CN105483174A - 一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法 - Google Patents

一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法，提供了一种在猪肝酯酶的催化下，邻苯二甲酰亚胺和丙烯醛溶解在丙酮、乙醇、乙腈等水溶性有机溶剂中，加入磷酸盐的缓冲液，在一定温度下反应得到产物。反应后减压除去有机溶剂，过滤得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。本发明产生的有益效果主要体现在：猪肝酯酶可以催化邻苯二甲酰亚胺对丙烯醛Michael共轭加成反应，以>90%的产率得到>99.0%的3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。

Description

一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法
技术领域
本发明涉及一种用生物酶催化合成3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
阿托伐他汀(立普妥)是由辉瑞公司研发的降脂药，其主要适应症为：1、高胆固醇血症2.冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。众多循证证据和临床实践一致证实立普妥能强效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，立普妥被证实能减少主要心血管病事件，并且被证实安全性良好。
作为阿托伐他汀(立普妥)的关键中间体，3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的市场需求量在每年1万吨以上。开发出一条生产成本低，对环境友好且能生产出高品质的3-邻苯二甲酰亚胺丙醛，将有非常巨大的社会效益和经济效益。
现有的关于3-邻苯二甲酰亚胺丙醛合成文献繁多，但归纳起来主要有5种。
第一种是以邻苯二甲酰亚胺钾盐与二溴化物反应，获得的中间体再进行氧化获得产品(JAmer.Chem.Soc.，1988,5579)。但该方法需要两步，而且第二步需要深冷(-50度以下)，反应能耗大，需要专门的深冷釜。
第二种是以N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺与一氧化碳在贵金属铑催化下进行反应(Chemistry.AEuropeanJournal,2012,9992)。该工艺需要用到贵金属铑和较贵原料N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺，生产成本高。且需要用到一氧化碳，安全上需要额外注意。同时，收率只有40％，所以该工艺没有优势。
第三种是以N-烯丙基邻苯二甲酰亚胺进行氧化制备获得。该工艺需要用到贵金属钯类催化剂和硝酸银，原料成本贵。另外需要用到加压设备以使原料与氧气进行彻底反应(Angew.Chem,2013,11467)。
第四种以邻苯二甲酸酐与3-羟基丙胺进行反应，反应后再进行氧化。该工艺同样需要两步反应，而且第二步氧化需要深冷反应釜(Swern氧化)或昂贵的氧化剂(Dess-Martin氧化)。
第五种以邻苯二甲酰亚胺与丙烯醛为原料，在苄基三甲基氢氧化铵催化下发生Michael共轭加成(US649262)反应得到产品
上述的5种方法中，苄基三甲基氢氧化铵催化下的邻苯二甲酰亚胺与丙烯醛Michael共轭加成法，由于原料价格低，操作简单，具有很大的竞争优势。现有的生产厂家基本上都采用这一方法。在实验室里采用这一方法，我们以>85％的产率得到纯度>99.0％的3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。但在生产中，由于加料和反应时间长，苄基三甲基氢氧化铵进一步催化反应，产生一定量的二聚、三聚及多聚杂质，以致反应产率大幅度降低(50-75％)，且影响产物的纯度(92.0-98.0％)。我们从中国市场不同的供应商采购了超过20批产品，均没有一个产品的纯度可以达到99.0％。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提出一种用生物酶催化合成3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法，所述方法包括如下反应式，
所述方法包括如下步骤：
S1、原料混合步骤，将邻苯二甲酰亚胺和丙烯醛按比例混合，所述邻苯二甲酰亚胺和丙烯醛混合比例为2～1:1；
S2、原料溶解步骤，在S1中添加水溶性有机溶剂进行搅拌溶解；
S3、溶液酸碱性调节，在S2中加入磷酸盐缓冲液，调节PH呈中性左右，一般为6.5-9，并控制反应温度为25-45℃；
S4、催化剂催化步骤，在S3中加入猪肝酯酶，连续搅拌反应2-4天直至邻苯二甲酰亚胺浓度不大于1.0％；S3中的溶液PH及温度的选择也是为了更好的保证猪肝酯酶的活性。
S5、减压、浓缩步骤，将S4中的溶液减压浓缩去除丙酮，最后进行过滤得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。
优选地，所述S2中水溶性有机溶剂为丙酮，乙醇，乙腈。
优选地，所述S2中水溶性有机溶剂的加入量(质量百分比)为邻苯二甲酰亚胺0.5倍到3.0倍。
优选地，所述缓冲液由Na2HPO4、NaH2PO4或K2HPO4、KH2PO4按配置而成。
优选地，所述S4中猪肝酯酶的加入量(质量百分比)为邻苯二甲酰亚胺0.1倍到2.0倍。
本发明产生的有益效果主要体现在：猪肝酯酶可以催化邻苯二甲酰亚胺对丙烯醛Michael共轭加成反应，以>90％的产率得到>99.0％的3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。
具体实施方式
日本科学家TomoyaKitazume曾报道面包酵母(ChemLett1984,1815)和水解酶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun,1986,1331)催化的Michael共轭加成反应，得到光学活性的化合物。而我们发现猪肝酯酶可以催化邻苯二甲酰亚胺对丙烯醛Michael共轭加成反应，以>90％的产率得到>99.0％的3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。
具体的包括在猪肝酯酶的催化下，邻苯二甲酰亚胺和丙烯醛溶解在丙酮、乙醇、乙腈等水溶性有机溶剂中，加入磷酸盐的缓冲液，在一定温度下反应得到产物。反应后减压除去有机溶剂，过滤得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。本发明涉及的反应式如下：
实施例1
在250mL的三口瓶中加入邻苯二甲酰亚胺(20.7g)和丙烯醛(13.2g)，再加入丙酮(30mL)搅拌溶解。然后加入Na2HPO4和Na2HPO4的缓冲液(pH＝8.0,150mL)，控制反应温度到35度，加入猪肝酯酶(10g)，搅拌反应3天。减压浓缩去除丙酮，过滤，得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(27.3g),产率95％，纯度99.6％。
实施例2
在250mL的三口瓶中加入邻苯二甲酰亚胺(20.7g)和丙烯醛(10.2g)，再加入乙醇(20mL)搅拌溶解。然后加入Na2HPO4和Na2HPO4的缓冲液(pH＝7.0,100mL)，控制反应温度到25度，加入猪肝酯酶(5g)，搅拌反应2天。减压浓缩去除乙醇，过滤，得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(28.3g),产率98％，纯度99.7％。
实施例3
在500mL的三口瓶中加入邻苯二甲酰亚胺(20.7g)和丙烯醛(20.2g)，再加入乙腈(40mL)搅拌溶解。然后加入Na2HPO4和Na2HPO4的缓冲液(pH＝6.5,300mL)，控制反应温度到25度，加入猪肝酯酶(40g)，搅拌反应4天。减压浓缩去除乙醇，过滤，得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(26.8g),产率93％，纯度99.2％。
实施例4
在250mL的三口瓶中加入邻苯二甲酰亚胺(20.7g)和丙烯醛(13.2g)，再加入甲醇(10mL)搅拌溶解。然后加入Na2HPO4和Na2HPO4的缓冲液(pH＝9.0,80mL)，控制反应温度到45度，加入猪肝酯酶(2g)，搅拌反应2天。减压浓缩去除乙醇，过滤，得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(27.8g),产率96％，纯度99.6％。
实施例5
在5000L的反应釜中加入邻苯二甲酰亚胺(400kg)和丙烯醛(250kg)，再加入异丙醇(300L)搅拌溶解。然后加入Na2HPO4和Na2HPO4的缓冲液(pH＝8.0,3000L)，控制反应温度到35-45度，加入猪肝酯酶(200kg)，搅拌反应2天。减压浓缩去除异丙醇，过滤，得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(534kg),产率93％，纯度99.6％。
实施例6
在5000L的反应釜中加入邻苯二甲酰亚胺(400kg)和丙烯醛(200kg)，再加入乙醇(400L)搅拌溶解。然后加入K2HPO4和K2HPO4的缓冲液(pH＝7.0,2500L)，控制反应温度到25-35度，加入猪肝酯酶(100kg)，搅拌反应2天。减压浓缩去除异丙醇，过滤，得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(564kg),产率97％，纯度99.5％。
本发明尚有多种具体的实施方式，凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (5)

1.一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法，其特征在于：所述方法包括如下反应式，
所述方法包括如下步骤：
S1、原料混合步骤，将邻苯二甲酰亚胺和丙烯醛按比例混合，所述邻苯二甲酰亚胺和丙烯醛混合比例为2～1:1；
S2、原料溶解步骤，在S1中添加水溶性有机溶剂进行搅拌溶解；
S3、溶液酸碱性调节，在S2中加入磷酸盐缓冲液，调节PH为6.5-9，并控制反应温度为25-45℃；
S4、催化剂催化步骤，在S3中加入猪肝酯酶，连续搅拌反应2-4天直至邻苯二甲酰亚胺浓度不大于1.0％；
S5、减压、浓缩步骤，将S4中的溶液减压浓缩去除丙酮，最后进行过滤得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。
2.根据权利要求1所述的一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法，其特征在于：所述S2中水溶性有机溶剂为丙酮，乙醇，乙腈。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法，其特征在于：所述S2中水溶性有机溶剂的加入量(质量百分比)为邻苯二甲酰亚胺0.5倍到3.0倍。
4.根据权利要求1所述的一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法，其特征在于：所述缓冲液由Na2HPO4、NaH2PO4或K2HPO4、KH2PO4按配置而成。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的生物酶催化合成方法，其特征在于：所述S4中猪肝酯酶的加入量(质量百分比)为邻苯二甲酰亚胺0.1倍到2.0倍。
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CN102643223A (zh) * 2012-03-15 2012-08-22 老河口荆洪化工有限责任公司 一种3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的制备方法

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