CN105521076B - 一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物及应用 - Google Patents
一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物及应用。本发明所述中药组合物含有黄芪、当归、肉桂、玫瑰花。该中药组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默症病理模型具有显著的治疗作用，可在制备治疗阿尔茨海默症的药物中应用，亦可在制备预防和辅助治疗阿尔茨海默症的相关保健品中应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物及应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer'sM disease,AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆损伤为主的神经系统退行性疾病，是老年痴呆症最常见的一种形式。临床上以记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。在痴呆患者中所占比例超过75％。随着我国老龄化程度的加剧，AD会成为影响老年人健康的主要疾病之一，有效预防和治疗AD成为摆在我们面前的又一重大课题。
淀粉样蛋白沉积(Aβ蛋白)和神经纤维缠结是AD的两大主要病理学特征。现代医学对AD的发病机制进行了多年的研究，但是由于其病因复杂，该病的发病机制至今仍不明确，“Aβ级联假说”是当前被科学界广为接受的机制之一。该学说认为患者大脑中异常沉积的Aβ通过自由基反应、线粒体氧化损伤和炎症反应等一系列级联反应，直接或者间接作用于神经元和神经胶质细胞，最终导致神经元功能异常或者死亡，引发认知损伤及记忆衰退，最终引起痴呆。在家族性阿尔茨海默病症患者中发现淀粉样前体蛋白(APP)基因和早老素基因发生突变，导致Aβ在大脑的过度表达成为该学说最为有力的证据。因此β淀粉样蛋白已成为公认的筛选抗AD药物靶标。
AD病因复杂、病程漫长、且发病环节较多，需要长期服药，目前主要的抗阿尔茨海默病药物乙酰胆碱酯酶抑制剂(如加兰他敏)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)拮抗剂(如美金刚)，但上述药物价格昂贵，服药后幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦等副作用显著，且只能延缓，却不能控制或逆转患者病情。
而中药组合物具有多种活性组分、多靶点的特征，一定程度上可以克服西药的不足之处，使得从中药组合物宝库中筛选用于治疗AD的药物候选物前景广阔。
玫瑰是一味行气活血的中药，玫瑰氯仿提取物被证明可促进体外培养的大鼠胚神经元细胞轴突生长，并抑制Aβ(25－35)引起的神经元轴突萎缩(Awale et al.,2011)。黄芪补气汤收载于秦伯未著《中医临证备要》，由黄芪20克、当归10克和肉桂6克组成，用于补气养血安胎。在本实验室前期抗AD中药复方筛选过程中，显示黄芪补气汤具有抗AD的作用。但是，由于黄芪为非药食同源，提示黄芪补气汤具有潜在毒性的风险，减少用量可降低这种风险。
秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)是一个非常有用的多功能药物筛选和药物作用机制的研究平台。它廉价、易培养；世代周期短、后代数目多，同时可获得大量背景一致的个体，保证实验重复性和采用大样本量进行实验，从而排除个体差异的影响；与高等生物在基因和分子通路方面高度保守(Kaletta and Hengartner，2006)。它作为一个从细胞体外水平药物初筛到小鼠体内水平药物复筛的一个桥梁，越来越受到药学家的青睐。美国devGen公司利用人源化线虫筛选的抗心律不齐药物已被FDA批准进入临床研究。
人源化秀丽隐杆线虫AD病理模型的建立是将人源Aβ1-42基因转入肌球蛋白启动子下游并受温度控制表达，该线虫株系可在15℃正常生长，当转移至25℃条件下Aβ1-42表达并在其肌肉内累积，导致线虫失去运动能力而麻痹。加入受试药物可延缓肌肉麻痹表型，其结果以肌肉麻痹线虫数量占受试线虫群体数量的百分比表示。未麻痹线虫比率越高，药物抗AD效果越显著。这一模型早已被用于抗AD疾病发生机制和抗AD药物及候选物作用机制研究(Link,1995；2001)。
基于上述研究现状，本发明提供一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物，该中药组合物在黄芪补气汤中引入玫瑰，使二者协同，更好的发挥抗AD作用，同时，显著降低了毒性，提高了安全性。本发明同时提供该中药组合物的应用。
参考文献
Kaletta T,Hengartner MO.Finding function in novel targets:C.elegansas a model organism.Nat Rev Drug Discov 2006,5:387e398.
Link CD.Expression of human beta-amyloid peptide in transgenicCaenorhabditis elegans.Proc Natl Acad Sci USA 1995,92:9368e9372.
Link CD.Transgenic invertebrate models of age-associatedneurodegenerative diseases.Mech Ageing Dev 2001,122:1639e1649.
Awale S，Tohda C，Tezuka T et al.Protective Effects of Rosa damascenaand its active constituent on Aβ(25–35)-induced neuritic atrophy.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2011,doi:10.1093/ecam/nep149.
发明内容
本发明目的是提供一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物，该中药组合物具有治疗阿尔茨海默症的潜力。
本发明另一个目的是提供上述中药组合物的应用。
本发明所述的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物，所述中药组合物含有黄芪、当归、肉 桂、玫瑰花。
所述中药组合物含有下述重量比的原料药：黄芪10份，当归5份，肉桂3份，玫瑰花1份。
所述中药组合物可在制备治疗阿尔茨海默症的药物中应用。
该中药组合物作为药效成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂。
所述中药组合物可在制备预防和辅助治疗阿尔茨海默症的保健品中应用。
该中药组合物作为有效成分的保健品剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂。
本发明的有益效果：
1、本发明以秀丽隐杆线虫AD病理模型进行实验，结果表明：该中药组合物对秀丽隐杆线虫AD病理模型具有显著的治疗作用。可以显著延缓秀丽隐杆线虫AD病理模型的麻痹表型，提示该中药组合物具有治疗阿尔茨海默症的潜力，可在制备治疗阿尔茨海默症的药物中应用，亦可在制备预防和辅助治疗阿尔茨海默症的保健品中应用。
2、本发明提供的中药组合物，在保证玫瑰与黄芪补气汤结合发挥协同抗AD作用的同时，显著降低了毒性，提高了安全性。
下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
附图说明
图1玫瑰花水煎液对延缓AD秀丽隐杆线虫麻痹的作用
Control-空白对照组，rose-0.4-玫瑰花水煎液低剂量组，rose-0.8-玫瑰花水煎液中剂量组，rose-1.6-玫瑰花水煎液高剂量组。
图2黄芪补气汤对延缓AD秀丽隐杆线虫麻痹的作用
Control-空白对照组，HQBQ-4.5-黄芪补气汤微剂量组，HQBQ-9-黄芪补气汤低剂量组，HQBQ-18-黄芪补气汤中剂量组，HQBQ-36-黄芪补气汤高剂量组。
图3中药组合物对延缓AD秀丽隐杆线虫麻痹的作用
Control-空白对照组，rose-0.4-玫瑰花水煎液低剂量组，HQBQ-9-黄芪补气汤低剂量组，HQBQ-18-黄芪补气汤中剂量组，HQBQ-36-黄芪补气汤高剂量组，HQBQ-9+rose-0.4-中药组合物1组，HQBQ-18+rose-0.4-中药组合物2组，HQBQ-36+rose-0.4-中药组合物3组。
具体实施方式
实施例1 中药组合物低浓度组的制备方法
称取生黄芪5g、当归2.5g、肉桂1.5g、玫瑰花0.4g，放入500mL烧杯中，加入150mL蒸馏水，浸泡20分钟，煮沸并保持30分钟，用纱布过滤。药渣加入100mL蒸馏水浸泡5-10分钟，同样煮沸并保持25分钟，纱布过滤，两次药液合于一处，定容至50mL。12000rpm离心两次，每次10分钟。0.22μm除菌滤膜过滤，标记后保存于-20℃，备用。
实施例2 中药组合物中浓度组的制备方法
称取生黄芪10g、当归5g、肉桂3g、玫瑰花0.4g，放入500mL烧杯中，加入150mL蒸馏水，浸泡20分钟，煮沸并保持30分钟，用纱布过滤。药渣加入100mL蒸馏水浸泡5-10分钟，同样煮沸并保持25分钟，纱布过滤，两次药液合于一处，定容至50mL。12000rpm离心两次，每次10分钟。0.22μm除菌滤膜过滤，标记后保存于-20℃，备用。
实施例3 中药组合物高浓度组的制备方法
称取生黄芪20g、当归10g、肉桂6g、玫瑰花0.4g，放入500mL烧杯中，加入150mL蒸馏水，浸泡20分钟，煮沸并保持30分钟，用纱布过滤。药渣加入100mL蒸馏水浸泡5-10分钟，同样煮沸并保持25分钟，纱布过滤，两次药液合于一处，定容至50mL。12000rpm离心两次，每次10分钟。0.22μm除菌滤膜过滤，标记后保存于-20℃，备用。
实施例4 玫瑰花对AD秀丽隐杆线虫的治疗作用
1.生物材料
(1)秀丽隐杆线虫CL4176购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)；为转基因品系，在25℃温度诱导下肌肉特异性表达人类Aβ1-42，Aβ1-42在肌肉组织聚集，最终导致线虫麻痹，本实施例采用秀丽线虫CL4176株系作为筛选抗AD药物的病理模型。
(2)大肠杆菌OP50(尿嘧啶渗漏突变株)，购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)，作为秀丽隐杆线虫的食物。
2.试剂
(1)固体NGM(Nematode Growth Medium)培养基成分与制作(以1升为例)：
| 成分 | 含量 |
| NaCl | 3.00g |
| K2HPO4 | 2.34g |
| KH2PO4 | 17.23g |
| 蛋白胨 | 2.50g |
| 琼脂 | 17.00g |
| 补充H2O至 | 1000mL |
固体NGM培养基配制好后，121℃下高压恒温灭菌20min，在无菌操作台下加入5mg/mL 胆固醇1mL，1M MgSO41mL,1M CaCl21mL摇匀，趁热倒入已灭菌的9cm培养板，约20mL/板。静置等待培养基凝固，备用。
(2)M9液配方
| 成分 | 含量 |
| Na2HPO4 | 6.00g |
| KH2PO4 | 3.00g |
| NaCl | 5.00g |
| 1M MgSO4 | 1.00mL |
| 补充H2O至 | 1000mL |
(3)裂解液的配制：6.4％NaClO3溶液和1M NaOH溶液按体积比1:1混合。
3.配制含有玫瑰花水煎液的NGM平板
玫瑰花水煎液的制备：
玫瑰4g，加水100mL，加热煮沸并保持30分钟，定容至50mL，过滤除菌，备用，玫瑰花水煎液浓度为80mg/mL。
配置含有玫瑰花水煎液的NGM平板：
取玫瑰花水煎液，加入NGM培养基中，使含药NGM培养皿中玫瑰花水煎液的终浓度达到0.4mg/mL、0.8mg/mL和1.6mg/mL。静置等待培养基凝固。在培养基上均匀涂布大肠杆菌OP50作为线虫的食物。
4.实施步骤
(1)线虫的培养：
将线虫接在涂有大肠杆菌OP50的固体NGM板上，然后置于16℃的培养箱中培养，当线虫长到成虫时进行同步化处理。
(2)线虫同步化：
挑选含有大量成虫并且有部分线虫卵已经孵出的NGM培养基，用M9液将线虫从培养基上冲下，转移到离心管中，静置使线虫自由沉降至管底，弃上清。视线虫量多少向离心管中加入裂解液，在漩祸搅拌器上振荡5-7分钟待线虫全部断裂时停止涡旋,并分装于1.5mL离心管中，用M9溶液洗线虫卵三次。
(3)实验组设置：
空白对照组(Control)：无菌水。
玫瑰花水煎液低剂量组(rose-0.4)：含药NGM培养皿中玫瑰花水煎液的终浓度换算为生 药量为0.4mg/mL；
玫瑰花水煎液中剂量组(rose-0.8)：含药NGM培养皿中玫瑰花水煎液的终浓度换算为生药量为0.8mg/mL；
玫瑰花水煎液高剂量组(rose-1.6)：含药NGM培养皿中玫瑰花水煎液的终浓度换算为生药量为1.6mg/mL。
(4)实验步骤
将同步化后分装于离心管中的线虫卵转移到涂布有OP50并混合不同浓度的玫瑰花水煎液的NGM培养皿中，空白对照组为涂布有OP50并加有与玫瑰花水煎液等体积的无菌水的NGM培养皿，每个培养皿60条线虫，每个药物浓度三个培养皿作为平行，16℃培养3天至L3期。其中，含药NGM培养皿中玫瑰花水煎液的终浓度为0.4mg/mL、0.8mg/mL和1.6mg/mL。
为了使线虫表达Aβ，将L3期线虫转在25℃下进行诱导，34h后开始计数线虫麻痹条数。每两小时计数一次，直至所有线虫都麻痹(麻痹是指机械刺激线虫身体时，线虫不能运动或者只有头部运动)。
(5)实验结果
图1中纵坐标表示没有麻痹的秀丽隐杆线虫占的百分比，在同一个时间点，此值越大，表明该处理组中没有麻痹的秀丽隐杆线虫比例越大，即药物延缓麻痹的作用越强。其中，半数麻痹时间的结果见表1。
表1 玫瑰花水煎液对秀丽隐杆线虫麻痹半数麻痹时间PT50的影响
| Experiments | PT50 |
| Control | 42.0±0.4a |
| rose-0.4 | 45.4±0.7b |
| rose-0.8 | 46.1±0.1b |
| rose-1.6 | 46.6±0.4b |
注：不同字母意味着差异显著，P<0.05。
实验结果表明，玫瑰花水煎液剂量依赖地对秀丽隐杆线虫AD病理模型具有治疗作用，但是实验同时发现，不论何种浓度的玫瑰花水煎液对秀丽隐杆线虫虫卵的孵化都有抑制作用，其中，rose-0.8组和rose-1.6组的玫瑰花水煎液对秀丽隐杆线虫生长具有显著抑制作用(表2)。
表2 玫瑰花水煎液对秀丽隐杆线虫卵孵化数及生长情况的影响
注：不同字母意味着差异显著，P<0.05。
实施例5 黄芪补气汤对AD秀丽隐杆线虫的治疗作用
(1)黄芪补气汤的制备：
称取生黄芪10g、当归5g、肉桂3g，放入500mL烧杯中，加入150mL蒸馏水，浸泡20分钟，大火煮沸，小火熬制，总共30分钟，等稍凉之后用纱布过滤。药渣加入100mL蒸馏水浸泡5-10分钟，同样大火煮沸，小火熬制，共25分钟，纱布过滤，两次药液合于一处，定容至50mL。12000rpm离心两次，每次10分钟。0.22μm除菌滤膜过滤，标记后保存于-20℃，备用，黄芪补气汤生药浓度换算为生药量为360mg/mL。
(2)实验组设置
空白对照组(Control)：无菌水。
黄芪补气汤微剂量组(HQBQ-4.5)：含药的NGM板中黄芪补气汤的终浓度换算为生药量为4.5mg/mL；
黄芪补气汤低剂量组(HQBQ-9)：含药的NGM板中黄芪补气汤的终浓度换算为生药量为9mg/mL；
黄芪补气汤中剂量组(HQBQ-18)：含药的NGM板中黄芪补气汤的终浓度换算为生药量为18mg/mL；
黄芪补气汤高剂量组(HQBQ-36)：含药的NGM板中黄芪补气汤的终浓度换算为生药量为36mg/mL。
(3)其它实验操作步骤同实施例2。
(4)实验结果
图2中纵坐标表示没有麻痹的秀丽隐杆线虫占的百分比，在同一个时间点，此值越大，表明该处理组中没有麻痹的秀丽隐杆线虫比例越大，即药物延缓麻痹的作用越强。半数麻痹时间的结果见表3。
表3 黄芪补气汤对线虫麻痹半数麻痹时间PT50的影响
注：不同字母意味着差异显著，P<0.05。
实验结果表明，黄芪补气汤剂量依赖地减缓AD线虫的肌肉麻痹，发挥对AD线虫的治疗作用。
实施例6 本发明所述中药组合物对AD秀丽隐杆线虫的治疗作用
(1)中药组合物的制备方法同实施例1。
(2)实验组设置
空白对照组(Control)：无菌水；
玫瑰花水煎液低剂量组(rose-0.4)：含药NGM培养皿中玫瑰花水煎液的终浓度换算为生药量为0.4mg/mL；
黄芪补气汤低剂量组(HQBQ-9)：含药的NGM板中黄芪补气汤的终浓度换算为生药量为9mg/mL；
黄芪补气汤中剂量组(HQBQ-18)：含药的NGM板中黄芪补气汤的终浓度换算为生药量为18mg/mL；
黄芪补气汤高剂量组(HQBQ-36)：含药的NGM板中黄芪补气汤的终浓度换算为生药量为36mg/mL。
中药组合物低浓度组(HQBQ-9+rose-0.4)：制备方法如实施例1。
中药组合物中浓度组(HQBQ-18+rose-0.4)：制备方法如实施例2。
中药组合物高浓度组(HQBQ-36+rose-0.4)：制备方法如实施例3。
(3)其它实验操作步骤同实施例2。
(4)实验结果
图3中纵坐标表示没有麻痹的秀丽隐杆线虫占的百分比，在同一个时间点，此值越大，表明该处理组中没有麻痹的秀丽隐杆线虫比例越大，即药物延缓麻痹的作用越强。半数麻痹时间结果见表4。
表4 中药组合物对线虫麻痹半数麻痹时间PT50的影响
注：不同字母意味着差异显著，P<0.05。
表5 中药组合物对秀丽隐杆线虫卵孵化数及生长情况的影响
实验结果表明，黄芪补气汤中剂量组(HQBQ-18)对秀丽隐杆线虫AD病理模型的治疗作用最好，但是孵化率低于其他浓度的黄芪补气汤，说明具有一定的毒性。而中药组合物低浓度组(HQBQ-9+rose-0.4)具有协同减缓AD线虫麻痹的作用，其结果显著优于黄芪补气汤浓度增加一倍(即HQBQ-18)时的作用效果，孵化率显著高于黄芪补气汤低剂量组(HQBQ-9)，同时，也未观察到任一浓度的中药组合物对线虫卵的孵化具有抑制作用(P＞0.05)。
通过以上实施例证明，本发明提供的中药组合物对秀丽隐杆线虫AD病理模型具有显著的协同治疗作用，将玫瑰花引入黄芪补气汤，可减少玫瑰花和黄芪的用量，中药组合物的应用比单用玫瑰安全性高，同时也克服了单用黄芪补气汤时，黄芪非药食同源而具有潜在毒性的风险。因此，本发明提供的含玫瑰花的中药组合物具有治疗阿尔茨海默症潜力，可在制备治疗 阿尔茨海默症的药物中应用，亦可在制备预防阿尔茨海默症的保健
Claims (3)
1.一种含玫瑰花的治疗阿尔茨海默症的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由黄芪5-20份、当归2.5-10份、肉桂1.5-6份、玫瑰花0.4份组成。
2.一种如权利要求1所述的中药组合物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，该中药组合物作为药效成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂。
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