CN105503810A - 一种具有醛基的新萜类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有醛基的新萜类化合物及其制备方法和应用。所述具有醛基的新萜类化合物的结构如式(I)所示。本发明提供了一种制备所述具有醛基的新萜类化合物的方法，包括如下步骤：(1)以猴面包树干燥果实为原料，经醇提、浓缩得到浸膏状乙醇提取物；(2)将浸膏状乙醇提取物混悬于水中，以乙酸乙酯萃取，得到有机相；(3)有机相经中低压制备色谱分离，使用甲醇体积含量为10％-100％的甲醇-水梯度洗脱，其中100％甲醇的洗脱部分再经半制备高效液相色谱分离，以体积配比为10:90-50:50的乙腈-水进行洗脱，得到式(I)所示的具有醛基的新萜类化合物。本发明还提供了所述化合物(I)在制备抗肿瘤药物尤其是人乳腺癌MDA-MB-231细胞中的应用，表现出一定的抑制作用。

Description

一种具有醛基的新萜类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有醛基的新萜类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
(二)背景技术
猴面包树(Adansoniadigitata)原产非洲热带。除了非洲，地中海、大西洋和印度洋诸岛猴面包树植物形态特征猴面包树植物形态特征，澳洲北部也都可以看到猴面包树。中国福建、广东、云南的热带地区少量栽培。非洲猴面包树的果实钙含量比菠菜高50％以上，含较高的抗氧化成分，维生素C含量是单个橙子的三倍，因此它有时也被称为超级水果。同时其还具有消炎、退热和抗疟作用。
具有醛基的萜类化合物文献报道较少，S.J.Jacson等人曾报道Norviburtinal具有抑制黑色素瘤的作用，Cheuk-LunLiu等人曾报道Norviburtinal对于斑马鱼胚胎具有血管生成作用。
本发明所涉及的具有醛基的新萜类化合物，迄今在国内外尚未见有与此雷同的化合物及活性的相关专利或文献报道。
(三)发明内容：
本发明的目的是提供一种具有醛基的新萜类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种具有醛基的新萜类化合物，其结构如式(I)所示：
本发明提供了一种制备所述具有醛基的新萜类化合物的方法，包括如下步骤：
(1)以猴面包树干燥果实为原料，经醇提、浓缩得到浸膏状乙醇提取物；
(2)将浸膏状乙醇提取物混悬于水中，以乙酸乙酯萃取，得到有机相；
(3)有机相经中低压制备色谱分离，使用甲醇体积含量为10％-100％的甲醇-水梯度洗脱，其中100％甲醇的洗脱部分再经半制备高效液相色谱分离，以体积配比为10:90-50:50的乙腈-水进行洗脱，得到式(I)所示的具有醛基的新萜类化合物。
进一步，步骤(1)中，醇提条件为：乙醇体积浓度为40％-70％，提取温度为回流温度，料液比以kg/L的单位计为1:5-1:10，提取时间为0.5-1小时，重复次数为2-4次。优选的醇提条件为：乙醇浓度为70％，提取温度为回流温度，料液比为1:8，提取时间为1小时，重复次数为3次。
进一步，步骤(3)中，中低压制备色谱分离的洗脱梯度依次为：甲醇体积含量为10％的甲醇-水，甲醇体积含量为60％的甲醇-水，100％甲醇。
进一步，步骤(3)中，经半制备高效液相色谱分离时，优选以体积配比为30:70的乙腈-水进行洗脱。
进一步，所述方法由步骤(1)～(3)组成。
本发明进一步提供了所述具有醛基的新萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述的抗肿瘤药物为抗人乳腺癌MDA-MB-231细胞的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：所得到的化合物(I)结构新颖，且对肿瘤细胞尤其是人乳腺癌MDA-MB-231细胞具有一定的抑制作用，其提取分离方法简易，便于对其进行进一步的药理和临床研究，为开发疗效好且毒副作用小的新型抗肿瘤药物创造条件。
(四)附图说明
图1：式(I)化合物的制备流程；
图2：式(I)化合物的高分辨ESI质谱；
图3：式(I)化合物的氢谱；
图4：式(I)化合物的碳谱；
图5：式(I)化合物的DEPT谱；
图6：式(I)化合物的HSQC谱；
图7：式(I)化合物的HMBC谱。
(五)具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于下列实施方式。
实施例1：式(I)化合物的制备：
以猴面包树干燥果实0.8kg为原料，按照1:8(kg/L)的料液比经70％乙醇回流提取三次，每次一个小时，浓缩得浸膏状乙醇提取物75g，将浓缩得乙醇提取物混悬于水中，以乙酸乙酯(3次，750ml/次)萃取后，将乙酸乙酯萃取部分浸膏经中低压制备色谱分离(C18填料，50um)分离，使用甲醇-水(甲醇体积含量为10％、60％、100％)依次梯度洗脱，其中100％甲醇的洗脱部分再经半制备高效液相色谱(AgilentXDB-C18reversed-phasecolumn-5μm,250×10mm)分离，以乙腈-水(体积配比为30:70)进行洗脱，得到式I化合物(10mg)。
所得化合物经过系统结构鉴定结果如下：主要利用包括高分辨质谱、核磁共振谱(1HNMR、13CNMR、2DNMR)。
化合物I为橘红色油状物，HRESIMS(图2)给出准分子离子峰m/z：281.0812[M-H]-，确定化合物分子式为C17H14O4。
1HNMR(CD3OD，600MHz)谱(图3)给出一个醛基质子信号δ9.73(1H,s)，两个独立烯氢质子信号δ9.13(1H,brs)、7.94(1H,s)，一组相互偶合的烯氢质子信号δ7.87(1H,d,J＝4.8Hz)和7.17(1H,dd,J＝0.6,4.8Hz)，一组苯环上ABX偶和系统质子信号δ6.69(1H,d,J＝7.8Hz)、6.60(1H,dd,J＝1.8,7.8Hz)和6.66(1H,d,J＝1.8Hz)，一个次甲基四重峰信号δ4.22(1H,q,J＝7.2Hz)，一个甲基双峰信号δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz)。
13CNMR(CD3OD，150MHz)谱、DEPT谱结合HSQC谱(图4、5、6)给出17个碳信号，包括一个醛基碳信号δ186.1，一组邻羟基取代苯环碳信号δ139.4、115.6、146.4、144.7、116.4、119.6，一个次甲基碳信号δ38.1，一个甲基碳信号δ22.8，四组双键碳信号。分析式I化合物的NMR谱图表明，除苯环、次甲基和甲基外，式I化合物与已知化合物Norviburtinal的氢谱和碳谱数据较为接近。在HMBC谱(图7)中，次甲基质子信号δ4.22与C-5(δ132.6)、C-6(δ147.7)、C-1’(δ139.4)、C-2’(δ115.6)、C-6’(δ119.6)、C-8’(δ22.8)存在远程相关，提示甲基与邻羟基取代苯环通过次甲基与Norviburtinal连接起来。将式I化合物的1H和13CNMR信号进行了归属(表1)。
通过上述解析，最终确定化合物结构式如式(I)所示：
表1.式(I)化合物1H和13CNMR化学位移值(溶剂为CD3OD)
实施例2：式(I)化合物在体外对人乳腺癌MDA-MB-231细胞的生长抑制实验：MDA-MB-231细胞单层接种在含质量浓度2％谷氨酰胺、1.5％碳酸氢钠、10％胎牛血清的RPMI-1640培养液中。并加入了100单位/毫升的青霉素和100微克/毫升的链霉素。在温度为37℃，CO2浓度为5％的细胞培养箱中培养。将对数生长期的细胞配制成1×104cell/mL的浓度接种于96孔板上，每孔0.1mL然后在孔中加入含有不同浓度的培养基，每个浓度有3组平行，对照组加等量溶剂，置于37℃二氧化碳培养箱中培养72h，然后离心(1000rpm,20min)，弃去上清液，每孔加0.20mg/mL的MTT无血清培养基，37℃下继续培养3h，离心，除去上清液后，加入0.20mLDMSO溶解MTT沉淀，用微型超声震荡5min混匀，在酶标仪上测定570nm处的光密度值，并按下列计算公式计算肿瘤细胞生长抑制率IC50：
肿瘤细胞生长抑制率＝(1-实验孔测定值/对照孔测定值)×100％
通过MTT法测定并计算出各化合物的IC50值，结果如表所示：
体外实验结果表明式(I)化合物在体外对人乳腺癌MDA-MB-231细胞有生长抑制作用，其IC50为15.2±0.5μM，有望开发其在制备人乳腺癌细胞株MDA-MB-231抑制剂中的用途。

Claims (9)

1.一种具有醛基的新萜类化合物，其结构如式(I)所示：
2.一种制备如权利要求1所述的具有醛基的新萜类化合物的方法，包括如下步骤：
(1)以猴面包树干燥果实为原料，经醇提、浓缩得到浸膏状乙醇提取物；
(2)将浸膏状乙醇提取物混悬于水中，以乙酸乙酯萃取，得到有机相；
(3)有机相经中低压制备色谱分离，使用甲醇体积含量为10％-100％的甲醇-水梯度洗脱，其中100％甲醇的洗脱部分再经半制备高效液相色谱分离，以体积配比为10:90-50:50的乙腈-水进行洗脱，得到式(I)所示的具有醛基的新萜类化合物。
3.如权利要求2所述的具有醛基的新萜类化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中，醇提条件为：乙醇体积浓度为40％-70％，提取温度为回流温度，料液比以kg/L的单位计为1:5-1:10，提取时间为0.5-1小时，重复次数为2-4次。
4.如权利要求3所述的具有醛基的新萜类化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中，醇提条件为：乙醇体积浓度为70％，提取温度为回流温度，料液比为1:8，提取时间为1小时，重复次数为3次。
5.如权利要求2～4之一所述的具有醛基的新萜类化合物的方法，其特征在于：步骤(3)中，中低压制备色谱分离的洗脱梯度依次为：甲醇体积含量为10％的甲醇-水，甲醇体积含量为60％的甲醇-水，100％甲醇。
6.如权利要求2～4之一所述的具有醛基的新萜类化合物的方法，其特征在于：步骤(3)中，经半制备高效液相色谱分离时，以体积配比为30:70的乙腈-水进行洗脱。
7.如权利要求5所述的具有醛基的新萜类化合物的方法，其特征在于：步骤(3)中，经半制备高效液相色谱分离时，以体积配比为30:70的乙腈-水进行洗脱。
8.如权利要求1所述的具有醛基的新萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抗人乳腺癌MDA-MB-231细胞的药物。
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