了一种水溶性增加的含硫脲的树枝状大分子，由所述的含硫脲的树枝状大分子与亲水性聚合物反应得到，所述的亲水性聚合物为数均分子量为200～2000的聚乙二醇。
一种水溶性增加的含硫脲超支化型聚合物，由所述的含硫脲超支化型聚合物与亲水性聚合物反应得到，所述的亲水性聚合物为数均分子量为200～2000的聚乙二醇。
本发明还公开了所述的含硫脲的树枝状大分子和含硫脲超支化型聚合物在制备抗肿瘤药物、抗病毒或抗菌药物中的应用。
本发明还公开了所述的水溶性增加的含硫脲的树枝状大分子和水溶性增加的含硫脲超支化型聚合物在制备抗肿瘤药物、抗病毒或抗菌药物中的应用。
本发明中的含硫脲树枝状大分子及含硫脲超支化型聚合物，通过降低肿瘤病人体内及瘤内的过量铜元素、阻断肿瘤新生血管的生成而达到抗肿瘤效果。铜元素在人体必须的微量元素，正常人体内含有受到严格的控制。但肿瘤本人体内铜及肿瘤内铜含量偏高，促进了肿瘤中血管的增生和肿瘤的浸润生长及转移(Ishida,S.,Andreux,P.,Poitry-Yamate,C.,Auwerx,J.&Hanahan,D.Bioavailablecoppermodulatesoxidativephosphorylationandgrowthoftumors.Proc.Natl.Acad.Sci.USA110,19507-19512(2013))。通过降低体内铜元素，可以抑制肿瘤的生长与转移(Hassouneh,B.etal.Tetrathiomolybdatepromotestumornecrosisandpreventsdistantmetastasesbysuppressingangiogenesisinheadandneckcancer.Mol.CancerTher.6,1039-1045(2007))。本发明中的含硫脲树枝状大分子及超支化大分子能够将Cu2+还原为Cu+并与之络合(Krzewska,S.,Pajdowski,L.&H.Studiesonthereactionofcopper(II)withthiourea—II:Themodificationofbjerrum'smethod.Thedeterminationofequilibriuminsimultaneousredoxandcomplexationreactions.J.Inorg.Nucl.Chem.42,87-88(1980))。一个五代的大分子可以吸附上万个铜离子，从而降低体内有效铜浓度，阻止肿瘤新血管生成、起到抗肿瘤和抗转移效果。同时，硫脲基团能够有效地降低肿瘤细胞中的超氧自由基ROS，也起抗肿瘤作用。由于该含硫脲树枝状大分子及超支化大分子不是细胞毒化物，基本上没有细胞毒性，因而对正常细胞及组织没有毒性，毒副作用少。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明公开的含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物，由于含有大量的硫脲基团，具有良好的生物活性，经测试可知，以所述的含硫脲聚合物对肿瘤组织具有显著的生长抑制作用，尤其对人肺腺癌移植瘤(A549)、人乳腺癌移植瘤(BCap-37)、人口腔表皮样癌移植瘤(KB)、人大肠癌移植瘤(SW620)、人乳腺癌细胞耐药株移植瘤(MCF7/ADR)。而对人源正常细胞，如人肺成纤维细胞(HFL1)及人支气管上皮细胞(BEAS-2B)，均显示很低的细胞毒性，因而具有良好的选择性，同时具有很好的抗肿瘤效果而对正常组织毒性低，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物。
本发明公开的含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物还具有良好的抗菌和杀菌效果，对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、产气肠杆菌(Enterobactercloacae)以及普通变形杆菌(Proteusvalgaris)等菌株均具有较好的抑菌效果，因此可用于制备抗病毒或抗菌药物。
本发明公开的含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物对正常组织毒性小，可用作生物医用材料特别是药物缓释载体；表面含有大量的反应性官能团，可用于键合多种药物，以及靶向基团，便于制备药物输送体系。
附图说明
图1为实施例1制备第四代聚硫脲树枝状大分子的反应原理示意图；
图2为实施例2制备第四代聚硫脲树枝状大分子的反应原理示意图；
图3为实施例3制备的聚乙二醇化的第四代聚硫脲树枝状大分子M-G4-PEG对铜离子的络合结果图，图中数字为铜离子与M-G4-PEG的摩尔比；
图4为实施例3制备的聚乙二醇化的第四代聚硫脲树枝状大分子M-G4-PEG对人肿瘤细胞株和人正常细胞的毒性效果图；
图5为实施例3中制备的聚乙二醇化的聚硫脲树枝状大分子M-G4-PEG和实施例4中制备的聚乙二醇化的含硫脲超支化聚合物M-HB-PEG对细胞内活性氧簇水平的影响效果图；
图6为小鼠静脉注射了实施例3中制备的聚乙二醇化的聚硫脲树枝状大分子M-G4-PEG和实施例4中制备的聚乙二醇化的含硫脲超支化聚合物M-HB-PEG后6小时的体内降铜效果图；
图7为实施例3中制备的聚乙二醇化的聚硫脲树枝状大分子M-G1-PEG、M-G2-PEG、M-G3-PEG和M-G4-PEG对裸鼠的人大肠癌肿瘤模型的肿瘤抑制效果图；
图8为实施例4中制备的聚乙二醇化的含硫脲超支化聚合物对裸鼠的人大肠癌肿瘤模型的肿瘤抑制效果图。
具体实施方式：
实施例1利用1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯(DA-ITC)和半胱胺盐酸盐(CA-HCl)制备以三(2-氨乙基)胺为核的聚硫脲树枝状大分子
(1)合成ABx型不对称单体1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯(DA-ITC)，反应式如下：
将二烯丙基胺(24.3g，0.25mol)、环氧氯丙烷(25.0g，0.27mol)和水(25mL)混合后，在冰浴下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂和少量的环氧氯丙烷。得到的无色溶液溶于甲醇后，加入硫氰酸钾(29.2g，0.30mol)，回流9小时。反应液恢复至室温后，过滤除去盐类，浓缩，再用乙酸乙酯稀释，水洗3次。有机相用无水硫酸镁干燥后，浓缩，减压蒸馏得到无色液体DA-ITC，产率80％。
(2)合成第一代聚硫脲树枝状大分子(A-G1)
将三(2-氨乙基)胺(1.15g，7.88mmol)和DA-ITC(5.65g，26.21mmol)的混合物在冰浴下搅拌15分钟，再在60℃下搅拌过夜。反应液减压蒸馏除去少量多余的DA-ITC后，得到无色油状液体A-G1，产率99％。
(3)合成氨基官能化的聚硫脲树枝状大分子(A-G1.5)
将A-G1(0.5g，0.64mmol)，CA-HCl(4.4g，38.72mmol)和安息香二甲醚(0.20g，0.78mmol)加入到石英聚合瓶内，并加入5mL甲醇。溶液用氩气鼓泡15分钟后，在室温下用365nm紫外光照射2小时，再加入10mL三乙胺，搅拌30分钟。旋蒸除去甲醇和多余的三乙胺后，加入5mL去离子水，再用乙醚(20mL×3)洗涤。水溶液透析，冻干后，得到浅黄色产物A-G1.5，产率46％。
(4)合成第二代聚硫脲树枝状大分子(A-G2)
将A-G1.5溶于甲醇后，加入1.1倍过量的DA-ITC，室温下搅拌15分钟后，再在55℃搅拌过夜。用乙醚沉淀3次后，得到产物A-G2，产率93％。
(5)合成第四代聚硫脲树枝状大分子(A-G4)
根据合成氨基官能化的聚硫脲树枝状大分子A-G1.5的步骤，先合成得到了A-G2.5，再根据合成聚硫脲树枝状大分子A-G2的步骤，合成得到了A-G3。重复上述两个步骤，即得到第四代聚硫脲树枝状大分子A-G4。
实施例2利用2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯(DMA-ITC)和半胱胺(CA)制备以三(2-氨乙基)胺为核的聚硫脲树枝状大分子
(1)合成ABx型不对称单体2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯(DMA-ITC)，反应式如下：
将2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酸(5.0g，18.5mmol)溶于50mL的干燥四氢呋喃，加入二氯亚砜(6mL，84.2mmol)，回流3小时。在高真空条件下除去溶剂和多余的二氯亚砜后，加入30mL的干燥四氢呋喃和2.65g硫氰酸钾(27.2mmol)。混合物在室温下搅拌过夜后，过柱得到无色液体DMA-ITC。
(2)合成第一代聚硫脲树枝状大分子(M-G1)
将三(2-氨乙基)胺(0.5g，3.35mmol)溶于5mL二氯甲烷，冰浴下缓慢滴加DMA-ITC(3.86g，12.41mmol)，并在室温下搅拌3小时。用正己烷沉淀3次后，得到无色液体M-G1，产率95％。
(3)合成第二代聚硫脲树枝状大分子(M-G2)
将M-G1(0.51g，0.47mmol)和CA(0.30g，4mmol)加入到4mL的二甲亚砜中，室温下搅拌30分钟后，加入50mL二氯甲烷稀释溶液，再用冰盐水(100mL×3)洗。有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩后，再缓慢加入1.1倍过量的DMA-ITC，并在室温下搅拌4小时。用乙醚沉淀3次后，得到无色液体M-G2，产率90％。
(4)合成第四代聚硫脲树枝状大分子(M-G4)
根据合成第二代聚硫脲树枝状大分子M-G2的步骤，先合成得到了M-G3，再重复上述步骤，即得到第四代聚硫脲树枝状大分子M-G4。
实施例3聚乙二醇(PEG)化提高含硫脲聚合物的水溶性：聚硫脲树枝状大分子的PEG化
将M-G4(0.5g)和PEG550-SH(2g)溶于2mL的二甲亚砜后，滴入3滴三丁基膦。反应液在室温下搅拌过夜后，用乙醚沉淀3次，得到无色液体M-G4-PEG(1.1g)。
在相同的反应条件下，通过不同代数的聚硫脲树枝状大分子与PEG550-SH之间的反应，可分别得到M-G1-PEG、M-G2-PEG和M-G3-PEG。
实施例4利用2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯(DMA-ITC)与半胱胺(CA)反应制备含硫脲超支化聚合物
反应式如下：
将DMA-ITC(1.24g，4mmol)与CA(0.31g，4mmol)混合于5mL乙腈，在室温下搅拌24小时。用乙醚沉淀3次后，得到浅黄色粘稠物，产率92％。
将上述所得粘稠物(0.5g)和PEG550-SH(2g)溶于2mL的二甲亚砜后，滴入3滴三丁基膦。反应液在室温下搅拌过夜后，用乙醚沉淀3次，得到聚乙二醇化的含硫脲超支化聚合物M-HB-PEG(1.0g)。
性能测试：
一、铜离子络合实验
取M-G4-PEG(10μM)水溶液，分别加入不同浓度的CuCl2溶液并测定混合物在250nm-500nm的吸光度。将上述混合物超滤离心并测定下清液在250nm-500nm的吸光度。将混合物的吸光度扣除对应的下清液的吸光度后即为对应的M-G4-PEG/Cu复合物的吸光度值。由图3可看出，随着Cu浓度的升高，M-G4-PEG在270nm处的吸收峰逐渐降低，而在320-350nm处逐渐出现一个吸收峰，因此可证明M-G4-PEG能够与Cu离子形成络合物。将350nm处的吸光度值相对于Cu/M-G4-PEG的摩尔比值作图，可分别计算得到结合数(n)和解离度(α)，通过下列公式可计算M-G4-PEG与Cu2+的络合常数：
logK＝log(1-α)-(n+1)logα-nlogC-nlogn
C为溶液中G4-PEG的浓度；计算所得络合常数约为1026873.4(mol/L)-16000。二、体外实验
1、体外毒性试验
利用本领域通用的检测细胞存活和生长的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)法检测M-G4-PEG对人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(BCap-37)、人口腔表皮样癌细胞(KB)、人大肠癌细胞(SW620)、人乳腺癌细胞耐药株(MCF7/ADR)、人肺成纤维细胞(HFL1)、人支气管上皮细胞(BEAS-2B)的细胞毒性。
MTT法的检测原理为：活细胞线粒体内的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Forman)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。DMSO能够溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
检测过程以实施例2制备的聚乙二醇化的第四代聚硫脲树枝状大分子(M-G4-PEG)和BCap-37细胞为例：取对数生长期的BCap-37细胞，用0.25％胰蛋白酶消化后，再用含10％小牛血清、100U/mL青霉素和链霉素的RPMI-1640培养液稀释成4.5×107个/L浓度的单细胞悬液，将其接种于96孔板，每孔100μL，共9组，每组设6个复孔。培养24小时后更换培养基，各孔加入不同浓度的M-G4-PEG培养液。加药48小时后，加入含MTT的RPMI-1640培养液100μL，继续培养3小时。离心弃上清后，每孔加入100μLDMSO，振荡溶解，用酶标法测定当测定波长为562nm，参比波长为620nm时每孔的吸光度(A)。按下列公式计算细胞存活率：
细胞存活率＝(实验组A值/空白组A值)×100％；
图4中给出了M-G4-PEG对A549细胞、BCap-37细胞、KB细胞、SW620细胞、MCF7/ADR细胞、HFL1细胞、BEAS-2B细胞的毒性测试结果，从图4可看出，M-G4-PEG对上述的细胞均无细胞毒性。从图4可看出：这表明该聚硫脲树枝状大分子完全安全无毒。在注射入体内后，即使该分子在体内循环过程中扩散进去其他正常组织，也不会对正常组织造成损伤。
2、体外降ROS实验
利用本领域通用的检测细胞内活性氧簇(ROS)的H2DCF-DA(2′,7′-dichlorofluorescindiacetate)法检测M-G4-PEG和M-HB-PEG对肿瘤细胞内ROS水平的影响。贴壁过夜后，各孔分别加入空白培养基、空白培养基、H-G4-PEG(4μM)、H-HB-PEG(4μM)。处理6h后，用0.1％的胰酶消化细胞，用PBS洗2次后装载探针H2DCF-DA(10μM)。在37℃孵育30min后，细胞用PBS小心地洗涤3次并用流式细胞仪检测荧光值。
图5给出了M-G4-PEG和M-HB-PEG对BCap37细胞内的ROS水平的影响。从图5可看出，M-G4-PEG和M-HB-PEG均能降低细胞内的ROS水平，M-G4-PEG的降ROS能力强于M-HB-PEG。
三、体内试验
1、体内降铜实验
以M-G4-PEG和M-HB-PEG进行小鼠体内降铜试验，设置对照组和实验组，每组3只小鼠，给药剂量为6mg硫脲基团/kg。给药6h后，采用眼眶取血的方式收集小鼠血液，7200转/分钟离心2分钟，取血清，进行铜蓝蛋白检测。
取两个菌种瓶，均加入50μL血清和750μL醋酸/醋酸钠缓冲溶液(0.1M,pH5.0)。在30℃水浴中孵育5min后，加入200μL3,3'-二甲氧基联苯胺盐酸盐溶液(2.5g/L)并计时。分别准确反应30min和45min后，加入2mL硫酸(9M)并混匀，然后用酶标法测定当测定波长为540nm的吸光度(A)。按下列公式计算细胞存活率：
铜蓝蛋白活性＝(A45-A30)×0.625U/mL。
A45和A30分别为溶液反应45min和30min后的吸光度。
由图6可看出，M-G4-PEG和M-HB-PEG均能够有效地降低小鼠体内的铜含量。
2、体内抑瘤实验
以实施例3合成的聚乙二醇化的各代聚硫脲树枝状大分子进行荷瘤裸鼠体内试验，设置对照组和实验组，每组7只荷瘤裸鼠，每次给药剂量为0.05mmol硫脲基团/kg，共给药5次。每次给药前，记录裸鼠肿瘤的大小以及裸鼠的体重，具体结果分别如图7a和图7b所示。其中，肿瘤体积按下列公式计算：
肿瘤体积＝长度×宽度×宽度/2；
从图7a可看出：1-4代聚硫脲树枝状大分子对肿瘤组织的生长均具有良好的抑制能力。实验组在肿瘤体积方面均与对照组具有极其显著的差异。从图7b可看出：1～4代聚硫脲树枝状大分子对裸鼠无全身毒性。
以实施例3合成的聚乙二醇化的各代聚硫脲树枝状大分子进行小鼠器官毒性体内试验，设置对照组和实验组，每组7只小鼠，每次给药剂量为0.05mmol硫脲基团/kg，共给药5次。给药结束后，采用眼眶取血的方式收集小鼠血液，7200转/分钟离心2分钟，取血清，进行血清生化检测。
表1为实施例3制备的聚乙二醇化的聚硫脲树枝状大分子M-G1-PEG、M-G2-PEG、M-G3-PEG和M-G4-PEG对常见的血清生化指标的影响。由方差分析可知，经聚乙二醇化的各代聚硫脲树枝状大分子处理后的各组小鼠血清生化指标与空白对照组之间无显著性差异，表明聚乙二醇化的各代聚硫脲树枝状大分子不会影响小鼠正常组织，对小鼠无器官毒性。
表1
注：ALT谷丙转氨酶；CK肌酸激酶；CKMB肌酸激酶MB同工酶；AST天冬氨酸转氨酶；LDH乳酸脱氢酶；UREA血尿素氮；CREA肌酐。
最理想的抗肿瘤药物应该是一种无任何细胞毒性或是仅对肿瘤细胞具有细胞毒性，但是却能很好抑制肿瘤生长的药物。考虑到上述聚硫脲树枝状大分子对正常细胞或是肿瘤细胞均无细胞毒性，但却表现出对肿瘤生长良好的抑制能力，这表明本发明聚硫脲树枝状大分子作为抗癌药物具有极大的潜力。
以实施例4合成的聚乙二醇化的含硫脲超支化聚合物M-HB-PEG对裸鼠的人大肠癌肿瘤模型进行体内抑瘤试验，设置对照组和实验组，每组7只荷瘤裸鼠，每次给药剂量为50mg/kg，共给药5次。每次给药前，记录裸鼠肿瘤的大小以及裸鼠的体重，具体结果分别如图8a和图8b所示。从图8a可看出：聚硫脲超支化聚合物对肿瘤组织的生长也具有良好的抑制能力。实验组在肿瘤体积方面均与对照组具有极其显著的差异。从图8b可看出：聚硫脲超支化聚合物对裸鼠也无全身毒性。
四、抗菌性能测试：
以实施例3制备的聚乙二醇化的各代聚硫脲树枝状大分子为例，测定其对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、产气肠杆菌(Enterobactercloacae)以及普通变形杆菌(Proteusvalgaris)等菌株的最低抑菌浓度(MIC)。
取冻存于-20℃的待测菌株，划线接种于M-H琼脂平板，37℃孵箱中孵育过夜，次日用接种环挑取单克隆菌落，接种于3mL营养肉汤中，37℃，220r/min,增值至对数生长期后，用M-H肉汤将菌液稀释至0.5麦氏比浊标准。然后用M-H肉汤将上述菌悬液1:100稀释后备用。稀释后的菌液应在15min内接种。各代聚硫脲树枝状大分子用无菌水稀释成200mg/mL，过滤除菌，分装备用。庆大霉素和阿米卡星分别作为革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的阳性对照。取无菌96孔板非边缘60孔，每孔分别加入100μLM-H肉汤，每行第1列孔中按照标记顺序依次加入100μLM-G1-PEG、M-G2-PEG、M-G3-PEG、M-G4-PEG、抗生素、M-H肉汤。用排枪充分混匀后，从每孔吸出100μL加入到对应的第2孔中，依次类推，2倍比稀释至第10列，弃去最后吸出的100μL液体。然后每孔加入100μL上述制备的待测菌悬液使每孔最终菌液浓度为5×105CFU/mL。在96孔板的外周，加入200μL待测菌悬液(不含药物)作为无菌对照。同时取待测菌悬液在琼脂平板上传代培养，以检查菌液纯度。将接种好的96孔板在微量振荡器上震荡1min，充分混匀后置于湿盒中，37℃孵箱中孵育24h。以肉眼观察清亮孔的最低药物浓度为此药物的MIC，同时应检查生长对照孔的细菌生长情况是否良好，无菌对照孔是否清亮，检查菌悬液的平板培养情况以确定其是否污染，质控菌株的MIC值是否处于质控范围。此测定重复3次。
表2
注：*庆大霉素，**阿米卡星
表2为实施例3制备的聚乙二醇化的含硫脲的树枝状大分子M-G1-PEG、M-G2-PEG、M-G3-PEG和M-G4-PEG对常见的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的最低抑菌浓度。从表2可看出，各代聚乙二醇化的含硫脲的树枝状大分子均能够较好地抑制细菌的生长，其MIC值均位于25～200μg/mL。其对于革兰氏阳性菌的抑菌效果好于革兰氏阴性菌。

Claims (10)

1.一种含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，由含异硫氰酸的ABx型单体和含氨基的CDy型单体反应制备得到。
2.根据权利要求1所述的含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，所述的ABx型单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯或2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯，CDy型单体为半胱胺盐酸盐或半胱胺。
3.根据权利要求1或2所述的含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，所述的含硫脲的树枝状大分子的数均分子量为100～50000。
4.一种根据权利要求1～3任一权利要求所述的含硫脲的树枝状大分子的制备方法，其特征在于，ABx型单体与CDy型单体通过逐步反应制备得到含硫脲基团的树枝状大分子，具体制备步骤如下：
(1)将多元胺与ABx型不对称单体在冰水浴下混合，搅拌10～60min，然后升温至室温～60℃反应2～12h，再经后处理得到第一代聚硫脲树枝状大分子；
(2)将步骤(1)得到的第一代聚硫脲树枝状大分子、CDy型不对称单体和溶剂混合，室温下反应10～60min或经紫外光照射1～5h后，再经后处理得到中间产物；
(3)将步骤(2)得到的中间产物与ABx型不对称单体混合，室温～60℃下反应完全，得到第二代聚硫脲树枝状大分子；
重复步骤(2)-(3)1～N次，分别制备第三代～第N+2代聚硫脲树枝状大分子。
5.根据权利要求4所述的含硫脲的树枝状大分子的制备方法，其特征在于，所述的多元胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺、三(2-氨乙基)胺、三(3-氨丙基)胺或数均分子量为100～40000的线性聚乙烯亚胺。
6.一种含硫脲超支化型聚合物，其特征在于，将ABx型单体与CDy型单体溶于有机溶剂中，经紫外光照射1～5h或室温～60℃反应2～12h，得到含硫脲超支化型聚合物。
7.一种水溶性增加的含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，由含硫脲的树枝状大分子与亲水性聚合物反应得到，所述的亲水性聚合物为数均分子量为200～10000的聚乙二醇。
8.一种水溶性增加的含硫脲超支化型聚合物，其特征在于，由含硫脲超支化型聚合物与亲水性聚合物反应得到，所述的亲水性聚合物为数均分子量为200～10000的聚乙二醇。
9.一种根据权利要求1或6所述的含硫脲的树枝状大分子和含硫脲超支化型聚合物在制备抗肿瘤药物、抗病毒或抗菌药物中的应用。
10.一种根据权利要求7或8所述的水溶性增加的含硫脲的树枝状大分子和水溶性增加的含硫脲超支化型聚合物在制备抗肿瘤药物、抗病毒或抗菌药物中的应用。
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