CN105521495A - 一种提高生脉胶囊中五味子挥发油含量及稳定性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高生脉胶囊中五味子挥发油含量及稳定性的方法：取破碎的五味子，用水蒸气蒸馏法直接通入水蒸气蒸馏，制得五味子挥发油；将五味子挥发油与体积分数90-100％的乙醇按体积比1∶1～3混匀，得到的挥发油乙醇溶液与环糊精水溶液混合，得到混合液，环糊精水溶液中的环糊精的质量以挥发油乙醇溶液中的挥发油的体积计为4～8g/mL；混合液在40～70℃温度下，搅拌0.5～2h，然后降温冷藏12～48h，分离固体沉淀物，干燥，制得五味子挥发油包合物；将五味子挥发油包合物用于生脉胶囊制粒，制得所述生脉胶囊。本发明提供的五味子挥发油包合技术不但能有效地提高其在成品中的保留率，而且显著提升质量稳定性。

Description

一种提高生脉胶囊中五味子挥发油含量及稳定性的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，适用于生脉胶囊工业生产。
背景技术
生脉胶囊是源于古方“生脉散”的现代中药成方制剂，处方由红参、麦冬和五味子组成。有益气复脉，养阴生津的功效，用于气阴两亏，心悸气短，脉微自汗等证。生脉胶囊是临床上防治心肌炎、冠心病、心绞痛、心律失常、心力衰竭、原发性低血压的常用中成药。其中，处方中的重要一味药五味子，现代研究证明，五味子挥发油具有良好的抗氧化性，同时也具有较强的抗纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)活性，对PAI引发的冠心病、深静脉血栓、脑血栓等心血管疾病有良好的抑制作用。
生脉胶囊的现行工艺为共水蒸馏提取五味子挥发油，制粒时采用挥发油直接喷入法，存在五味子挥发油得率偏低(得率不足0.1％)，与浸膏混合后制粒，容易受热损失，导致成品中相关成分保留率极低，贮藏期稳定性差等问题，影响产品的有效性和质量一致性。
发明内容
本发明针对现有工艺的不足，提供一种增加五味子挥发油提取率，并用于生脉胶囊生产的新方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种提高生脉胶囊中五味子挥发油含量及稳定性的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备五味子挥发油：取破碎的五味子，用水蒸气蒸馏法直接通入水蒸气蒸馏30～120min，蒸汽压力保持在103～140kPa，收集冷凝馏出物，冷却静置后经油水分离，制得五味子挥发油；
(2)制备五味子挥发油包合物：将五味子挥发油与体积分数90-100％的乙醇(优选无水乙醇)按体积比1∶1～3混匀，得到挥发油乙醇溶液；挥发油乙醇溶液与环糊精水溶液混合，得到混合液，所述环糊精水溶液中的环糊精的质量以挥发油乙醇溶液中的挥发油的体积计为4～8g/mL；所述混合液在40～70℃温度下，搅拌0.5～2h，然后降温至0～10℃冷藏12～48h，分离固体沉淀物，在30～60℃干燥，制得五味子挥发油包合物；
所述环糊精水溶液中，环糊精的质量分数一般为3～15％，优选3～9％，可通过加热升温的方法配制环糊精水溶液。
(3)将五味子挥发油包合物用于生脉胶囊制粒，制得所述生脉胶囊。
所述步骤(1)中，用于水蒸气蒸馏法的水蒸气要求采用纯水来发生制取水蒸气。
具体的，所述步骤(1)的水蒸气蒸馏法按以下操作：用纯水发生制取水蒸气，将纯水蒸气直接通入装有破碎的五味子的蒸馏装置中，在蒸汽压力103～140kPa下，蒸馏30～120min，收集冷凝馏出物，冷却静置后经油水分离，制得五味子挥发油；
所述破碎的五味子为露出80％以上的五味子果仁，可以用机械轧扁、震荡、抛射等方法来破碎五味子。
五味子经水蒸气蒸馏的馏出物为油水混合物，经冷藏静置可见清晰的油水分层，分离即得五味子挥发油。
所述步骤(2)中，所述环糊精，可以是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其化学改性衍生物，优选β-环糊精。
所述步骤(2)中，30～60℃干燥，一般要求干燥至含水量低于5％。
所述步骤(2)五味子挥发油包合物的优选制备方法为：将五味子挥发油与无水乙醇按体积比1：1混匀，得到挥发油乙醇溶液，加入质量分数9％的β-环糊精水溶液中，使环糊精水溶液中的环糊精的质量以挥发油乙醇溶液中的挥发油的体积计为6g/mL，保持60℃温度下，搅拌60min，然后0-5℃密闭冷藏24小时，抽滤得沉淀物，在40℃烘干至含水率低于5％，制得五味子挥发油包合物。
所述步骤(3)将五味子挥发油包合物用于生脉胶囊制粒，优选具体按以下操作：按中国药典一部2015版中生脉胶囊的处方，取处方量的五味子制得的五味子挥发油包合物、处方量的红参、麦冬、五味子分别制得的红参细粉、红参渗漉液和麦冬五味子水提浸膏，混匀、制粒、干燥即得胶囊内容物，按药典规定装量填充胶囊，制得所述生脉胶囊。
生脉胶囊制粒时，处方量的红参、麦冬、五味子分别制得的红参细粉、红参渗漉液和麦冬五味子水提浸膏，均按照中国药典一部2015版公开的原料处方和制备方法制备即可，具体的，药典中详细处方为：
生脉胶囊处方红参330g五味子330g麦冬660g
制法：以上三味，取红参200g，粉碎成细粉，备用；剩余红参粉碎成粗粉，用75％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液715mL。将五味子粉粹成粗粉，水蒸气蒸馏，蒸馏液备用；残渣与麦冬加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，滤液合并，浓缩至相对密度1.20～125(60℃)，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至适量，与上述渗漉液、蒸馏液及红参细粉混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
所述步骤(3)中，生脉胶囊制粒工艺可以为干法制粒或湿法制粒，优选地采用流化床一步制粒，具体的，所述制粒工艺优选为：将五味子挥发油包合物加入红参细粉中，然后喷入红参渗漉液和五味子麦冬水提浸膏，物料温度控制在35～50℃，热风干燥至颗粒含水率低于5％，即得到胶囊内容物。
与现有方法工艺相比，本发明的创新性体现在：
(1)相同处理量下，本发明提供的五味子挥发油提取方法的出油率是共水蒸馏法(通常出油率不足0.1％)的3～5倍；
(2)本发明提供的五味子挥发油包合技术不但能有效地提高其在成品中的保留率，而且显著提升质量稳定性，在长期保存中挥发性成分的稳定性显著提高。
附图说明
图1不同工艺制备的生脉胶囊挥发性成分的GC检测图谱和对照品溶液的GC图谱。图1中，A图为对照品溶液；B图为环糊精包合工艺；C图为挥发油直接喷入工艺。A图中的5个峰依次为α－蒎烯、β─蒎烯、柠檬烯、乙酸龙脑酯、β─榄香烯。
图2环糊精包合工艺制备的生脉胶囊稳定性考察GC检测图谱。图2中，A、B、C、D图分别为加速期0月、1月、2月、3月的胶囊样品内容物的GC图谱。
图3挥发油直接喷入工艺制备的生脉胶囊稳定性考察GC检测图谱。图3中，A、B、C、D图分别为加速期0月、1月、2月、3月的胶囊样品内容物的GC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1不同蒸馏工艺对五味子挥发油得率的影响
各称取15kg已轧扁的北五味子两份，分别置于200L多功能提取锅中，一份采用传统共水蒸馏工艺：在多功能提取锅中加入15kg已轧扁的破碎的北五味子，再加水50L，然后加热至沸腾蒸馏，蒸馏压力和蒸馏时间工艺条件参照表1，收集冷凝馏出物，冷却静置后经油水分离，制得五味子挥发油；
另一份采用直接水蒸汽蒸馏工艺：用纯水发生制取水蒸气，将纯水蒸气直接通入装有15kg的破碎的五味子的多功能提取锅中，蒸馏压力和蒸馏时间工艺条件参照表1，收集冷凝馏出物，冷却静置后经油水分离，制得五味子挥发油。
计算出油率：出油率＝五味子挥发油质量/五味子重量X100％
从表1结果看，同等重量的北五味子，在相同处理时间的情况下，本发明水蒸汽蒸馏法提取的五味子出油总量明显高于现有技术的共水蒸馏法，且节约了时间。单位时间内，本发明水蒸汽蒸馏法出油效率更高。
表1各实验条件下五味子的出油时间和出油效率
实施例2五味子挥发油包合工艺考察
(1)包合工艺优化实验方法：选用4因素3水平表即L9(34)表对挥发油与环糊精的比例、加水量、温度、搅拌时间四个因素进行了正交试验，以挥发油包结率(％)和环糊精收得率(％)为考察指标，确定五味子挥发油环糊精包结的最佳工艺条件，并对最佳工艺进行验证。因素水平表见表2。
正交实验具体操作：取9份五味子挥发油，每份3ml(3ml挥发油重量为2.7g)，按体积比1∶1比例添加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液备用。按实验设计要求称取环糊精，按照表3的实验安排分别加水、加热溶解环糊精，制成环糊精水溶液。将挥发油乙醇溶液按表3中挥发油和环糊精的比例缓慢滴加入环糊精饱和水溶液中，恒温搅拌至规定时间结束，冷却至室温，0-5℃冷藏24小时，抽滤，沉淀物40℃干燥至水分5％以下，得到五味子挥发油包合物，称重，计算环糊精收得率。将五味子挥发油包合物加水，按2010版《中国药典》一部附录X项下挥发油测定方法的要求提取挥发油，读取挥发油量，计算挥发油包结率。
表2因素水平表
(2)五味子挥发油环糊精包合工艺正交实验结果：加权评分：挥发油包结率占80％，环糊精收得率占20％。将表3的正交试验结果进行方差分析，结果见表4。
表3L9(34)实验安排及数据处理表
表4方差分析表
注：F1-0.01(2,2)＝99.0F1-0.05(2,2)＝19.0F1-0.10(2,2)＝9.0
根据对表3中的Ⅰj、Ⅱj、Ⅲj的直观分析以及表4的方差分析，结果表明最佳的环糊精包合的条件为：挥发油(mL)∶环糊精(g)＝1∶6，加水量为10倍，温度为60度，搅拌时间为1小时。
(3)挥发油环糊精包结验证试验
五味子挥发油环糊精包结验证试验操作：取3份五味子挥发油，各为3.0ml，分别加3.0ml无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇溶液，按正交试验优选出的包合条件进行试验：环糊精加入10倍质量的水，配成质量分数9％的环糊精水溶液，挥发油乙醇溶液加入质量分数9％的β-环糊精饱和水溶液中，使环糊精水溶液中的环糊精的质量以挥发油乙醇溶液中的挥发油的体积计为6g/mL，保持60℃温度下，搅拌60min；包合物0-5℃温度下冷藏24h，抽滤，于40℃干燥至水分5％以下，得到五味子挥发油包合物，称重，计算环糊精收得率。将五味子挥发油包合物按《中国药典》2010年版一部附录X项下挥发油测定方法进行提取，读取挥发油量，计算挥发油包结率。
数据及结果(见表5)表明，按正交试验优选出的环糊精包合条件稳定。
表5正交验证试验结果
实施例3五味子挥发油不同加入方式比较
按表6所述的配方比例取各原料制备生脉胶囊内容物，红参细粉、红参渗漉液和五味子麦冬浸膏的制备方法均按照中国药典一部2015版制备。
均采用流化床一步制粒工艺。其中环糊精包合工艺：将五味子挥发油包合物10.4g加入红参细粉中去，混匀，然后喷入红参渗漉液和五味子麦冬浸膏，物料温度控制在35～50℃，热风干燥30min至颗粒含水率低于5％即可，得到胶囊内容物。挥发油直接喷入工艺：红参细粉中喷入红参渗漉液和五味子麦冬浸膏后，待物料干燥至颗粒含水率低于5％后，使物料降温至50℃左右喷入五味子挥发油的乙醇溶液(1.9mL五味子挥发油跟19mL无水乙醇体积比1:10混合制得)，保持沸腾5-10分钟即可出料，得到胶囊内容物。实验所用物料用量见表6。
表6挥发油不同加入方式比较实验物料用量
表6中，五味子挥发油包合物按以下方法制得：
是由660g破碎的五味子用水蒸气蒸馏法，直接通入纯水发生的水蒸气，在120kPa压力下，蒸馏70分钟，收集冷凝馏出物，冷却静置后经油水分离，制得五味子挥发油1.9mL。
将1.9mL五味子挥发油与1.9mL无水乙醇按体积比1∶1混匀，得到挥发油乙醇溶液；挥发油乙醇溶液与126.7g质量分数9％的环糊精水溶液混合，得到混合液，所述环糊精水溶液中的环糊精的质量以挥发油乙醇溶液中的挥发油的体积计为6g/mL；所述混合液在保持60℃温度下，搅拌60min；然后0-5℃密闭冷藏24小时，抽滤得沉淀物，在40℃烘干至含水率低于5％，制得五味子挥发油包合物10.4g。
为了对比两种挥发油加入工艺对挥发油保留率和稳定性的不同影响，表6中设计实验时，直接喷入工艺的挥发油的量与环糊精包合工艺中用于制备包合物的挥发油的量是相等的，以便于后续实验检测胶囊内容物中挥发油的量进行对比。但实际生产中，同等质量的五味子在制备挥发油时，共水蒸馏得到的出油率远低于水蒸馏蒸馏法，因此最后制粒时五味子挥发油的量实际远低于表6中挥发油直接喷入工艺的量。
然后将两种工艺的胶囊内容物分别填装胶囊。胶囊的规格0.3g/粒。
(1)比较两种工艺的挥发油保留率。
挥发油检测方法：照气相色谱法(《中国药典》2010年版一部附录ⅥE)测定。色谱条件与系统适应性试验色谱柱：DB-17石英毛细管色谱柱(30m×0.25mm×0.25μm)；检测器：FID；进样口温度：230℃；检测器温度：250℃；柱温：50℃为起始温度，以5℃/min升温至100℃，再以10℃/min升温至120℃，保持5min，再以5℃/min升温至135℃，保持5min，再以10℃/min升温至160℃，保持2min，再以20℃/min升温至200℃，保持12min；载气：氮气；流速：0.9ml/min；进样方式：分流，分流比10∶1。
对照品溶液的制备取α－蒎烯、β─蒎烯、柠檬烯、乙酸龙脑酯、β─榄香烯对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含α－蒎烯15μg、β─蒎烯10μg、柠檬烯15μg、乙酸龙脑酯30μg、β─榄香烯20μg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：分别取两种不同工艺的生脉胶囊的内容物3g，照挥发油测定法(中国药典2010年版一部附录ⅩD)试验，加乙酸乙酯1ml于挥发油测定器中，缓缓加热至沸，并保持微沸约3小时，放置30分钟后，取乙酸乙酯液，并加入适量乙酸乙酯定容至1ml，加适量无水硫酸钠脱水，上清液作为供试品液。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，供试品色谱中应呈现与对照品色谱峰保留时间相同的色谱峰。
结果见图1。
图1中，A图为对照品溶液；B图为环糊精包合工艺；C图为挥发油直接喷入工艺。A图中的5个峰依次为α－蒎烯、β─蒎烯、柠檬烯、乙酸龙脑酯、β─榄香烯。
图1显示，与传统挥发油直接喷入工艺相比，新的直环糊精包合工艺制备的生脉胶囊中，挥发性成分保留率显著提高，高沸点物质明显增加。α－蒎烯、β─蒎烯、柠檬烯、乙酸龙脑酯、β─榄香烯是五味子挥发油的已知成分，在挥发油直接喷入工艺的C图中，α－蒎烯、β─蒎烯、柠檬烯几乎无法检出；而环糊精包合工艺的B图中可以看出检出有所有的α－蒎烯、β─蒎烯、柠檬烯、乙酸龙脑酯、β─榄香烯这五项成分，而且其中乙酸龙脑酯、β─榄香烯的峰面积相比挥发油直接喷入工艺，提高了5-8倍。
(2)两种工艺的挥发油稳定性考察
加速稳定性考察条件：将两种工艺制得的胶囊存放于温度为40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中。
考察方法：分别取加速期0月，1月，2月，3月的胶囊样品，按五味子挥发油测定方法测定。
结果见图2和图3，图2为环糊精包合工艺制备的生脉胶囊稳定性考察GC检测图谱。图2中，A、B、C、D图分别为加速期0月、1月、2月、3月的胶囊样品内容物的GC图谱。
图3为挥发油直接喷入工艺制备的生脉胶囊稳定性考察GC检测图谱。图3中，A、B、C、D图分别为加速期0月、1月、2月、3月的胶囊样品内容物的GC图谱。
从图2和图3可以看出，环糊精包合工艺制得的成品，挥发性成分更稳定，在三个月加速条件下，GC图谱未见显著变化。而挥发油直接喷入工艺制得的成品，GC图谱上主要谱峰的峰面积随贮藏时间延长渐次下降，说明直接喷入工艺制得的生脉胶囊中挥发性成分稳定性差。

Claims (7)

1.一种提高生脉胶囊中五味子挥发油含量及稳定性的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)制备五味子挥发油：取破碎的五味子，用水蒸气蒸馏法直接通入水蒸气蒸馏30～120min，蒸汽压力保持在103～140kPa，收集冷凝馏出物，冷却静置后经油水分离，制得五味子挥发油；
(2)制备五味子挥发油包合物：将五味子挥发油与体积分数90-100％的乙醇按体积比1∶1～3混匀，得到挥发油乙醇溶液；挥发油乙醇溶液与环糊精水溶液混合，得到混合液，所述环糊精水溶液中的环糊精的质量以挥发油乙醇溶液中的挥发油的体积计为4～8g/mL；所述混合液在40～70℃温度下，搅拌0.5～2h，然后降温至0～10℃冷藏12～48h，分离固体沉淀物，在30～60℃干燥，制得五味子挥发油包合物；
(3)将五味子挥发油包合物用于生脉胶囊制粒，制得所述生脉胶囊。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)按以下方法操作：用纯水发生制取水蒸气，将纯水蒸气直接通入装有破碎的五味子的蒸馏装置中，在蒸汽压力103～140kPa下，蒸馏30～120min，收集冷凝馏出物，冷却静置后经油水分离，制得五味子挥发油。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述环糊精水溶液中，环糊精的质量分数为3～15％。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述环糊精水溶液中，环糊精的质量分数为3～9％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)按以下步骤操作：将五味子挥发油与无水乙醇按体积比1：1混匀，得到挥发油乙醇溶液，加入质量分数9％的β-环糊精水溶液中，使环糊精水溶液中的环糊精的质量以挥发油乙醇溶液中的挥发油的体积计为6g/mL，保持60℃温度下，搅拌60min，然后0-5℃密闭冷藏24小时，抽滤得沉淀物，在40℃烘干至含水率低于5％，制得五味子挥发油包合物。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)按以下操作：按中国药典一部2015版中生脉胶囊的处方，取处方量的五味子制得的五味子挥发油包合物、处方量的红参、麦冬、五味子分别制得的红参细粉、红参渗漉液和麦冬五味子水提浸膏，混匀、制粒、干燥即得胶囊内容物，按药典规定装量填充胶囊，制得所述生脉胶囊。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述生脉胶囊制粒工艺为：按中国药典一部2015版中生脉胶囊的处方，取处方量的五味子制得的五味子挥发油包合物、处方量的红参、麦冬、五味子分别制得的红参细粉、红参渗漉液和麦冬五味子水提浸膏，将五味子挥发油包合物加入红参细粉中，然后喷入红参渗漉液和五味子麦冬水提浸膏，物料温度控制在35～50℃，热风干燥至颗粒含水率低于5％，即得到胶囊内容物，按药典规定装量填充胶囊，制得所述生脉胶囊。
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