CN105497009B - 异黄酮衍生物在抑制肺腺癌a549细胞增殖上的应用 - Google Patents

异黄酮衍生物在抑制肺腺癌a549细胞增殖上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在抑制肺腺癌A549细胞增殖上的应用；本申请的异黄酮衍生物是一种异黄酮的酰胺类衍生物，其对人肺腺癌细胞增殖具有较好的抑制能力，可以作为具有抗肺癌细胞增殖的黄酮类新药的基础。

Description

异黄酮衍生物在抑制肺腺癌A549细胞增殖上的应用
技术领域
本发明涉及异黄酮衍生物，尤其涉及异黄酮衍生物在抑制肺腺癌A549细胞增殖上的应用。
背景技术
异黄酮是植物苯丙氨酸代谢过程中，由肉桂酰辅酶A侧链延长后环化，形成以苯色酮环为基础的酚类化合物，其3-苯基衍生物即为异黄酮。异黄酮类衍生物属于黄酮类化合物，是众多中草药如黄芩、银杏以及沙棘等的活性成分。
异黄酮类化合物因其独特的化学结构而对哺乳动物细胞具有许多重要的生理、生化作用。一方面，异黄酮类化合物具有较高的化学反应性，实验已经证实：它们能清除生物体内过多的自由基，具有抗氧化作用；另一方面，异黄酮类化合物又具有很多重要的药理作用，对人类的许多疾病具有治疗作用。研究异黄酮类化合物对人类的抗肿瘤和心血管疾病具有重要意义。因此，异黄酮类化合物引起了国内外药学家们的广泛重视，具有十分诱人的应用前景。
近年来的研究表明，大豆异黄酮及其衍生物的抗癌特性十分突出，能够有效阻碍某些特定癌细胞的生长和扩散，而且只对癌细胞的增殖有抑制作用，对正常细胞并无影响。因此在药物市场上异黄酮及其衍生物类的药物前景广阔，但就目前来说，对于异黄酮衍生物类药物的研究还有待于加强。由此，本申请提供了一种异黄酮衍生物在抑制癌细胞上的应用。
发明内容
本发明解决的技术问题在于异黄酮衍生物在抑制肺腺癌A549细胞增殖上的应用。
有鉴于此，本申请提供了一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在抑制肺腺癌A549细胞增殖上的应用；
本申请还提供了一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物，
优选的，所述具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
将具有式(Ⅱ)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯在无水碳酸钾的作用下反应，得到具有式(Ⅲ)结构的异黄酮衍生物；
将所述具有式(Ⅲ)结构的异黄酮衍生物与水合肼在溶剂中反应，得到具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物；
本申请还提供了一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在制备抑制肺腺癌A549细胞增殖药物上的应用，
本申请还提供了一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在制备预防和/或治疗肺腺癌药物和/或保健品上的应用，
本申请还提供了一种制剂，包括具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物与药学上可接受的辅料，
优选的，所述制剂的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂或丸剂。
本申请提供了一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在抑制肺腺癌A549细胞增殖上的应用。本申请提供的异黄酮类衍生物对人肺腺癌A549细胞增殖具有良好的抑制作用。实验结果表明，本申请提供的异黄酮衍生物，仅对人肺腺癌A549细胞具有增殖抑制作用，而对人胚肺成纤维细胞CCC-HPF-1，在实验浓度范围内，没有任何作用。
附图说明
图1为本发明异黄酮化合物在不同浓度下对CCC-HPF-1和A549细胞的抑制率的曲线图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本申请提供了一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物，
本发明提供的具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物可以命名为4＇，7-二氧乙酰肼异黄酮。
按照本发明，所述具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
将具有式(Ⅱ)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯在无水碳酸钾的作用下反应，得到具有式(Ⅲ)结构的异黄酮衍生物；
将所述具有式(Ⅲ)结构的异黄酮衍生物与水合肼在溶剂中反应，得到具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物；
按照本发明，在制备具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物即4＇，7-二氧乙酰肼异黄酮的过程中，首先将具有式(Ⅱ)结构的大豆甙元与溴乙酸乙酯在无水碳酸钾质子吸收剂的作用下，在乙腈中加热回流，反应后得到具有式(Ⅲ)结构的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮。为了得到纯净的4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮，本申请在反应之后优选进行了提纯，所述提纯为本领域技术人员熟知的技术手段，此处不再进行特别的限制。
本申请然后以异黄酮的酯类衍生物4＇，7-二氧乙酸乙酯异黄酮与水合肼为原料，在乙醇溶剂中反应，得到具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物。在上述过程中，反应后优选对得到的反应物进行提纯，以保证异黄酮衍生物的纯度。所述提纯的过程为本领域技术人员熟知的，此处不进行特别的限制。上述反应按照如下所述反应式进行：
本申请还提供了所述具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在抑制肺腺癌A549细胞增殖上的应用。
按照本发明，将具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物用于抑制肺腺癌A549细胞增殖的实验过程中，所述肺腺癌A549细胞的获得按照本领域技术人员熟知的方式进行，即将A549细胞依次经过复苏、传代与接种。为了考察本申请的异黄酮衍生物的作用，则将本申请提供的具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在不同浓度下考察其对细胞系的作用。为了确定本申请提供的4＇，7-二氧乙酰肼异黄酮是否只对A549细胞具有抑制效果，本申请还将CCC-HPF-1以同样的条件进行接种，并在不同浓度下进行检测。试验结果表明，本申请提供的4＇，7-二氧乙酰肼异黄酮只对A549细胞增殖具有抑制作用，且对浓度具有一定的依赖性。本申请后所述异黄酮衍生物的浓度优选为2.0×10-6mol/L～5.0×10-4mol/L，优选为5.0×10-6mol/L～1.0×10-4mol/L，更优选为4.5×10-5mol/L～1.0×10-4mol/L，示例的，所述异黄酮衍生物的浓度优选为4.5×10-5mol/L、6×10-5mol/L、7×10-5mol/L、8×10-5mol/L、9×10-5mol/L或10-4mol/L。实验样品用少量助溶剂助溶，实验时用培养基稀释至所需浓度。
本申请还提供了具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在制备抑制肺腺癌A549细胞增殖药物上的应用。
本申请还提供了具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在制备预防和/或治疗肺腺癌药物和/或保健品上的应用。
本申请还提供了一种制剂，其包括具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物与药学上可接受的辅料。本申请所述制剂中的辅料为本领域技术人员熟知的辅料，此处不再进行赘述。
按照本发明，所述制剂的剂型为本领域技术人员熟知的剂型，此处不再进行详细说明，作为优选方案，本申请所述制剂的剂型优选为颗粒剂、片剂、胶囊剂或丸剂。
本申请提供了一种异黄酮衍生物及其应用，所述异黄酮衍生物仅对人肺腺癌A549细胞具有增殖抑制作用，而对人胚肺成纤维细胞CCC-HPF-1，在实验浓度范围内，几乎没有作用；换言之，异黄酮衍生物，对人肺腺癌A549细胞具有选择性增殖抑制作用，这对于靶向性的抗肿瘤新药研究有着积极的意义。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的异黄酮类衍生物的应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
4′,7-二氧乙酸乙酯异黄酮的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入2.5g(10mmol)大豆甙元，5.5g(40mmol)干燥的无水碳酸钾，80mL无水乙腈，室温搅拌30min，用移液管移取3.3mL(20mmol)溴乙酸乙酯逐滴加入反应瓶中，常温搅拌10min，以使其完全溶解，之后加热回流。TLC检测反应进程(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，直至原料大豆甙元基本消失时，停止加热，继续搅拌直至自然冷却至室温；然后减压旋转蒸干溶剂乙腈，将得到的固体用蒸馏水洗至中性，除去碳酸钾，抽滤得白色固体；将此白色固体加入到30mL 3M的氢氧化钠溶液中充分搅拌洗涤，抽滤得淡黄色固体；将此淡黄色固体用水洗至中性，得到白色固体，室温真空干燥，得到粗产品4.3g，将粗产品用无水乙醇重结晶，得到白色片状晶体3.5547g，产率为82.80％。
4′,7-二氧乙酰肼异黄酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入3g(7mmol)4′,7-二氧乙酸乙酯异黄酮以及60mL无水乙醇，电磁搅拌，得到白色浑浊的混合液；采用移液管移取10mL 80％水合肼溶液逐滴加入反应瓶中，室温搅拌，然后加热回流，此时反应物全部溶解呈无色澄清溶液。TLC检测反应进程(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，直至原料点4′,7-二氧乙酸乙酯异黄酮基本消失时，停止加热，继续搅拌直至自然冷却至室温，然后减压旋转蒸干溶剂乙醇及未反应完的水合肼，此时肼不能完全蒸干除去，最后得到无色透明油状物；向此油状物中加入蒸馏水洗涤，立即有大量白色固体生成，静置过夜，以使其沉淀完全；然后真空抽滤，蒸馏水洗涤，干燥，得到粗产品2.503g；将所得粗产品用无水乙醇重结晶，得到白色粉末状固体2.2336g，产率为80.2％。m.p.:132.2～133.1℃；IR(KBr,υ,cm-1):3452,3315,2927,1640,1626,1572,1365,1240,920；1HNMR(DMSO,500Hz,δ):8.09(2H,s,N-H),7.68(1H,d,Ar-H),7.54(1H,s,-OCH＝),7.31(2H,d,Ar-H),7.06(2H,d,Ar-H),6.78(2H,d,Ar-H),4.70(4H,s,-CH2-),2.0(4H,s,-NH2).Anal.Calcd for C19H18N4O6(F.W.＝398.37)(％):C,57.28；H,4.55；N,14.06；Found(％):C,57.19；H,4.61；N,14.15。
实施例2
来自实施例1制备的4′,7-二氧乙酰肼异黄酮对人胚肺成纤维细胞(CCC-HPF-1)和人肺腺癌细胞(A549)的增殖的影响实验。
(1)细胞复苏
实验操作前，将水浴锅调至37℃，从液氮罐中取出冻存好的细胞系(CCC-HPF-1与A549)放入水浴锅1-2min，融化后移至超净工作台，采用酒精棉球擦拭冻存管口，采用移液枪将细胞移至离心管，离心(4℃、1000rpm、5min)，弃上清液，加1mL PBS将细胞吹散，离心(4℃、1000rpm、5min)，弃上清液，加1mL完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清+1％青霉素/链霉素)将细胞吹散移至培养皿中，在培养皿中加2～5mL完全培养基(根据培养皿大小决定体积)，做好标记放置37℃含二氧化碳培养箱(后简称培养箱)中培养。
(2)细胞传代
当培养皿中细胞达到80％～90％时就要进行细胞传代，否则细胞生长会因接触抑制而停止。具体为：将长满细胞的培养皿从培养箱中取出，倒置显微镜下观察细胞形态后，移至超净工作台，弃培养基，向其中加2mL 0.05％胰蛋白酶(后简称胰酶)，在37℃培养箱中消化2min，弃胰酶后加入2mL完全培养基将消化后的细胞吹散分散成单个细胞，将分散好的细胞分装两个培养皿，每个培养皿再加入2～5mL完全培养基，做好标记放置在37℃培养箱中培养。
(3)细胞接种
细胞传至第3代或第4代时细胞状态较好，可用于接种。当培养皿中细胞达到80％～90％(处于对数期增长)时，用2mL 0.05％胰酶在37℃培养箱中消化2min，弃胰酶后加2mL完全培养基将消化后的细胞吹散分散成单个细胞后再加2mL完全培养基成细胞悬液，然后进行细胞计数，步骤如下：
酒精棉擦拭计数板，取细胞悬液少许(约25uL)滴在细胞计数板中央，将盖玻片从细胞计数板的边缘缓缓盖上，避免出现气泡，在倒置显微镜下找到计数区域进行计数并计算细胞浓度(公式如下)：
细胞浓度(个/mL)＝计数区细胞个数*5*104
根据细胞计数得到细胞浓度将细胞进行稀释，得到细胞浓度为104个/mL的细胞悬液。
细胞悬液制备好后，轻轻混匀。注意：因细胞在混匀后仍要继续沉降，因此接种的过程中要反复多次混匀，本实验每加6个孔(就混匀一次，以确保接种的细胞密度在各孔之间完全相同)，向96孔板每孔加入100uL(边缘孔用无菌PBS填充)，空白不加。将接种好细胞的96孔板放置37℃培养箱中培养。
(4)加药
当细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的异黄酮衍生物(5×10-6mol/L、10-5mol/L、2.5×10-5mol/L、4.5×10-5mol/L、6×10-5mol/L、7×10-5mol/L、8×10-5mol/L、9×10-5mol/L、10-4mol/L，用无血清培养基配制)，每孔加100uL，每个浓度设5个复孔，空白只加PBS。
将加好样品的96孔板放置在37℃培养箱中培养24小时，倒置显微镜下观察样品的作用效果。
(5)细胞染色
取出96孔板，弃培养基，包括空白，每孔加100uL PBS洗涤，弃PBS后每孔加入10uLMTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，再向每孔加190uL无血清培养基，继续培养4h。
(6)终止培养，溶解结晶
MTT加入培养4h后，将上层清液去掉。每孔加入100uL DMSO(变为紫色)，置于37℃培养箱中20min，然后在酶标仪上检测490nm处的OD值。
(7)细胞抑制率的计算按照下述公式进行：
根据OD值按照以下公式，计算细胞抑制率S＝(1-实验组(OD)/对照组(OD))×100％。如表1和表2所示，表1与表2分别为异黄酮衍生物对A549细胞与CCC-HPF-1细胞的抑制率与浓度关系的数据表。
表1异黄酮衍生物对A549细胞抑制率与浓度关系数据表
表2异黄酮衍生物对CCC-HPF-1细胞抑制率与浓度关系
将上述表1与表2数据进行整理，得到如图1所示的曲线图，图1中■曲线为异黄酮衍生物在不同浓度下对CCC-HPF-1细胞的抑制率曲线，●曲线为异黄酮衍生物在不同浓度下对A549细胞的抑制率的曲线，由该图可以看出，所合成的异黄酮化合物对人肺腺癌A549细胞有选择性，且细胞生长抑制率与化合物有浓度依赖性，而在相同条件下，化合物对CCC-HPF-1细胞生长几乎没什么影响。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (2)

1.一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在制备抑制肺腺癌A549细胞增殖药物上的应用，
2.一种具有式(Ⅰ)结构的异黄酮衍生物在制备预防和/或治疗肺腺癌药物上的应用，
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