CN105506079B - 防治IgA肾病的干预靶点及其检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，具体涉及防治IgA肾病的干预靶点及其检测方法。该防治IgA肾病的干预靶点，由在人体全血中稳定存在且能检测的DEFA1A3基因的结构变异组成，包括：DEFA1A3基因的总拷贝数，DEFA3基因的拷贝数，以及位于2号内含子区域4bp缺失（TATC）变异211bp的拷贝数。该防治IgA肾病的干预靶点，是能够预测IgA肾病发病及长期预后的基因生物学标记，并在IgA肾病发病及长期肾脏预后中均起到保护作用。本发明的防治IgA肾病的干预靶点的检测方法，具有简单易行，准确可靠，成本较低，能广泛应用的优点。

Description

防治IgA肾病的干预靶点及其检测方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及防治IgA肾病的干预靶点及其检测方法。
背景技术
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，其是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。IgA肾病在不同种族人群中的发病率存在显著差异，尤其在亚洲人中高发，其临床表型及长期预后在不同个体间也存在多样性。IgA肾病大多为慢性进展性的肾小球疾病，但由于其病因不明，在临床实践中对患者仅为对症支持治疗，缺乏早期预警及靶向干预的生物标记。
多项研究表明遗传因素在疾病发生发展中起到重要作用。随着全基因组关联研究(GWAS)的迅速发展，多个疾病易感位点被相继发现，包括MHC（主要组织相容性复合物）区域及非MHC区域，提示适应性免疫（MHC区域三个位点）、固有免疫（DEFA位点、TNFSF13位点、HORMAD2位点）以及补体旁路（CFH/CFHR位点）的缺陷均参与了疾病的发生发展。但GWAS发现的与疾病相关的易感位点，只是提示在该染色体位点内可能有致病基因的存在，其发现的差异表达的SNP（单核苷酸多态性）也许并不是真正的致病信号，可能是与真正的致病基因连锁所致。GWAS选取的SNP一般都是次要等位基因频率大于5%的常见变异，其关联分析研究建立在“常见疾病-常见变异”的假设之上，对一些罕见变异和结构变异不易发现，容易造成遗传度的丢失。目前，这些易感位点内的基因是否与疾病相关并未得到证实，对疾病风险的预测价值也尚不明确。
目前，虽然国内外的研究发现了影响IgA肾病预后的多种临床病理学指标，也通过GWAS发现了多个影响疾病易感性的单核苷酸变异，但尚未发现可以预测IgA肾病发病及长期预后的基因生物学标记，因此，尚无特异性的干预靶点。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，提供防治IgA肾病的干预靶点。
本发明的目的之二在于针对现有技术的不足，提供防治IgA肾病的干预靶点的检测方法。
为了实现上述目的之一，本发明采用如下技术方案：
提供防治IgA肾病的干预靶点，由在人体全血中稳定存在的DEFA1A3基因的结构变异组成，包括：DEFA1A3基因的总拷贝数，DEFA3基因的拷贝数，以及位于2号内含子区域4bp缺失（TATC）变异211bp的拷贝数。
所述DEFA1A3基因的上游引物序列为：FAM/NED-CCCAGAGAGCTCCTTC；所述DEFA1A3基因的下游引物序列为：GTGACTTATAAACAACAAAAA。
所述DEFA3基因的上游引物序列为：TGTCCCAGGCCCAAGGAAAA；所述DEFA3基因的下游引物序列为：FAM- TCCCTGTAGCTCTCAAAGCA。
所述211bp的上游引物序列为：TGCTCTCATTTTTGCATTCC；所述211bp的下游引物序列为：NED- TTTCTCCAAAGACTTGATTCCAA。
为了实现上述目的之二，本发明采用如下技术方案：
提供防治IgA肾病的干预靶点的检测方法，它包括以下步骤：
步骤一，通过DNA提取试剂盒从全血中提取DNA；
步骤二，使用DEFA1A3基因的结构变异将步骤一提取的DNA进行多重PCR扩增，得到PCR扩增产物；
步骤三，DEFA3基因拷贝数测量时，需将步骤二得到的PCR扩增产物进行酶切，得到酶切产物；
步骤四，采用DNA测序仪对步骤二得到的PCR扩增产物及步骤三得到的酶切产物进行毛细管电泳测序，得到测序结果；
步骤五，应用GeneMapper软件对步骤四得到的测序结果进行片段分析，得到两个旁系同源物的比值及两个等位基因比值；
步骤六，基于最大似然法，综合分析步骤五得到的两个旁系同源物比值及两个等位基因比值，并归类DEFA1A3基因的结构变异的拷贝数；
步骤七，分析DEFA1A3基因的结构变异与临床表型及长期预后的关联。
上述技术方案中，所述步骤一的DNA提取试剂盒为Qiagen DNA提取试剂盒。
上述技术方案中，所述步骤一中，所述全血的体积为1mL。
上述技术方案中，所述步骤二，PCR扩增采用10uL的反应体系，使用10ng的基因组DNA，以及终浓度为50mM Tris-HCl (pH 8.8)，12.5mM 硫酸铵，7.5mM 2-巯基甲醇，125ug/mL BSA，1.4mM MgCl2和200uM dNTP的PCR缓冲液，0.5uL 10uM 的上游引物，0.5ul 10uM的下游引物，及0.1uL Taq DNA聚合酶。
上述技术方案中，所述步骤四的DNA测序仪为ABI DNA测序仪。
本发明与现有技术相比较，有益效果在于：
（1）本发明提供的防治IgA肾病的干预靶点，是能够预测IgA肾病发病及长期预后的基因生物学标记，并在IgA肾病发病及长期肾脏预后中均起到保护作用。
（2）本发明提供的防治IgA肾病的干预靶点的检测方法，具有简单易行，准确可靠，成本较低，能广泛应用的优点。并且，检测的DEFA1A3基因的结构变异指标能够用于预测中国人群IgA肾病的发病风险及IgA肾病患者的长期预后。
附图说明
图1是IgA肾病患者与正常人群DEFA1A3基因拷贝数的差异性分布图。
图2是IgA肾病患者长期肾脏预后与DEFA1A3基因拷贝数变异基因评分（GS）的生存分析图。其中，Q1、Q2、Q3、Q4和Q5对应的曲线为图2中曲线的右端部对应的曲线。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图和实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1。
防治IgA肾病的干预靶点，由在人体全血中稳定存在且能检测的DEFA1A3基因的结构变异组成，包括：DEFA1A3基因的总拷贝数，DEFA3基因的拷贝数，以及位于2号内含子区域4bp缺失（TATC）变异211bp的拷贝数。
其中，上述DEFA1A3基因的上游引物序列为：FAM/NED-CCCAGAGAGCTCCTTC；上述DEFA1A3基因的下游引物序列为：GTGACTTATAAACAACAAAAA。
其中，上述DEFA3基因的上游引物序列为：TGTCCCAGGCCCAAGGAAAA；所述DEFA3基因的下游引物序列为：FAM- TCCCTGTAGCTCTCAAAGCA。
其中，上述211bp的上游引物序列为：TGCTCTCATTTTTGCATTCC；所述211bp的下游引物序列为：NED- TTTCTCCAAAGACTTGATTCCAA。
实施例2。
防治IgA肾病的干预靶点的检测方法，它包括以下步骤：
步骤一，通过Qiagen DNA提取试剂盒从1mL~2mL全血中提取DNA；
步骤二，使用DEFA1A3基因的结构变异将步骤一提取的DNA进行多重PCR扩增，得到PCR扩增产物；其中，PCR扩增采用10uL的反应体系，使用10ng的基因组DNA，以及终浓度为50mM Tris-HCl (pH 8.8)，12.5mM 硫酸铵，7.5mM 2-巯基甲醇，125ug/mL BSA，1.4mMMgCl2和200uM dNTP的PCR缓冲液，0.5uL 10uM 的上游引物，0.5ul 10uM的下游引物，及0.1uL Taq DNA聚合酶；
步骤三，DEFA3基因拷贝数测量时，需将步骤二得到的PCR扩增产物进行酶切，得到酶切产物；
步骤四，采用ABI DNA测序仪对步骤二得到的PCR扩增产物及步骤三得到的酶切产物进行毛细管电泳测序，得到测序结果；
步骤五，应用GeneMapper软件对步骤四得到的测序结果进行片段分析，得到两个旁系同源物的比值及两个等位基因比值；
步骤六，基于最大似然法，综合分析步骤五得到的两个旁系同源物比值及两个等位基因比值，并归类DEFA1A3基因的结构变异的拷贝数；
步骤七，分析DEFA1A3基因的结构变异与临床表型及长期预后的关联。
检测试验：
实验一，全血中检测DEFA1A3基因拷贝数的旁系同源物比值测定(PRT)实验：
使用PRT技术检测人全血中稳定存在的具有广泛拷贝数变异的DEFA1A3基因，具体步骤为：
（1）收集正常人及IgA肾病病人的全血，使用Qiagen DNA 提取试剂盒分别提取正常人全血和IgA肾病病人全血中的DNA，并分别对所提取DNA的纯度和浓度进行质检；
（2）PCR反应：分别将正常人全血和IgA肾病病人全血中的DNA进行以下的操作：将DNA稀释至10ng/uL，取1uL稀释后的DNA，加入2uL PCR缓冲液（5X），0.5uL FAM标记或HEX标记的上游引物，0.5uL下游引物，0.1uL Taq DNA 聚合酶，4.9uL 水，总共10uL体系进行PCR，得到PCR产物。其中， PCR反应条件是：以95°C、2分钟，进行一个循环，然后以95°C、30秒，51°C、30秒，68°C 、30秒，进行22个循环，最后以68°C、10分钟进行一个循环；
（3）毛细管电泳及片段分析：将PCR产物与ROX-500标记物混合后，应用ABI 3730xl基因分析仪进行毛细管电泳，然后使用GeneMapper软件对电泳结果进行片段分析，得到两个旁系同源物的比值；
（4）标准样品：使用可购买的并且拷贝数已知的CEPH样本作为标准样品，包括NA11931(7拷贝)、NA12248(6拷贝)、NA06993(8拷贝)、NA11930(5拷贝)、NA11931(7拷贝)、NA12249(8拷贝)、NA07347(8拷贝)。标准样品与所测样本同时扩增后进行片段分析，根据标准样品旁系同源物波峰的比值做出标准曲线，以此计算所测样本的DEFA1A3拷贝数。
实验二，全血中检测DEFA3基因拷贝数的等位基因比值测定实验：
使用等位基因比值测定的方法检测人全血中稳定表达的具有拷贝数变异的DEFA3基因，具体步骤如下：
（1）提取正常人及IgA肾病病人的全血中的DNA，使用Qiagen DNA 提取试剂盒分别提取正常人全血和IgA肾病病人全血中的DNA，并分别对所提取DNA的纯度和浓度进行质检；
（2）PCR反应：分别将正常人全血和IgA肾病病人全血中的DNA进行以下的操作：将DNA稀释至10ng/uL，取1uL稀释后的DNA，加入2uL PCR缓冲液（5X），0.5uL上游引物，0.5uLFAM标记的下游引物，0.1uL Taq DNA 聚合酶，4.9uL 水，总共10uL体系进行PCR，得到PCR产物。其中， PCR反应条件是：以95°C、2分钟，进行一个循环，然后以95°C、60秒， 58°C、60秒，68°C 、60秒，进行22个循环，最后以68°C、10分钟进行一个循环；
（3）对PCR产物进行酶切：对PCR产物使用酶HaeIII进行酶切，37℃孵育12小时~20小时，得到酶切产物；
（4）对酶切产物进行毛细管电泳及片段分析，将酶切产物与ROX-500标记物混合后，应用ABI 3730xl 基因分析仪进行毛细管电泳，然后使用GeneMapper软件对电泳结果进行片段分析，得到等位基因的比值。
实验三，全血中检测基因内部4bp缺失变异211bp拷贝数的等位基因比值测定实验：
该实验三的PCR实验原理及实验步骤与实验二相同，唯一不同是在PCR反应后，不需要对PCR产物进行酶切，直接对PCR产物进行毛细管电泳及片段分析。
以上实验一、实验二和实验三的所有检测样本包括在医院经肾活检确诊为IgA肾病的病人及对等年龄、相同性别的正常人（对照）。
（1）通过检测IgA肾病患者（1200例）及正常人（1200例）的DEFA1A3基因拷贝数变异，发现DEFA1A3、DEFA3及211bp的拷贝数在病人中偏低，与正常人相比有显著差异，如图1和表1所示；
（2）对DEFA1A3拷贝数变异进行关联分析（Logistic 回归分析）后，发现这三种结构变异均与疾病易感性显著相关，尤其是其内部的4bp缺失变异，表明DEFA1A3基因结构变异的高拷贝对IgA肾病具有保护效应，见表2。
（3）通过在所有样本中对DEFA1A3拷贝数变异进行分类分析，明确DEFA1A3、DEFA3及211bp对IgA肾病发病具有预测价值的风险拷贝数阈值，见表3。
（4）对DEFA1A3基因的三种拷贝数变异进行综合计算，得到基因评分（geneticscore, GS），具体计算方法如下：
GS={DEFA1A3拷贝数*Ln(DEFA1A3 OR值)+ DEFA3拷贝数*Ln(DEFA3 OR值)+ 211bp拷贝数*Ln(211bp OR值)}/{ Ln(DEFA1A3 OR值+ Ln(DEFA3 OR值)+ Ln(211bp OR值) }
对有随访信息的382例IgA肾病患者进行基因评分，将患者根据基因评分的五分位数进行划分，发现最低五分位基因评分组Q1的患者长期预后显著较差，见图2。
表1 IgA肾病患者与正常人群DEFA1A3基因拷贝数的差异性分布
表2 DEFA1A3基因拷贝数变异与IgA肾病易感性的Logistic 回归分析
表3 DEFA1A3基因拷贝数变异对IgA肾病发病的风险拷贝数阈值
拷贝数变异 分组 OR(95%CI) P
DEFA1A3 ≤5 拷贝 1.26 (1.04,1.54) 1.30×10-4
6-7拷贝 1 (参考值)
≥8 拷贝 0.76 (0.63,0.92) 2.18×10-5
DEFA3 ≤1拷贝 1.26 (1.06,1.50) 2.90×10-5
2 拷贝 1 (参考值)
≥3 拷贝 0.69 (0.50,0.96) 2.02×10-3
211bp 0 拷贝 1.49 (1.20,1.86) 1.49×10-9
1 拷贝 1 (参考值)
≥2 拷贝 0.70 (0.58,0.85) 3.19×10-11
综上所述，该防治IgA肾病的干预靶点在IgA肾病发病及长期肾脏预后中均起到保护作用。该防治IgA肾病的干预靶点的检测方法简便精确，只需要少量全血提取DNA，使用特定的引物进行扩增，结合毛细管测序，就可以检测个体携带的DEFA1A3基因内部结构变异的拷贝数。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (3)

1.预测IgA肾病发病及长期预后的基因生物学标记，其特征在于：由在人体全血中稳定存在的DEFA1A3基因的结构变异组成，包括：DEFA1A3基因的总拷贝数，DEFA3基因的拷贝数，以及位于DEFA1A3基因2号内含子区域TATC缺失变异211bp的拷贝数；
所述211bp的上游引物序列为：TGCTCTCATTTTTGCATTCC；所述211bp的下游引物序列为：NED-TTTCTCCAAAGACTTGATTCCAA。
2.根据权利要求1所述的预测IgA肾病发病及长期预后的基因生物学标记，其特征在于：所述DEFA1A3基因的上游引物序列为：FAM/NED-CCCAGAGAGCTCCTTC；所述DEFA1A3基因的下游引物序列为：GTGACTTATAAACAACAAAAA。
3.根据权利要求1所述的预测IgA肾病发病及长期预后的基因生物学标记，其特征在于：所述DEFA3基因的上游引物序列为：TGTCCCAGGCCCAAGGAAAA；所述DEFA3基因的下游引物序列为：FAM-TCCCTGTAGCTCTCAAAGCA。
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影响IgA肾病预后的危险因素分析;杨念生 等;《中华内科杂志》;20050831;第44卷(第8期);第597-600页 *
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