CN105473545A - 二羟苯基神经递质化合物、组合物以及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及神经递质水平的新的二羟苯基调节剂、其药物组合物、及其使用方法。

Description

二羟苯基神经递质化合物、组合物以及方法
本申请要求于2014年6月10日提交的美国临时申请号62/010,098以及于2013年7月8日提交的美国临时申请号61/843,549的优先权的权益，将两者的披露通过引用如同在此写出其全部内容一样特此结合。
在此披露了新的二羟苯基化合物和组合物及其作为用于治疗障碍的药物的用途。还提供了调节受试者中神经递质水平的方法以用于治疗例如以下项的障碍：低血压，直立性低血压，神经源性直立性低血压，症状性神经源性直立性低血压，与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压，与夏伊-德尔格(Shy-Drager)综合征相关的直立性低血压，与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压，与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压，特发性直立性低血压，非交感神经过敏性(asympathicotonic)低血压，与帕金森病相关的神经源性直立性低血压，透析中低血压(IDH)，血液透析诱发的低血压，与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压，脊髓损伤中的低血压，与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压，帕金森病中的冻结步态、运动不能和构音障碍，路易体痴呆症、快速眼动(REM)行为障碍、慢性心力衰竭、应激相关障碍、运动或言语错乱，慢性疼痛，中风，脑缺血，鼻塞，心境障碍，睡眠障碍，嗜眠症，失眠症，注意力缺陷障碍(ADD)，注意力缺陷多动症(ADHD)，嗅觉缺失症，嗅觉减退，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合征，阿尔茨海默病，由帕金森病引起的姿势反射异常，自身免疫性自主神经衰竭，家族性自主神经异常，糖尿病自主神经病变，在多发性骨髓瘤的背景中的淀粉样变性，帕金森病，餐前低血压，多巴胺β-羟化酶缺乏症，疼痛，进行性核上性麻痹，门克斯病，家族性自主神经异常(赖利-戴(Riley-Day)综合征)，PD相关的自主神经异常(自主神经功能障碍)，青少年直立耐受不能，神经心源性晕厥(血管迷走神经性)，体位性心动过速综合征(POTS)，纤维肌痛，触摸痛，痛觉过敏，疲劳，睡眠紊乱，抑郁症，慢性直立耐受不能，儿童发育障碍，涉及降低的去甲肾上腺素合成或作用的遗传疾病，调节的多系统障碍，疼痛，神经退行性疾病，认知功能障碍，嗅觉障碍，神经内分泌紊乱，以及自身免疫性障碍。
屈昔多巴(Droxidopa；Northera；DOPS；L-DOPS；L-苏型-DOPS；SM5688；(2S,3R)-3-(3,4-二羟苯基)-2-氨基-3-羟基丙酸；或L-苏型-二羟苯基丝氨酸)是神经递质调节剂。在体内，通过酶L-芳香族氨基酸脱羧酶的作用，屈昔多巴被转化为去甲肾上腺素(与正肾上腺素同义)。因此屈昔多巴是去甲肾上腺素前体。
去甲肾上腺素是脑和外周中的重要化学物质。在脑中，去甲肾上腺素是经典的神经递质，被认为涉及许多神经行为现象，如注意、记忆、觉醒、以及痛苦。在外周中，去甲肾上腺素是对循环调节负责的交感神经系统的主要神经递质。
当人起立时，静脉回心血量的下降解除了压力感受器的负载，并且反射性地增加了交感神经通信量。这增强了去甲肾上腺素从心脏和血管壁中的交感神经的释放。释放的去甲肾上腺素结合至肾上腺素受体上，并且由此引起血管的收缩，这有助于在静态平衡位(orthostasis)期间维持血压。可预测的是，直立性低血压，即在人起立时血压下降，是交感神经去甲肾上腺素能失败的主要表现。
已知或怀疑多种多样的常见和罕见医学病症和精神病症两者由于去甲肾上腺素能去神经、不能合成去甲肾上腺素、或不足或不适当的去甲肾上腺素释放或灭活而涉及去甲肾上腺素缺乏。然而，口服去甲肾上腺素对于治疗去甲肾上腺素缺乏是无效的，因为去甲肾上腺素在肠中被高效地代谢。在门静脉回流中的去甲肾上腺素也在肝脏中被广泛代谢。此外，因为针对儿茶酚胺的血脑屏障，在体循环中的非常少的去甲肾上腺素进入脑中而未发生改变。
相比之下，口服屈昔多巴进入血流，并且作为中性氨基酸它可以穿越血脑屏障。因此，屈昔多巴可以是有效的针对与去甲肾上腺素缺乏相关的病症的治疗。
屈昔多巴被批准用于在症状性神经源性直立性低血压中使用。毕克耶尔(Birkmayer)等人，神经传递杂志(J.NeuralTrans.)，1983，58(3-4)，305-13；弗里曼(Freeman)等人，临床神经药理学(Clin.Neuropharmacol.)，1991，14(4)，296-304；马赛厄斯(Mathias)等人，临床自主神经研究：临床自主神经研究学会官方杂志(ClinicalAutonomicResearch:OfficialJ.ClinicalAutonomicResearchSociety)，2001，11(4)，235-42；戈德斯坦(Goldstein)，心血管药物评论(CardiovascularDrugRev.)，2006，24(3-4)，189-203；瓦坎纳拉特(Vichayanrat)等人，未来神经学(FutureNeurology)，2013，8(4)，381-397；以及霍瑟(Hauser)等人，帕金森病杂志(J.Parkinson'sDisease)，2014，4(1)，57-65。当前屈昔多巴处于用于治疗以下项的研究中：与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压、与夏伊-德尔格综合征相关的直立性低血压、与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压、与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压、特发性直立性低血压、非交感神经过敏性低血压、与帕金森病相关的神经源性直立性低血压、透析中低血压(IDH)、血液透析诱发的低血压、与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压、脊髓损伤中的低血压、以及与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压。铃木(Suzuki)等人，神经学(Neurology)1981，31(10)，1323-6；伊达(Iida)等人，神经学、透析、移植：欧洲透析和移植协会-欧洲肾脏协会官方出版物(Nephrology,Dialysis,Transplantation:OfficialPublicationoftheEuropeanDialysisandTransplantAssociation-EuropeanRenalAssociation)，1994，9(8)，1130-5；弗里曼(Freeman)等人，神经学(Neurology)，1996，47(6)，1414-20；威克斯特龙(Wikstrom)等人，淀粉样蛋白(Amyloid)，1996，3(3)，162-166；卡瓦略(Carvalho)等人，自主神经系统杂志(J.AutonomicNervousSyst.)，1997，62(1/2)，63-71；寺崎(Terazaki)等人，自主神经系统杂志(J.AutonomicNervousSyst.)，1998，68(1-2)，101-8；弗里曼(Freeman)等人，神经学(Neurology)，1999，53(9)，2151-7；戈德斯坦(Goldstein)等人，心血管药物评论(CardiovascularDrugReview)，2006，24(3-4)，189-203；以及伊达(Iida)等人，美国肾脏学杂志(Am.J.Nephrology)，2002，22(4)，338-46。屈昔多巴还显示出在治疗以下项中的前景：帕金森病中的冻结步态、运动不能和构音障碍，路易体痴呆症，快速眼动(REM)行为障碍、慢性心力衰竭、应激相关障碍、运动或言语错乱，慢性疼痛，中风，脑缺血，鼻塞，心境障碍，睡眠障碍，嗜眠症，失眠症，注意力缺陷障碍(ADD)，注意力缺陷多动症(ADHD)，嗅觉缺失症，嗅觉减退，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合征，阿尔茨海默病，和由帕金森病引起的姿势反射异常，自身免疫性自主神经衰竭，家族性自主神经异常，糖尿病自主神经病变，在多发性骨髓瘤的背景中的淀粉样变性，帕金森病，餐前低血压，多巴胺β-羟化酶缺乏症，疼痛，进行性核上性麻痹，门克斯病，家族性自主神经异常(赖利-戴综合征)，PD相关的自主神经异常(自主神经功能障碍)，青少年直立耐受不能，神经心源性晕厥(血管迷走神经性)，体位性心动过速综合征(POTS)，纤维肌痛，触摸痛，痛觉过敏，疲劳，睡眠紊乱，以及抑郁症。小川(Ogawa)等人，医学杂志(J.Medicine)，1985，16(5-6)，525-34；山本(Yamamoto)等人，临床神经药理学(Clin.Neuropharmacol.)，1985，8(4)，334-42；CA2133514A1；塔卡希(Takagi)等人，欧洲神经精神病药理学(Eur.Neuropsychopharmacol.)，1996，6(1)，43-7；EP887078A1；宫井(Miyai)等人，神经康复与神经修复(NeurorehabilitationandNeuralRepair)，2000，14(2)，141-7；WO2005084330A2；WO2008137923A2；WO2010132128A1；WO2012158612A1；卡里宁(Kalinin)等人，衰老神经生物学(NeurobiologyofAging)，2012，33(8)，1651-1663；戈德斯坦(Goldstein)等人，心血管药物评论(CardiovascularDrugReview)，2006，24(3-4)，189-203；US8383681；以及US8008285。
屈昔多巴化学结构包含多个我们断定将产生无活性的或有毒的代谢物的特征，这些代谢物的形成可通过在此描述的途径来减少。屈昔多巴经受由芳香族L-氨基酸脱羧酶代谢以给出去甲肾上腺素(正肾上腺素)，去甲肾上腺素由苯基乙醇胺-N-甲基转移酶进一步甲基化以给出肾上腺素(epinephrine，adrenaline)。去甲肾上腺素和肾上腺素经受单胺氧化酶(MAO)的氧化代谢，以给出有毒代谢物3,4-二羟苯乙醇醛(DOPEGAL)。
单胺氧化酶不仅限制了屈昔多巴作为去甲肾上腺素前药的效力而且还可导致毒性。单胺氧化酶对去甲肾上腺素的作用的即刻产物是儿茶酚醛、二羟苯乙醇醛。二羟苯乙醇醛通过引起交联和由此灭活蛋白，连同自动氧化以形成有害醌类是有潜在毒性的。酶促脱氨基作用产生过氧化氢，一种氧化应激原。
这些转化连同其他代谢转化通过以多态方式表达的酶部分地发生，从而加剧患者间差异性。另外，一些屈昔多巴代谢物可能具有不希望的副作用。与屈昔多巴给药相关的副作用包括头痛、眩晕、恶心、高血压、跌倒、尿路感染、晕厥、仰卧位高血压、高热、精神错乱、现有缺血性心脏病的恶化、心率失常、以及充血性心力衰竭。为了克服其较短的半衰期，每天可能必须服用该药物三次，这增加了患者不依从性和不连续性的概率。此外，突然停止屈昔多巴治疗可以导致戒断综合征或停药综合征。具有更长半衰期的药品将可能减弱这些有害作用。
氘动力学同位素效应
为了消除外来物质(如治疗剂)，动物体表达各种酶(如细胞色素P450酶(CYP)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶、以及单胺氧化酶)，以与这些外来物质反应并将它们转化为更具极性的中间体或代谢物用于肾排泄。此类代谢反应通常包括碳-氢(C-H)键氧化为碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π-键。这些生成的代谢物在生理条件下可以是稳定或不稳定的，并且可以相对于母体化合物具有本质上不同的药代动力学、药效动力学及急性和长期毒性特征。对于大多数药物，此类氧化通常快速并且最终导致每日多次或高剂量的给药。
活化能与反应速率之间的关系可以通过阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程定量，k＝Ae-Eact/RT。阿仑尼乌斯方程规定在给定温度下化学反应速率成指数地取决于活化能(Eact)。
反应中的过渡态是沿着反应途径的短暂状态，在此期间原始的键伸展至其极限。根据定义，反应的活化能Eact是达到该反应过渡态所需的能量。一旦达到过渡态，这些分子可以回复为原始反应物，或形成新键以产生反应产物。催化剂通过降低导致过渡态的活化能来促进反应过程。酶是生物催化剂的实例。
碳-氢键强度与该键的基态振动能的绝对值成正比。该振动能取决于形成该键的这些原子的质量，并且随着构成该键的原子中的一者或两者的质量增加而增加。由于氘(D)具有两倍于氕(1H)的质量，C-D键强于对应的C-1H键。如果C-1H键在化学反应的速率决定步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)期间断裂，那么用氘对该氕的取代会导致反应速率的降低。这种现象被称为氘动力学同位素效应(DKIE)。DKIE的大小可表示为给定反应(其中C-1H键断裂)和相同反应(其中氘取代氕)的速率之间的比率。DKIE可以在从约1(无同位素效应)至非常大数字(如50或更大)的范围内。用氚取代氢还会产生比氘更强的键并且产生数值上更大的同位素效应。
氘(2H或D)是氢的稳定且非放射性同位素，其具有大约两倍于氕(1H)的质量，是氢最常见的同位素。氧化氘(D2O或“重水”)看上去且尝上去像H2O，但是具有不同的物理性质。
当给予啮齿动物纯的D2O时，其很容易被吸收。引起毒性所需的氘的量极高。当约0-15％的身体水份已被D2O替代时，动物健康但是无法像对照(未处理)组一样快地增加体重。当约15％-20％的身体水份已被D2O替代时，这些动物变得容易兴奋。当约20％-25％的身体水份已被D2O替代时，这些动物变得如此容易兴奋以致于它们受到剌激时进入频繁惊厥。脚爪和鼻口部出现皮肤损伤、溃疡，并且出现尾坏死。这些动物还变得很凶。当约30％的身体水份已被D2O替代时，这些动物拒绝进食并且变昏迷。它们的体重急剧降低，并且它们的代谢速率下降至远低于正常水平，在约30％至约35％被D2O替代时发生死亡。除非多于百分之三十的先前体重由于D2O而丧失，这些效果是可逆的。研究还显示使用D2O可以延迟癌细胞的生长并且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。
为改进药代动力学(PK)、药效动力学(PD)以及毒性曲线而进行的药物的氘化已经在先前使用一些类别的药物进行了证明。例如，假定通过限制反应性组分(如三氟乙酰氯)的产生，DKIE被用于降低氟烷的肝脏毒性。然而，此方法可能不适用于所有药物类别。例如，氘掺入可导致代谢转向。当由第一阶段酶螯合的xenogen在化学反应(例如，氧化)之前瞬时结合并且以多种构象重新结合时，代谢转向发生。代谢转向由许多第一阶段酶中相对较大尺寸的结合口袋以及许多代谢反应的混杂性质来实现。代谢转向可导致不同比例的已知代谢物连同全部新代谢物。这种新代谢谱可赋予或多或少毒性。此类缺陷是非显而易见的并且对于任何药物类别都不可事前预测。
屈昔多巴是神经递质调节剂。屈昔多巴的碳-氢键包含天然存在的氢同位素的分布，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)、以及3H或氚(在每1018个氕原子约0.5和67个氚原子之间的范围内)。增加的氘掺入水平可产生可检出的氘动力学同位素效应(DKIE)，与具有天然存在的氘水平的化合物相比，该氘动力学同位素效应可影响这种屈昔多巴的药代动力学、药理学和/或毒理学特征。
基于我们实验室中的发现，并且考虑了文献，屈昔多巴在人体内可能被代谢以给出肾上腺素和去甲肾上腺素，它们被进一步在其N-亚甲基基团处代谢。当前的方法具有阻止此位点处的代谢的潜力。分子上的其他位点还可经历转化，由此产生具有迄今未知的药理学/毒理学的代谢物。限制这些代谢物的产生具有降低此类药物的给药危险的潜力并且甚至可以允许增加的剂量和/或增加的疗效。所有这些转化可以通过以多态方式表达的酶发生，从而加剧患者间差异性。另外，最好当受试者昼夜不停或在很长一段时间内用药治疗时对一些障碍进行治疗。出于所有前述原因，具有较长半衰期的药物可导致更高的疗效以及成本节约。不同氘化模式可以用于(a)降低或消除不希望的代谢物，(b)增加母体药物的半衰期，(c)减少实现所希望的效果所需要的剂量数目，(d)减少实现所希望的效果所需要的剂量数量，(e)增加活性代谢物的形成(如果形成的话)，(f)减少在特定组织中有害代谢物的产生和/或(g)产生对于多重用药而言更有效的药物和/或更安全的药物(不论该多重用药是否是有意向的)。该氘化方法具有减缓屈昔多巴代谢以及减弱患者间差异性的强大潜力。
已经发现了新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些作为神经递质前药而发挥作用)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过给予这些化合物用于治疗患者的神经递质介导的障碍的方法。
在本发明的某些实施例中，化合物具有结构式I：
或其盐，其中：
R1-R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；
R3-R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R9-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
在此披露的某些化合物可以具有有用的神经递质调节活性，并且可用于治疗或预防其中神经递质水平发挥积极作用的障碍。因此，某些实施例还提供了包含一种或多种在此披露的化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于调节神经递质活性的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的神经递质介导的障碍的方法，这些方法包括向所述患者给予治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了在此披露的某些化合物用于在以下方面使用的用途：制造预防或治疗通过调节神经递质水平而改善的障碍的药剂。
对于其他元素，如在此披露的化合物还可以包含较不普遍的同位素，包括但不限于，对于碳而言13C或14C，对于硫而言33S、34S、或36S，对于氮而言15N，对于氧而言17O或18O。
在某些实施例中，在此披露的化合物可使患者接触最大为约0.000005％D2O或约0.00001％DHO，假设如在此披露的化合物中所有的C-D键作为D2O或DHO被代谢或释放。在某些实施例中，显示出导致动物毒性的D2O的水平甚至远大于由给予如在此披露的氘富集化合物所引起的接触的最大极限。因而，在某些实施例中，在药物代谢后，在此披露的氘富集化合物不应该由于D2O或DHO的形成造成任何另外的毒性。
在某些实施例中，所述化合物不是富含碳-13的。
在某些实施例中，如果R6是氘，则R3-R5或R8中的至少一个是氘，或R1-R2、R7、或R9-R10中的至少一个选自下组，该组由以下各项组成：氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
在某些实施例中，R1-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；并且R3-R6和R8中的至少一个是氘。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5是氘；R7是氢；并且R11选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5和R8是氘；R7是氢；并且R11选自下组，该组由以下各项组成：氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5和R8是氘；R7是氢；并且R11选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5和R8是氘；R7是氢；并且R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5和R8是氘；R7是氢；并且R11是甲基。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5和R8是氘；R7是氢；并且R11是乙基。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5和R8是氘；R7是氢；并且R11是全氘甲基。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5和R8是氘；R7是氢；并且R11是全氘乙基。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5是氘；R7是氢；并且R11是全氘甲基。
在某些实施例中，R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R3-R5是氘；R7是氢；并且R11是全氘乙基。
在某些实施例中，R1-R2是氘；R3-R6和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R7是氢；并且R11是全氘甲基。
在某些实施例中，R1-R2是氘；R3-R6和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；R7是氢；并且R11是全氘乙基。
在某些实施例中，R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不小于约10％的氘富集量。
在某些实施例中，R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不小于约50％的氘富集量。
在某些实施例中，R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不小于约90％的氘富集量。
在某些实施例中，R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不小于约98％的氘富集量。
在本发明的某些实施例中，化合物具有结构式II：
或其盐，其中：
R1-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；并且
R1-R11中的至少一个是氘。
在某些实施例中，所述化合物具有选自下组的结构式，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施例中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施例中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施例中，在此披露的氘化的化合物在维持对应的非同位素富集的分子的有益方面同时大幅增加最大耐受剂量、减小毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量并且由此减小非机制相关的毒性、和/或降低药物-药物相互作用的概率。
在某些实施例中，在此披露了延长释放药物配制品，该配制品包括，在用于口服递送的约100mg与约1g总重量之间的固体剂型中：
在约2％与约18％之间的如在此披露的化合物；
在约70％与约96％之间的一种或多种稀释剂；
在约1％与约10％之间的水溶性粘合剂；以及
在约0.5％与约2％之间的表面活性剂。
在某些实施例中，该一种或多种稀释剂选自甘露醇、乳糖、以及微晶纤维素；该粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；并且该表面活性剂是聚山梨酯。
在某些实施例中，该延长释放药物配制品包括在约2.5％与约11％之间的如在此披露的化合物。
在某些实施例中，该延长释放药物配制品包括：
在约60％与约70％之间的甘露醇或乳糖；
在约15％与约25％之间的微晶纤维素
约5％的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；以及
在约1％与约2％之间的吐温(Tween)80。
在某些实施例中，该延长释放药物配制品包括：
在约4％与约9％之间的如在此披露的化合物；
在约60％与约70％之间的甘露醇或乳糖；
在约20％与约25％之间的微晶纤维素
约5％的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；以及
约1.4％的吐温80。
在某些实施例中，在此披露了延长释放药物配制品，该配制品包括，在用于口服递送的约100mg与约1g总重量之间的固体剂型中：
在约70％与约95％之间的如在此披露的化合物的颗粒，其中活性成分包括约1％与约15％之间的该颗粒；
在约5％与约15％之间的一种或多种稀释剂；
在约5％与约20％之间的持续释放聚合物；以及
在约0.5％与约2％之间的滑润剂。
在某些实施例中，该延长释放药物配制品包括：
在约5％与约15％之间的一种或多种喷雾干燥的甘露醇或喷雾干燥的乳糖；
在约5％与约20％之间的持续释放聚合物；以及
在约0.5％与约2％之间的硬脂酸镁。
在某些实施例中，该持续释放聚合物选自聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物和聚(环氧乙烷)聚合物。
在某些实施例中，该持续释放聚合物选自科利当SR、N60K、和卡波姆
在某些实施例中，该持续释放聚合物是SR。
在某些实施例中，该持续释放聚合物是N60K。
在某些实施例中，该持续释放聚合物是
在某些实施例中，该延长释放药物配制品包括从约5mg至约100mg的如在此披露的化合物。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以被配制为延长释放药物配制品，如2013年9月18日提交的美国专利申请号14/030,322所述的。
在此引用的所有出版物和参考文献通过引用以其全部内容清楚地结合在此。然而，对于所结合出版物或参考文献中所见的任何相似或相同的术语以及在本文件中明确提出或定义的那些，则在各个方面将以那些在本文件中明确提出的术语定义或含义为准。
如在此使用的，以下术语具有指示的含义。
除非另外确切说明，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”可以指复数冠词。
如在此使用的，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围以及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
当披露值的范围，并且使用符号“从n1…至n2”或“n1-n2”时，其中n1和n2是数字，则除非另外说明，该符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。
术语“氘富集量”是指在分子中的给定位置处代替氢的氘的掺入百分比。例如，在给定位置处1％的氘富集量是指在给定样品中1％的分子在指定的位置含有氘。因为天然存在的氘的分布是约0.0156％，在使用非富集的起始材料合成的化合物的任何位置处的氘富集量是约0.0156％。氘富集量可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定，包括质谱以及核磁共振光谱法。
术语“是氘”，当用于描述分子中的给定位置(例如R1-R11或符号“D”)时，当用于表示在分子结构图中的给定位置时，意为指定位置富含高于天然存在的氘的分布的氘。在一个实施例中，在指定位置处，氘富集量为不小于约1％，在另一个实施例中为不小于约5％，在另一个实施例中为不小于约10％，在另一个实施例中为不小于约20％，在另一个实施例中为不小于约50％，在另一个实施例中为不小于约70％，在另一个实施例中为不小于约80％，在另一个实施例中为不小于约90％，或者在另一个实施例中为不小于约98％的氘。
术语“同位素富集量”是指元素的较不普遍的同位素在分子中的给定位置处代替该元素更普遍的同位素的掺入百分比。
术语“非同位素富集的”是指这样一种分子，在该分子中各种同位素的百分比基本上与天然存在的百分比相同。
不对称中心存在于在此披露的这些化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体、以及差向异构体形式，连同d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以用含手性中心的可商购起始材料合成制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，然后分离(如转化成非对映异构体混合物)，然后是分离或重结晶，层析技术，在手性层析柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域中已知的技术来制备和拆分。另外，在此披露的化合物可作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同式(syn)、逆式(anti)、异侧(E)、以及同侧(Z)异构体连同其适当的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；所有的互变异构体由本发明提供。另外，在此披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂化形式存在。通常，认为这些溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
术语“键”是指当由该键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的共价连接。键可以是单键、双键、或三键，除非另外说明。在分子图中的两个原子之间的虚线指示另外的键可以在那个位置处存在或不存在。
如在此使用的术语“障碍(disorder)”旨在总体上是与术语“疾病(disease)”以及“病症(condition)”(如在医学症状中)同义的并且与其可互换使用，因为都反映人体或动物体或其中一部分的、损伤正常功能的异常状况，典型地表现为区别体征和症状。
术语“治疗”(treat、treating和treatment)意在包括缓解或消除障碍或与障碍相关的一种或多种症状，或者缓解或根除障碍本身的一个或多个致因。如在此使用的，提及障碍的“治疗”旨在包括预防。术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指延缓或阻止障碍和/或其伴随症状发作，阻止受试者患病，或降低受试者患病风险的方法。
术语“治疗有效量”是指当给予时足以预防被治疗的障碍的症状中的一种或多种的发展或者在一定程度上使其缓解的化合物的量。术语“治疗有效量”还指研究者、兽医、医生或临床医师探寻的足以在细胞、组织、系统、动物或人类中引出生物或医学应答的的化合物的量。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类、猴、黑猩猩、大猩猩等)，啮齿类动物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂等)，兔形目动物，猪(例如，家猪、小型猪)，马科动物、犬科动物、猫科动物等。当例如就哺乳动物受试者(如人类患者)而言时，术语“受试者”和“患者”在此可互换地使用。
术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂以治疗本披露中描述的治疗性障碍。这种给药包括以基本上同时的方式共同给予这些治疗剂，例如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊或者针对每种活性成分的多个分开的胶囊。此外，这种给药还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，该治疗方案将在治疗在此描述的障碍中提供药物组合的有益效果。
术语“神经递质”是指跨突触将信号从一个神经元(脑细胞)传递到另一个‘靶’神经元的内源性化学物质。神经递质被包装进突触囊泡中，这些突触囊泡聚集在突触的突触前侧上的轴突末端中的膜下方。神经递质释放并扩散跨过突触间隙，在突触间隙处它们结合至在突触的突触后侧上的膜中的特异性受体上。许多神经递质是从大量且简单的前体如氨基酸合成，它们可易于从饮食获得并且仅需要少量的生物合成步骤来转化。通过在此披露的化合物来调节特定神经递质的水平，所述特定神经递质包括去甲肾上腺素和肾上腺素。
去甲肾上腺素是具有多重角色的儿茶酚胺，这些角色包括作为激素和神经递质的那些。在医学上它用于具有严重低血压的那些。这是通过α-肾上腺素能受体活化而增加血管紧张度(血管平滑肌的张力)来实现的。去甲肾上腺素的最重要功能之一是其作为从交感神经元释放的神经递质影响心脏的作用。来自交感神经系统的去甲肾上腺素的升高增加心脏收缩率。作为应激激素，去甲肾上腺素影响脑的多个部分，例如控制注意力和应答的杏仁核。去甲肾上腺素还构成战逃反应的基础，连同肾上腺素一起，直接增加心率，触发葡萄糖从能量存储器释放，并且增加到骨骼肌的血流。它增加脑的氧供应。去甲肾上腺素是通过在髓质嗜铬细胞的分泌颗粒中的多巴胺β-羟化酶从多巴胺合成。它作为激素从肾上腺髓质释放进入血液中，并且也是中枢神经系统和交感神经系统中的神经递质，在其中它从在蓝斑核中的去甲肾上腺素能神经元释放。去甲肾上腺素的这些作用是经由结合至肾上腺素能受体而进行的。
肾上腺素是作用于几乎所有身体组织的激素和神经递质。它的作用随组织类型和肾上腺素能受体的组织表达而变化。例如，高水平的肾上腺素引起呼吸道中的平滑肌舒张但引起衬于多数小动脉中的平滑肌收缩。肾上腺素通过结合至多种肾上腺素能受体上来起作用。肾上腺素是所有肾上腺素能受体的非选择性激动剂，包括主要亚型α1、α2、β1、β2、以及β3。肾上腺素结合至这些受体上触发许多代谢变化。与α-肾上腺素能受体的结合抑制胰腺分泌胰岛素，刺激肝和肌肉中的糖原分解，并且刺激肌肉中的糖酵解。β-肾上腺素能受体结合触发了：胰腺中胰高血糖素的分泌，增加脑下垂体对促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，并且增加脂肪组织的脂类分解。总之，这些作用导致增加的血糖和脂肪酸，提供了用于在遍及全身的细胞内产生能量的底物。肾上腺素用于治疗许多病症，包括：心脏停搏、过敏反应、以及浅表性出血。
术语“神经递质介导的障碍”是指这样的障碍，其表征为去甲肾上腺素和/或肾上腺素的异常或次优水平。神经递质介导的障碍可以完全地或部分地通过调节神经递质水平来介导。具体而言，神经递质介导的障碍是这样的障碍，其中调节神经递质水平导致对潜藏障碍的一定作用，例如给予神经递质调节剂导致在正被治疗的患者的至少一些中的一定改进。在一些实施例中，术语“神经递质介导的障碍”是指这样的障碍，其中存在降低的去甲肾上腺素的合成、储存、释放、再摄取、代谢、或作用，如帕金森病和特发性直立性低血压。在一些实施例中，术语“神经递质介导的障碍”是指这样的障碍，其涉及低血压、不充足的血管收缩、低血容量、或其他去甲肾上腺素被批准作为药物的情形。在一些实施例中，术语“神经递质介导的障碍”是指这样的障碍
术语“神经递质水平调节剂”是指在此披露的化合物改变去甲肾上腺素和/或肾上腺素的水平的能力。调节剂可以通过充当去甲肾上腺素和/或肾上腺素的生物合成前体增加神经递质水平。这种调节可以仅表现在特定细胞类型中或可以取决于特定生物事件。在一些实施例中，神经递质水平的调节可以使用以下文献中描述的方法来评估：韦尔哈根-卡莫贝克(Verhagen-Kamerbeek)等人，体内方法国际会议监测分子神经科学进展(Monit.Mol.Neurosci.,Proc.Int.Conf.InVivoMethods)，第5版，1991，373-6；岳(Yue)等人，配药学与药理学杂志(J.PharmacyandPharmacol.)，1992，44(12)，990-5；以及科尔马尔(CollMar)等人，肝脏病学(Hepatology)(巴尔的摩，马里兰州(Md.))，2012，56(5)，1849-60。
术语“治疗上可接受的”是指适合用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，它们与合理的受益/风险比相称，并且可有效用于其预定用途。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”、或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或运载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分在与药物配制品的其他成分相容的意义上必须是“药学上可接受的”。它还必须适用于与合理的受益/风险比相称，与人类和动物的组织或器官相接触，而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症。参见雷明顿：药学科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)，第21版；利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社(LippincottWilliams&Wilkins)：费城，宾夕法尼亚州(PA)，2005；药物赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第5版；罗(Rowe)等人编辑，药物出版社和美国药物协会：2005；以及药物添加剂手册(HandbookofPharmaceuticalAdditives)，第3版；阿什(Ash)和阿什编辑，高尔出版公司(GowerPublishingCompany)：2007；药物预配制品和配制品(PharmaceuticalPreformulationandFormulation)，吉普森(Gibson)编辑，CRC出版社有限公司(CRCPressLLC)：波卡拉顿(BocaRaton)，佛罗里达州(FL)，2004)。
术语“活性成分”、“活性化合物”和“活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合给予至受试者以治疗、预防或改善障碍的一种或多种症状的化合物。
术语“药物”、“治疗剂”、以及“化疗剂”是指给予至受试者以治疗、预防或改善障碍的一种或多种症状的化合物、或其药物组合物。
术语“控释赋形剂”是指这样一种赋形剂，与常规的速释剂型相比，其主要功能是用于改变活性物质从剂型释放的持续时间或位置。
术语“非控释赋形剂”是指这样一种赋形剂，其主要功能不包括与常规的速释剂型相比，改变活性物质从剂型释放的持续时间或位置。
术语“在生理条件下易于水解或可酶促切割的基团”是指在合成中使用的常用保护基团，或是产生所谓前药并且是本领域技术人员已知的此类保护基团的常用保护基团。这些基团可以选自下组，该组包括甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、可以是支链或无支链的C1至C6-烷基、或C5至C6-环烷基、可以是支链或无支链的氘化或部分氘化的C1至C6-烷基、或氘化或部分氘化的C5至C6-环烷基。
术语“前药”是指如在此披露的化合物的化合物功能衍生物，并且在体内可易于转化为母体化合物。因为在一些情况下前药比母体化合物更容易进行给药，所以它们经常是有用的。例如，它们可以通过口服给药而成为生物可利用的，而母体化合物却不行。前药在药物组合物中还具有增强的超过母体化合物的溶解性。前药可以通过不同的机制转化成母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见哈珀(Harper)，药物研究进展(ProgressinDrugResearch)1962，4，221-294；马鲁西奇(Morozowich)等人，“通过前药和类似物设计生物药物特性(DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs)”，罗氏(Roche)编辑，APHA药物科学院(APHAAcad.Pharm.Sci.)1977；“在药物设计、理论和应用中药物中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign，TheoryandApplication)”，罗氏(Roche)编辑，APHA药物科学院(APHAAcad.Pharm.Sci.)1987；“前药的设计(DesignofProdrugs)”，邦德高德(Bundgaard)，爱思唯尔(Elsevier)，1985；王(Wang)等人，当前药物设计(Curr.Pharm.Design)1999，5，265-287；保莱蒂(Pauletti)等人，先进药物递送评论(Adv.Drug.DeliveryRev.)1997，27，235-256；米岑(Mizen)等人，药物生物技术(Pharm.Biotech.)1998，11，345-365；盖尼奥(Gaignault)等人，药物化学实践(Pract.Med.Chem.)1996，671-696；阿克加尔内贾德(Asgharnejad)“在药物系统中的运输过程(TransportProcessesinPharmaceuticalSystems)”，阿米登(Amidon)等人编辑，马塞尔德克(MarcellDekker)，185-218，2000；巴兰特(Balant)等人，欧洲药物代谢与药代动力学杂志(Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.)1990，15，143-53；巴里曼(Balimane)和辛科(Sinko)，先进药物递送评论(Adv.DrugDeliveryRev.)1999，39，183-209；布朗恩(Browne)，临床神经药理学(Clin.Neuropharmacol.)1997，20，1-12；邦德高德(Bundgaard)，药物化学档案(Arch.Pharm.Chem.)1979，86，1-39；邦德高德(Bundgaard)，控制药物递送(ControlledDrugDelivery)1987，17，179-96；邦德高德(Bundgaard)，先进药物递送评论(Adv.DrugDeliveryRev.)1992，8，1-38；弗莱舍(Fleisher)等人，先进药物递送评论(Adv.DrugDeliveryRev.)1996，19，115-130；弗莱舍(Fleisher)等人，酶学方法(MethodsEnzymol.)1985，112，360-381；法克哈(Farquhar)等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1983，72，324-325；弗里曼(Freeman)等人，化学通讯化学学会杂志(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)1991，875-877；弗里斯(Friis)和邦德高德(Bundgaard)，欧洲药物科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.)1996，4，49-59；冈瓦尔(Gangwar)等人，通过前药和类似物设计生物药物特性(Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs)，1977，409-421；内森尼(Nathwani)和伍德(Wood)，药物(Drugs)1993，45，866-94；辛哈巴布(Sinhababu)和塔克尔(Thakker)，先进药物递送评论(Adv.DrugDeliveryRev.)1996，19，241-273；斯特拉(Stella)等人，药物(Drugs)1985，29，455-73；丹(Tan)等人，先进药物递送评论(Adv.DrugDeliveryRev.)1999，39，117-151；泰勒(Taylor)，先进药物递送评论(Adv.DrugDeliveryRev.)1996，19，131-148；瓦伦蒂诺(Valentino)和博哈特(Borchardt)，今日药物发现(DrugDiscoveryToday)1997，2，148-155；维贝(Wiebe)和克瑙斯(Knaus)，先进药物递送评论(Adv.DrugDeliveryRev.)1999，39，63-80；沃勒(Waller)等人，英国临床药物杂志(Br.J.Clin.Pharmac.)1989，28，497-507。
在此披露的化合物可作为治疗上可接受的盐存在。如在此使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示在治疗上可接受的如在此定义的在此披露的化合物的盐或两性离子形式。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间来制备，或单独地通过使适当的化合物与适合的酸或碱进行反应来制备。治疗上可接受的盐包括酸和碱加成盐。为了更全面地讨论盐的制备和选择，参考“药物盐、特性和用途手册”，沙(Stah)和韦穆特(Wermuth)编辑，(威利(Wiley)-VCH和VHCA，苏黎世(Zurich)，2002)，以及贝尔热(Berge)等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977，66，1-19。
用于在制备药学上可接受的盐中使用的适合的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸、以及戊酸。
对于在此披露的化合物的生理学上可接受的盐的生产，可以使用一般的生理学上可接受的无机酸和有机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸，连同具有适合的两性离子的盐(像赖氨酸盐和天冬氨酸盐)。例如在药物研究进展(FortschrittederArzneimittelforschung)第10卷第224-225页(比克霍伊泽出版商，巴塞尔和斯图加特，1966)以及药物科学杂志(JournalofPharmaceuticalSciences)第66卷第1-5页(1977)中描述了另外的可以使用的酸。
酸加成盐通常是以本身已知的方式通过将游离碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中进行混合而获得的，该有机溶剂例如是低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或低级酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，或醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了更好的晶体沉淀，还可以使用指定的溶剂的混合物。此外，根据本发明使用的化合物的酸加成盐的生理学上可接受的水性溶液可以从其在水性酸溶液中产生。
在此披露的化合物的酸加成盐可以按照本身已知的方式转化为游离碱，例如，采用碱或离子交换剂。另外的盐可以从游离碱通过与无机酸或有机酸反应而获得，特别是适合于形成可用于治疗的盐的那些。这些或新化合物的另外其他盐，例如如苦味酸盐，也可以用于通过将游离碱转化为盐，分离此盐，并且再次将碱从盐释放来纯化游离碱。
用于在制备药学上可接受的盐中使用的适合的碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌、或氢氧化钠；以及有机碱，例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺，脂肪族胺以及芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、以及氨丁三醇。
虽然本发明的化合物可能作为原始化学物质给予，还可能将它们作为药物组合物提供。因此，在此提供了药物组合物，这些药物组合物包括在此披露的某些化合物中的一种或多种，或其一种或多种药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，连同其一种或多种药学上可接受的载体以及任选地一种或多种其他治疗成分。合适的配制品取决于所选择的给药途径。这些熟知的技术、载体以及赋形剂中的任何一种可适宜地并且如本领域所理解地来使用；例如在雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)中。在此披露的药物组合物可以用本领域中已知的任何方式，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣片、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法进行制造。还可以将药物组合物配制成改良释放剂型，包括延迟释放、延长释放、拖长释放、持续释放、脉冲式释放、受控释放、加速释放以及快速释放、靶向释放、程序化释放、以及胃内滞留的剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见，雷明顿：药学科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)，同上；改良释放药物递送技术(Modified-ReleaseDrugDeliverTechnology)，拉思伯恩(Rathbone)等人编辑，药物与制药科学(DrugsandthePharmaceuticalScience)，马赛尔德克(MarcelDekker)公司：纽约，纽约州(NY)，2002；第126卷；海格手册(Hager'sHandbuch[Handbook])(第5版)2，622-1045；利斯特(List)等人，药物形式说明(Arzneiformenlehre[InstructionsforDrugForms])，斯图加特(Stuttgart)：维斯.维拉贾斯格(Wiss.Verlagsges.)1985；祖克尔(Sucker)等人，制药技术(PharmazeutischeTechnologie[PharmaceuticalTechnology])，斯图加特(Stuttgart)：蒂梅(Thieme)1991；百科全书(Ullmann's[Encyclopedia])(第5版)A19，241-271；福格特(Voigt)，制药技术(PharmazeutischeTechnologie[PharmaceuticalTechnology])，柏林(Berlin)：乌尔斯坦(Ullstein)莫斯比(Mosby)1995)。
这些组合物包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下以及眼内)给药的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。这些组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括以下步骤：将本发明的化合物或其药用盐、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合。通常，这些组合物通过以下步骤制备：均匀地并密切地将活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形，得到所需要的配制品。
这些组合物包括适合用于口服给药的那些。这些组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括以下步骤：将本发明的化合物或其药用盐、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合。通常，这些组合物通过以下步骤制备：均匀地并密切地将活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形，得到所需要的配制品。
适合用于口服给药的在此披露的化合物的配制品能以不连续单位形式呈现，如各自含有预先确定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；呈粉剂或颗粒剂；呈水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或呈水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的插接式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制造。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地混合粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制为提供缓慢或受控释放其中的活性成分。用于口服给药的所有配制品都应当处于适用于这种给药的剂量。插接式胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉类)、和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及可任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯配有适合的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或着色剂添加至片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
包含根据本发明使用的活性物质的溶液或悬浮液可以另外包含改进味道的试剂，如糖精、甜蜜素或糖、连同例如味道增强剂(如香草或橙提取物)。它们还可以包含悬浮佐剂(例如羧甲基纤维素钠)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸)。可以例如通过将活性物质与惰性运载体(例如乳糖或山梨醇)进行混合并且将此混合物包封在明胶胶囊中而产生含有活性物质的胶囊。可以例如通过与由此提供的运载剂(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)进行混合来产生适合的栓剂。
在某些实施例中，稀释剂选自下组，该组由以下各项组成：甘露醇粉末、喷雾干燥的甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、磷酸三钙、淀粉、预胶凝淀粉、可压缩糖、硅化微晶纤维素、以及碳酸钙。
在某些实施例中，表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成：吐温80、月桂基硫酸钠、和多库酯钠。
在某些实施例中，粘合剂选自下组，该组由以下各项组成：聚维酮(PVP)K29/32、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、玉米淀粉、预胶凝淀粉、明胶、以及糖。
在某些实施例中，润滑剂选自下组，该组由以下各项组成：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、聚乙二醇4000-6000、滑石、以及山嵛酸甘油酯。
在某些实施例中，持续释放聚合物选自下组，该组由以下各项组成：(聚(环氧乙烷)、N60K级、SR、HPMC、HPMC(高粘度)、HPC、HPC(高粘度)、以及
在某些实施例中，延长/受控释放包衣选自乙基纤维素聚合物例如ETHOCELTM和苏丽丝水性乙基纤维素分散体的组。
在某些实施例中，抗氧化剂选自下组，该组由以下各项组成：丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、以及α-生育酚。
在某些实施例中，片剂包衣选自以下各项的组：欧巴代 200、II、fx、amb、欧巴格洛斯2、tm、NS、欧巴勒克斯欧巴丁欧巴斯普瑞尼特拉费西安
优选的单位剂量配制品是包含活性成分的如在下文所述的有效剂量或其适当部分的那些。
化合物可以按从0.1至500mg/kg/天的剂量口服给予。对成人而言，剂量范围通常是从5mg至2g/天。片剂或其他以不连续单位提供的呈现形式可以便利地包含在这种剂量或作为相等剂量的多倍有效的量的一种或多种化合物，例如包含5mg至500mg，通常在10mg至200mg左右的单位。
这些化合物可配制为用于通过注射(例如，通过单次快速静脉注射或连续输注)进行肠胃外给药。用于注射的配制品可以与添加的防腐剂一起以单位剂型(例如，在安瓿或多剂量容器中)呈递。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。这些配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以被储存在仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如盐水或灭菌无热原水)的粉末形式中或冷冻干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得该配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可包含增加该悬浮液的粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。
除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可被配制成贮库制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因而，例如，这些化合物可用适合的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
对于经颊或舌下给药，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂、或凝胶剂的形式。此类组合物可以包括调味基料例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
这些化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。
可以将在此披露的某些化合物局部给予，即通过非全身性给药。这包括将在此披露的化合物施用于表皮外部或口腔以及将这样一种化合物滴入耳、眼以及鼻内，这样使得该化合物不显著地进入血流。相比之下，全身性给药是指口服给药、静脉内给药、腹膜内给药以及肌内给药。
适合用于局部给药的配制品包括适合用于透过皮肤到达炎症部位的液体或半液体配制品，如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合用于给药于眼、耳或鼻的滴剂。
对于通过吸入给药，化合物可以通过吹药器、喷雾器加压包或其他方便递送喷雾剂的手段进行递送。加压包可以包括适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入给药，根据本发明的化合物可以采用干燥粉组合物的形式，例如，该化合物与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可借助于吸入器或吹入器给药。
优选的单位剂量配制品是包含活性成分的如在下文所述的有效剂量或其适当部分的那些。
化合物可以按从0.1至500mg/kg/天的剂量口服或经由注射给予。对成人而言，剂量范围通常是从5mg至2g/天。片剂或其他以不连续单位提供的呈现形式可以便利地包含在这种剂量或作为相等剂量的多倍有效的量的一种或多种化合物，例如包含5mg至500mg，通常在10mg至200mg左右的单位。
为了获得所希望的效果，以分次剂量的形式，活性成分的剂量可以在100与1500mg/天之间变化。
每个单一剂量可含有与药物运载体相组合的从50至1000mg的活性成分。此单一剂量可以每天给予1至4次。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于治疗的宿主和具体给药方式而变化。
可以按多种方式给予这些化合物，例如口服、局部、或通过注射。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合、正被治疗的确切障碍和正被治疗的障碍的严重性。另外，给药途径可取决于障碍及其严重性而变化。
在其中根据医生的判定，患者状况没有改善的情况下，可以长期给予化合物用药，即，在很长一段时间内，包括贯穿患者的生命期间，以便改善或以其他方式控制或限制患者障碍的症状。
在其中根据医生的判定，患者状况没有改善的情况下，可以连续给予化合物用药或在一定时间长度内暂时暂停给予(例如“停药期”)。
一旦患者状况发生改善，必要时给予维持剂量。随后，给药的剂量或频率或两者可随症状而变化减少至一定水平，该水平下改善的障碍能得以维持。然而，基于任何症状的复发，患者可能需要长期的间歇治疗。
在此披露了治疗酪氨酸激酶介导的障碍的方法，这些方法包括向患有或疑似患有这种障碍的受试者给予治疗有效量的如在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
神经递质介导的障碍包括但不限于：低血压，直立性低血压，神经源性直立性低血压，症状性神经源性直立性低血压，与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压，与夏伊-德尔格综合征相关的直立性低血压，与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压，与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压，特发性直立性低血压，非交感神经过敏性低血压，与帕金森病相关的神经源性直立性低血压，透析中低血压(IDH)，血液透析诱发的低血压，与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压，脊髓损伤中的低血压，与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压，帕金森病中的冻结步态、运动不能和构音障碍，路易体痴呆症、快速眼动(REM)行为障碍、慢性心力衰竭、应激相关障碍、运动或言语错乱，慢性疼痛，中风，脑缺血，鼻塞，心境障碍，睡眠障碍，嗜眠症，失眠症，注意力缺陷障碍(ADD)，注意力缺陷多动症(ADHD)，嗅觉缺失症，嗅觉减退，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合征，阿尔茨海默病，由帕金森病引起的姿势反射异常，自身免疫性自主神经衰竭，家族性自主神经异常，糖尿病自主神经病变，在多发性骨髓瘤的背景中的淀粉样变性，帕金森病，餐前低血压，多巴胺β-羟化酶缺乏症，疼痛，进行性核上性麻痹，门克斯病，家族性自主神经异常(赖利-戴综合征)，PD相关的自主神经异常(自主神经功能障碍)，青少年直立耐受不能，神经心源性晕厥(血管迷走神经性)，体位性心动过速综合征(POTS)，纤维肌痛，触摸痛，痛觉过敏，疲劳，睡眠紊乱，抑郁症，慢性直立耐受不能，儿童发育障碍，涉及降低的去甲肾上腺素合成或作用的遗传疾病，调节的多系统障碍，疼痛，神经退行性疾病，认知功能障碍，嗅觉障碍，神经内分泌紊乱，以及自身免疫性障碍。
在某些实施例中，神经递质介导的障碍选自下组，该组由以下各项组成：多巴胺-β-羟化酶缺乏症、门克斯病、维生素C缺乏、路易体疾病、帕金森病、路易体痴呆症、单纯性自主神经衰竭、家族性自主神经异常、双侧内窥镜胸交感神经切除术后状态、直立耐受不能、以及直立性低血压。
在某些实施例中，神经递质介导的障碍选自下组，该组由以下各项组成：直立性低血压、与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压、与夏伊-德尔格综合征相关的直立性低血压、与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压、与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压、特发性直立性低血压、非交感神经过敏性低血压、与帕金森病相关的神经源性直立性低血压、透析中低血压(IDH)、血液透析诱发的低血压、与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压、脊髓损伤中的低血压、以及与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压。
在某些实施例中，神经递质介导的障碍是直立性低血压。
在某些实施例中，治疗神经递质介导的障碍的方法包括向该受试者给予治疗有效量的如在此披露的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，以便起如下作用：相比于相应的非同位素富集的化合物，(1)降低该化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；(2)增加每剂量单位该化合物的平均血浆水平或降低每剂量单位该化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；(3)降低该受试者中至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶亚型的抑制和/或代谢；(4)降低经由该受试者中的至少一种以多态方式表达的细胞色素P450亚型的代谢；(5)统计学上显著改进至少一个障碍控制和/或障碍根除端点；(6)改进治疗该障碍期间的临床效果，(7)预防复发，或延迟异常消化参数或肝脏参数的衰退或出现，作为主要的临床益处，或(8)减少或消除在任何诊断性肝胆功能端点中的有害变化。
在某些实施例中，如在此披露的化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异得以降低；如在此披露的化合物的平均血浆水平得以增加；如在此披露的化合物的代谢物的平均血浆水平得以降低；如在此披露的化合物对细胞色素P450或单胺氧化酶亚型的抑制得以降低；或如在此披露的化合物由至少一种以多态方式表达的细胞色素P450亚型的代谢得以降低；相比于相应的非同位素富集的化合物，所述降低(增加)的程度是大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、或大于约50％。
如在此披露的化合物或其代谢物的血浆水平可以使用以下文献中描述的方法来测量：李(Li)等人，质谱快速通讯(RapidCommunicationsinMassSpectrometry)2005，19，1943-1950；休斯(Hughes)等人，Xenobiotica1992，22(7)，859-69；瓦尔马(Varma)等人，药物与生物医学分析杂志(JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis)2004，36(3)，669-674；马苏德(Massoud)等人，色谱学杂志，B：生物医学科学与应用(JournalofChromatography，B:BiomedicalSciencesandApplications)1999，734(1)，163-167；金姆(Kim)等人，药物与生物医学分析杂志(JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis)2003，31(2)，341-349；以及林德克(Lindeke)等人，药物科学学报(ActaPharmaceuticaSuecica)1981，18(1)，25-34。
在哺乳动物受试者中细胞色素P450亚型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、以及CYP51。
在哺乳动物受试者中单胺氧化酶亚型的实例包括但不限于MAOA和MAOB。
细胞色素P450亚型的抑制是通过柯(Ko)等人(英国临床药理学杂志(BritishJournalofClinicalPharmacology)，2000，49，343-351)的方法测量的。MAOA亚型的抑制是通过韦勒(Weyler)等人(生物化学杂志(J.BiolChem.)1985，260，13199-13207)的方法测量的。MAOB亚型的抑制是通过于贝尔哈克(Uebelhack)等人(药物精神病学(Pharmacopsychiatry)，1998，31，187-192)的方法测量的。
在哺乳动物受试者中以多态方式表达的细胞色素P450亚型的实例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、以及CYP2D6。
肝微体、细胞色素P450亚型、以及单胺氧化酶亚型的代谢活动是通过在此描述的方法测量的。
改进的障碍控制和/或障碍根除端点、或改进的临床效果的实例包括但不限于血压、平均血压、收缩压、平均收缩压、仰卧位血压、平均仰卧位血压、直立位收缩压下降、直立性低血压问卷(OHQ)评分、眩晕/头晕评分、跌倒次数、跌倒相关的损伤、赫恩(Hoehn)评定量表评分、亚尔(Yahr)评定量表评分、视觉模拟量表(VAS)评分、心率、前臂血管阻力、以及血浆去甲肾上腺素浓度。
诊断性肝胆功能端点的实例包括但不限于丙氨酸转氨酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸转氨酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比率、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、或“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活检、肝脏超声检查、肝脏核扫描、5’-核苷酸酶、以及血蛋白。将肝胆端点与如在“诊断与实验室测试参考(DiagnosticandLaboratoryTestReference)”，第4版，莫斯比(Mosby)，1999中给出的所述正常水平进行比较。这些测定由认可的实验室根据标准方案进行。
除了可用于人类治疗外，在此披露的某些化合物和配制品还可用于兽医治疗宠物、外来的动物(exoticanimal)及家畜，包括哺乳动物、啮齿类动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
组合疗法
在此披露的这些化合物还可以与其他有用于治疗酪氨酸激酶介导的障碍的药剂相组合或组合使用。或者，仅作为举例，可以通过给予佐剂(即，该佐剂单独可能只有极小治疗益处，但与另一种治疗剂相组合时，带给患者的总体治疗益处得以增强)增强在此描述的化合物之一的治疗有效性。
可通过为此常用的途径和量将此类其他药剂、佐剂或药物与如在此披露的化合物同时或顺序给药。当将如在此披露的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可使用除在此披露的化合物以外还包含此类其他药物的药物组合物，但不是必须的。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与如在美国专利号7,745,665中披露的具有结构式I的一种或多种化合物组合，将该文献通过引用以其全文特此结合：
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与具有选自下组的结构式的化合物相组合，该组由以下各项组成：
及其混合物。这些化合物披露在美国专利号8,168,820和美国专利号8,247,603中，将这些文献通过引用以其全文特此结合。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与具有选自下组的结构式的化合物的混合物相组合，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与约90％的具有结构式：的化合物和
约10％的具有结构式：
的化合物的混合物相组合。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的拟交感神经药相组合，该组由以下各项组成：肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺、麻黄素、米多君、以及阿美齐铵(amezinium)。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的S-烷基异硫脲鎓(S-alkylisothiouronium)衍生物相组合，该组由以下各项组成：戴法图尔(difetur)和依西特龙(izoturon)。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的糖皮质激素相组合，该组由以下各项组成：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、以及倍他米松。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的苏醒药(analeptic)相组合，该组由以下各项组成：贝美格、咖啡因、樟脑、以及可地阿明(cordiamine)。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的精神药物相组合，该组由以下各项组成：安非他明、阿托西汀、安非他酮、度洛西汀、甲基苯丙胺、哌甲酯、瑞波西汀、以及文拉法辛。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的正性肌力药相组合，该组由以下各项组成：强心苷、毒毛旋花子苷K、铃兰总苷、地高辛、安力农、以及米力农。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的抗低血压药相组合，该组由以下各项组成：血管紧张素胺、吲哚美辛、奥洛福林、氯化钾、以及育亨宾。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂相组合，该组由以下各项组成：苄丝肼、卡比多巴、甲基多巴、以及α-二氟甲基-DOPA。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂相组合，该组由以下各项组成：恩他卡朋、托卡朋、以及硝替卡朋。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的单胺氧化酶抑制剂相组合，该组由以下各项组成：异卡波肼、异烟肼、尼亚拉胺、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、吡吲哚、托洛沙酮、雷沙吉兰、以及司来吉兰。
在某些实施例中，在此披露的这些化合物可以与一种或多种选自下组的5-HT2A反向激动剂相组合，该组由匹姆瓦色林(pimvaserin)组成。
还可以将在此披露的化合物与其他类别的化合物组合给予，这些其他类别的化合物包括但不限于，去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，例如阿托西汀；多巴胺再摄取抑制剂(DARI)，例如哌甲酯；血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如米那普仑；镇静剂，例如安定；去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，例如安非他酮；血清素-去甲肾上腺素-多巴胺-再摄取-抑制剂(SNDRI)，例如文拉法辛；单胺氧化酶抑制剂，例如司来吉兰；下丘脑磷脂；内皮素转化酶(ECE)抑制剂，例如磷酰二肽；阿片样物质，例如曲马朵；血栓素受体拮抗剂，例如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂，例如水蛭素；下丘脑磷脂；生长因子抑制剂，例如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，例如GPIIb/IIIa阻断剂(例如，阿巴西单抗(abdximab)、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、以及阿司匹林；抗凝剂，例如华法令(warfarin)；低分子量肝素，例如依诺肝素；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；肾素抑制剂；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，例如奥帕曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat)；HMGCoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名伊伐他汀、尼伐他汀、或尼巴他汀(nisbastatin))、以及ZD-4522(还称为罗素伐他汀、或阿塔伐他汀(atavastatin)或维伐他汀(visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸螯合剂，例如贵舒醇；烟酸；抗动脉粥样硬化药，例如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，例如苯磺酸氨氯地平；钾通道活化剂；α-蕈毒碱剂；β-蕈毒碱剂，例如卡维地洛和美托洛尔；抗心律失常药；利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、木索丽敏(musolimine)、布美他尼、三氨蝶呤、阿米洛利、以及安体舒通；溶栓剂，例如组织纤溶酶原活化剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原、以及茴酰化纤溶酶原链激酶活化剂复合体(APSAC)；抗糖尿病药，如双胍类(例如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素、美各里替尼(例如瑞格列奈)、磺脲类(例如格列美脲、格列本脲以及格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮以及吡格列酮)、以及PPAR-γ激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通以及依普利酮；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂，如PDEIII抑制剂(例如西洛他唑)以及PDEV抑制剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；抗炎药；抗恶性细胞增生药，例如甲氨喋呤、FK506(他克莫司、普乐可复(Prograf))、麦考酚酸酯；化疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒性剂(例如烷化剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、乙烯亚胺、以及三氮烯)；抗代谢物，例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、以及吡啶类似物；抗生素，例如蒽环类、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、以及普卡霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶；法呢基-蛋白转移酶抑制剂；激素剂，例如糖皮质激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、以及促黄体激素-释放激素拮抗剂、以及醋酸奥曲肽；微管破坏剂，例如海鞘素；微管稳定剂，例如紫杉醇、多西他赛、以及埃博霉素A-F；植物衍生的产品，例如长春花生物碱、表鬼臼毒素、以及紫杉烷；以及拓朴异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；以及环孢菌素；类固醇，例如泼尼松和地塞米松；细胞毒性药，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普；抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，例如依那西普、雷帕霉素、以及来氟米特；以及环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来昔布和罗非考昔；以及各种各样的药剂，例如羟基脲、甲苄肼、米托坦、六甲蜜胺、金化合物，铂配位络合物，例如顺铂、赛特铂、以及卡铂。
因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的酪氨酸激酶介导的障碍的方法，这些方法包括向所述受试者给予与本领域中已知的用于治疗所述障碍的至少一种另外的药剂组合的、有效于减轻或预防受试者中所述障碍的量的在此披露的化合物。在一个相关的方面，某些实施例提供了包含与用于治疗酪氨酸激酶介导的障碍的一种或多种另外的药剂组合的在此披露的至少一种化合物的治疗组合物。
制备化合物的通用合成方法
同位素的氢可以通过使用氘化试剂的合成技术(由此掺入率是预定的)；和/或通过交换技术(其中掺入率由平衡状态决定)引入如在此披露的化合物，并且取决于反应条件可以是高度可变的。合成技术(其中氚或氘通过具有已知同位素含量的氚化或氘化试剂直接并且特异性地插入)可得到高的氚或氘丰度，但可以通过所需化学进行限制。从另一方面来说，交换技术可得到较低的氚或氘掺入，同位素通常分布在分子的许多位点上。
如在此披露的这些化合物可以通过本领域技术人员已知的方法及其常规更改，和/或遵循类似于在此的实例部分中描述的那些的程序及其常规更改，和/或在EP84928B1、EP128684A1、DE19619510A1、JP1997249626A、WO2011001976A1和WO2013142093A1(将这些文献以其全文特此结合)以及其中引用的参考文献中发现的程序及其常规更改来制备。如在此披露的化合物还可以如在以下方案及其常规更改中的任一个中所示的来制备。
以下方案可以用来实践本发明。显示为氢的任何位置可以任选地被氘替代。
方案I
化合物1与适当的保护剂(例如，苄基氯)进行反应，以给出化合物2。将化合物2依次用适当的氯化剂(例如亚硫酰氯)、适当的还原剂(例如硫酸钡钯与氢气的组合)进行处理，以给出化合物3。化合物4与磷酸三乙酯进行反应以给出化合物5。在适当的碱(例如氢化钠)的存在下，化合物3与化合物5进行反应，以给出化合物6。在适当的碱(例如氢氧化钾)的存在下，化合物6与化合物7进行反应，以给出化合物8。化合物8与适当的氧化剂(例如高碘酸钠)以及适当的溴化物盐(例如溴化锂)进行反应，以给出化合物9。化合物9与叠氮化钠进行反应以给出化合物10。化合物10与适当的噁唑烷酮脱保护剂(例如氢氧化锂和过氧化氢的混合物)进行反应，以给出化合物11。化合物11与适当的还原剂(例如钯碳和氢气的组合)进行反应，以给出具有化学式I的化合物。具有化学式I的化合物的盐酸盐可以通过使具有化学式I的化合物与盐酸在适当的溶剂(例如水和异丙醇的混合物)中进行反应来制备。
根据如方案I中所示的合成程序，通过使用适当的氘化的中间体，氘可以在合成中掺入不同位置中。例如，为了在R3-R5的一个或多个位置处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物1。为了在R6处引入氘，可以使用氘气。为了在R8处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物4。
氘可以经由质子-氘平衡交换而掺入具有可交换质子的不同位置(例如苯基羟基O-H、苯甲基醇羟基O-H、胺N-H、以及羧基O-H)中。例如，为了在R1-R2、R7、R9-R10、以及R11处引入氘，这些质子可以通过本领域中已知的质子-氘交换方法选择性地或非选择性地被氘替代。
方案II
在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中，化合物12与适当的还原剂(例如氢化铝锂)进行反应，以给出化合物13。在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，将化合物13用适当的氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)进行处理，以给出化合物14。在适当的碱(例如氢氧化钾)的存在下，在适当的溶剂(例如甲苯和甲醇的混合物)中，化合物14与化合物15进行反应，以给出化合物16。在适当的溶剂(例如水)中，在适当的碱(例如碳酸钠)的存在下，化合物16与适当的胺保护试剂(例如N-甲氧羰基邻苯二甲酰亚胺)进行反应，然后与适当的酸(例如硫酸)进行反应，以给出化合物17。在适当的溶剂(例如甲醇)中，化合物17与适当的手性拆分剂(例如L-去甲麻黄素)进行反应，以给出化合物18的L-去甲麻黄素盐，将该盐进一步在适当的溶剂(例如水)中用适当的酸(例如硫酸)处理，以给出作为游离酸的化合物18。在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，化合物18与适当的亚甲二氧基脱保护剂(例如氯化铝和辛硫醇的混合物)进行反应，以给出化合物19。在适当的溶剂(例如甲醇)中，在升高的温度下，化合物19与适当的邻苯二甲酰亚胺脱保护剂(例如，盐酸羟胺和碳酸氢钠的混合物)进行反应，以给出具有化学式I的化合物。具有化学式I的化合物的盐酸盐可以通过使具有化学式I的化合物与盐酸在适当的溶剂(例如水和异丙醇的混合物)中进行反应来制备。
根据如方案I中所示的合成程序，通过使用适当的氘化的中间体，氘可以在合成中掺入不同位置中。例如，为了在R3-R5的一个或多个位置处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物12。为了在R6处引入氘，可以使用氘化铝锂。为了在R8处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物15。
氘可以经由质子-氘平衡交换而掺入具有可交换质子的不同位置(例如苯基羟基O-H、苯甲基醇羟基O-H、胺N-H、以及羧基O-H)中。例如，为了在R1-R2、R7、R9-R10、以及R11处引入氘，这些质子可以通过本领域中已知的质子-氘交换方法选择性地或非选择性地被氘替代。
以下化合物通常可以使用上述方法来制备。预期这些化合物当制成时将具有类似于以上实例中所述的那些的活性。
与其非同位素富集的类似物相比，可以使用以下测定显示在此披露的化合物的代谢特性变化。还预测以上列出的尚未制备出和/或测试的化合物具有如通过这些测定中的一个或多个所示的改变的代谢特性。
生物活性测定
在静脉内给予2mg/kgL-苏型-2,3-二氘DOPS后，与相同剂量的L-苏型-DOPS 相比，在麻醉大鼠中平均动脉压的变化
给予L-苏型-2,3-二氘DOPS导致平均动脉压的增强的和延长的增加。
体外肝微粒体稳定性测定
肝微粒体稳定性测定在1mg/mL肝微体蛋白连同NADPH生成系统下于2％NaHCO3(2.2mMNADPH，25.6mM葡萄糖-6-磷酸，每mL6单位葡萄糖6-磷酸脱氢酶以及3.3mMMgCl2)中进行。测试化合物作为于20％乙腈-水中的溶液制备并且添加至测定混合物(最终测定浓度5微克/mL)并在37℃下孵育。在该测定中乙腈的终浓度应<1％。在时间0、15、30、45以及60min处取出等分部分(50μL)，并且用冰冷的乙腈(200μL)稀释以终止反应。将样品在12,000RPM下离心10min以沉淀蛋白。将上清液转移至微量离心管中，并且储存用于测试化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。
体外单胺氧化酶A降解测定
将去甲肾上腺素和d6-去甲肾上腺素与单胺氧化酶-A(MAO-A)一起孵育。
追踪3,4-二羟苯乙醇醛的出现和去甲肾上腺素的消失。相比于非氘化的去甲肾上腺素，d6-去甲肾上腺素与通过MAO-A的降解的约5倍降低以及3,4-二羟苯乙醇醛产生的约75％降低相关联。
该测定方法是批式氧化铝提取，接着采用电化学检测进行液相色谱。柱后(post-column)电极串联排列，其中氧化电势在第一电极处而还原电势在第三电极处。这种流通型电极的串联排列大大减少了溶剂前沿并且改进了检测可逆氧化种类例如儿茶酚的灵敏度和特异性。3,4-二羟苯乙醇醛是通过在溶剂前沿之内的宽的短峰鉴定的。
使用人细胞色素P 450 酶的体外代谢
细胞色素P450酶是使用杆状病毒表达系统(BD生物科技公司(BDBiosciences)，圣何塞(SanJose)，加利福尼亚州(CA))从相应的人类cDNA表达的。将0.25毫升的包含以下项的反应混合物在37℃下孵育20min：0.8毫克/毫升的蛋白质，1.3毫摩尔NADP+，3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸，0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔具有化学式I的化合物，相应的非同位素富集的化合物或标准或对照，在100毫摩尔磷酸钾(pH7.4)中。孵育之后，通过加入适当的溶剂(例如，乙腈，20％三氯乙酸，94％乙腈/6％冰醋酸，70％高氯酸，94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应并且离心(10,000g)3min。通过HPLC/MS/MS分析上清液。
单胺氧化酶A抑制和氧化周转(Turnover)
该程序是使用由韦勒(Weyler)，生物化学杂志(JournalofBiologicalChemistry)1985，260，13199-13207所描述的方法进行的，将该文献通过引用以其全文特此结合。通过监测犬尿胺的氧化形成4-羟基喹啉在314nm处的吸光度增加，通过分光光度方法测量单胺氧化酶A活性。这些测量在30℃下，于50mMNaPi缓冲液(pH7.2)中，含有0.2％TritonX-100(单胺氧化酶测定缓冲液)，加1mM犬尿胺，以及所需量的酶，在总体积1mL的条件下进行。
单胺氧化酶B抑制和氧化周转
该程序是如在于贝尔哈克(Uebelhack)，药物精神病学(Pharmacopsychiatry)1998，31(5)，187-192中描述的进行的，将该文献通过引用以其全文特此结合。
体外大鼠CNS胞外去甲肾上腺素产生
该程序是如在韦尔哈根-卡莫贝克(Verhagen-Kamerbeek)等人，体内方法国际会议监测分子神经科学进展(Monit.Mol.Neurosci.,Proc.Int.Conf.InVivoMethods)，第5版，1991，373-6中描述的进行的，将该文献通过引用以其全文特此结合。
在大鼠下丘脑薄片中内源性去甲肾上腺素从突触前受体释放
该程序是如在岳(Yue)等人，配药学与药理学杂志(J.PharmacyandPharmacol.)，1992，44(12)，990-5中描述的进行的，将该文献通过引用以其全文特此结合。
门静脉高血压大鼠的血液动力学和肾改变
该程序是如在科尔马尔(CollMar)等人，肝脏病学(Hepatology)(巴尔的摩，马里兰州)，2012，56(5)，1849-60中描述的进行的，将该文献通过引用以其全文特此结合。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的实质特征，并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作不同变化和变更，以使它适应不同用途和条件。

Claims (115)

1.一种具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1-R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；
R3-R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R9-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中所述化合物不是富含碳-13的。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中如果R6是氘，
则R3-R5或R8中的至少一个是氘，或
R1-R2、R7、或R9-R10中的至少一个选自下组，该组由以下各项组成：氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
5.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
6.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
7.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
8.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基。
9.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是甲基。
10.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是乙基。
11.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘乙基。
12.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘甲基。
13.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘乙基。
14.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘甲基。
15.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2是氘；
R3-R6和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R7是氢；并且
R11是全氘甲基。
16.如权利要求1中所述的化合物，其中：
R1-R2是氘；
R3-R6和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R7是氢；并且
R11是全氘乙基。
17.如权利要求1中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约10％的氘富集量。
18.如权利要求1中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约50％的氘富集量。
19.如权利要求1中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约90％的氘富集量。
20.如权利要求1中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约98％的氘富集量。
21.如权利要求1中所述的化合物，其中所述化合物具有选自下组的结构式，该组由以下各项组成：
22.如权利要求21中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约10％的氘富集量。
23.如权利要求21中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约50％的氘富集量。
24.如权利要求21中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约90％的氘富集量。
25.如权利要求21中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约98％的氘富集量。
26.如权利要求21中所述的化合物，其中所述化合物具有选自下组的结构式，该组由以下各项组成：
27.如权利要求26中所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
28.如权利要求26中所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
29.如权利要求26中所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
30.一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体连同具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1-R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；
R3-R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R9-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
31.一种治疗神经递质介导的障碍的方法，该方法包括给予治疗有效量的具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1-R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；
R3-R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R9-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
32.如权利要求31中所述的方法，其中所述障碍选自下组，该组由以下各项组成：低血压，直立性低血压，神经源性直立性低血压，症状性神经源性直立性低血压，与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压，与夏伊-德尔格综合征相关的直立性低血压，与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压，与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压，特发性直立性低血压，非交感神经过敏性低血压，与帕金森病相关的神经源性直立性低血压，透析中低血压(IDH)，血液透析诱发的低血压，与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压，脊髓损伤中的低血压，与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压，帕金森病中的冻结步态、运动不能和构音障碍，路易体痴呆症、快速眼动(REM)行为障碍、慢性心力衰竭、应激相关障碍、运动或言语错乱，慢性疼痛，中风，脑缺血，鼻塞，心境障碍，睡眠障碍，嗜眠症，失眠症，注意力缺陷障碍(ADD)，注意力缺陷多动症(ADHD)，嗅觉缺失症，嗅觉减退，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合征，阿尔茨海默病，由帕金森病引起的姿势反射异常，自身免疫性自主神经衰竭，家族性自主神经异常，糖尿病自主神经病变，在多发性骨髓瘤的背景中的淀粉样变性，帕金森病，餐前低血压，多巴胺β-羟化酶缺乏症，疼痛，进行性核上性麻痹，门克斯病，家族性自主神经异常(赖利-戴综合征)，PD相关的自主神经异常(自主神经功能障碍)，青少年直立耐受不能，神经心源性晕厥(血管迷走神经性)，体位性心动过速综合征(POTS)，纤维肌痛，触摸痛，痛觉过敏，疲劳，睡眠紊乱，抑郁症，慢性直立耐受不能，儿童发育障碍，涉及降低的去甲肾上腺素合成或作用的遗传疾病，调节的多系统障碍，疼痛，神经退行性疾病，认知功能障碍，嗅觉障碍，神经内分泌紊乱，以及自身免疫性障碍。
33.如权利要求32中所述的方法，其中所述障碍选自下组，该组由以下各项组成：直立性低血压、与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压、与夏伊-德尔格综合征相关的直立性低血压、与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压、与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压、特发性直立性低血压、非交感神经过敏性低血压、与帕金森病相关的神经源性直立性低血压、透析中低血压(IDH)、血液透析诱发的低血压、与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压、脊髓损伤中的低血压、以及与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压。
34.如权利要求32中所述的方法，其中所述障碍是直立性低血压。
35.如权利要求31中所述的方法，其中所述障碍选自下组，该组由以下各项组成：多巴胺-β-羟化酶缺乏症、门克斯病、维生素C缺乏、路易体疾病、帕金森病、路易体痴呆症、单纯性自主神经衰竭、家族性自主神经异常、双侧内窥镜胸交感神经切除术后状态、直立耐受不能、以及直立性低血压。
36.如权利要求31中所述的方法，该方法进一步包括给予另外的治疗剂。
37.如权利要求36中所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自下组，该组由以下各项组成：拟交感神经药、S-烷基异硫脲鎓衍生物、糖皮质激素、苏醒药、精神药物、正性肌力药、抗低血压药、L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、以及5-HT2A反向激动剂。
38.如权利要求37中所述的方法，其中所述拟交感神经药选自下组，该组由以下各项组成：肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺、麻黄素、米多君、以及阿美齐铵。
39.如权利要求37中所述的方法，其中所述S-烷基异硫脲鎓衍生物选自下组，该组由以下各项组成：戴法图尔和依西特龙。
40.如权利要求37中所述的方法，其中所述糖皮质激素选自下组，该组由以下各项组成：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、以及倍他米松。
41.如权利要求37中所述的方法，其中所述苏醒药选自下组，该组由以下各项组成：贝美格、咖啡因、樟脑、以及可地阿明。
42.如权利要求37中所述的方法，其中所述精神药物选自下组，该组由以下各项组成：安非他明、阿托西汀、安非他酮、度洛西汀、甲基苯丙胺、哌甲酯、瑞波西汀、以及文拉法辛。
43.如权利要求37中所述的方法，其中所述正性肌力药选自下组，该组由以下各项组成：强心苷、毒毛旋花子苷K、铃兰总苷、地高辛、安力农、以及米力农。
44.如权利要求37中所述的方法，其中所述L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：苄丝肼、卡比多巴、甲基多巴、以及α-二氟甲基-DOPA。
45.如权利要求37中所述的方法，其中所述儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：恩他卡朋、托卡朋、以及硝替卡朋。
46.如权利要求37中所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：异卡波肼、异烟肼、尼亚拉胺、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、吡吲哚、托洛沙酮、雷沙吉兰、以及司来吉兰。
47.如权利要求37中所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂是匹姆瓦色林。
48.如权利要求37中所述的方法，其中所述另外的治疗剂是具有选自下组的结构式的化合物，该组由以下各项组成：
及其混合物。
49.如权利要求37中所述的方法，其中所述另外的治疗剂是具有选自下组的结构式的化合物的混合物，该组由以下各项组成：
50.如权利要求37中所述的方法，其中所述另外的治疗剂是约90％的具有结构式：
的化合物与约10％的具有结构式：
的化合物的混合物。
51.如权利要求31中所述的方法，该方法进一步导致至少一种选自下组的效果，该组由以下各项组成：
a.与非同位素富集的化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；
b.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的平均血浆水平；
c.与非同位素富集的化合物相比，降低每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；
d.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；以及
e.与非同位素富集的化合物相比，改进每剂量单位的该化合物在对所述受试者的治疗期间的临床效果。
52.如权利要求31中所述的方法，该方法进一步导致至少两种选自下组的效果，该组由以下各项组成：
a.与非同位素富集的化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；
b.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的平均血浆水平；
c.与非同位素富集的化合物相比，降低每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；
d.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；以及
e.与非同位素富集的化合物相比，改进每剂量单位的该化合物在对所述受试者的治疗期间的临床效果。
53.如权利要求31中所述的方法，其中与相应的非同位素富集的化合物相比，该方法实现降低每剂量单位该化合物被该受试者中的至少一种以多态方式表达的细胞色素P450亚型的代谢。
54.如权利要求53中所述的方法，其中该细胞色素P450亚型选自下组，该组由以下各项组成：CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、以及CYP2D6。
55.如权利要求31中所述的方法，其中所述化合物表征为，与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位的该化合物降低对所述受试者中的至少一种细胞色素P450亚型或单胺氧化酶亚型的抑制。
56.如权利要求55中所述的方法，其中所述细胞色素P450或单胺氧化酶亚型选自下组，该组由以下各项组成：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、以及MAOB。
57.如权利要求31中所述的方法，其中与相应的非同位素富集的化合物相比，该方法减少诊断性肝胆功能端点的有害变化。
58.如权利要求57中所述的方法，其中该诊断性肝胆功能端点选自下组，该组由以下各项组成：丙氨酸转氨酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸转氨酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比率、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活检、肝脏超声检查、肝脏核扫描、5’-核苷酸酶、以及血蛋白。
59.一种用作药剂的化合物，其中所述化合物具有结构式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1-R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；
R3-R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R9-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
60.一种用于预防或治疗通过调节神经递质水平而改善的障碍的化合物，其中所述化合物具有结构式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1-R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；
R3-R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R9-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
61.如权利要求60中所述的化合物，其中所述化合物不是富含碳-13的。
62.如权利要求60中所述的化合物，其中如果R6是氘，
则R3-R5或R8中的至少一个是氘，或
R1-R2、R7、或R9-R10中的至少一个选自下组，该组由以下各项组成：氘、甲基、全氘甲基、乙基、全氘乙基、丙基、全氘丙基、丁基、全氘丁基、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
63.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；并且
R3-R6和R8中的至少一个是氘。
64.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
65.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
66.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢、氘、C1-C6-烷基、以及C5-C6-环烷基，其中所述C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基可以任选地被氘取代。
67.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基和C5-C6-环烷基。
68.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是甲基。
69.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是乙基。
70.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘乙基。
71.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R9-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5和R8是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘甲基。
72.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘乙基。
73.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2、R6、和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R3-R5是氘；
R7是氢；并且
R11是全氘甲基。
74.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2是氘；
R3-R6和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R7是氢；并且
R11是全氘甲基。
75.如权利要求60中所述的化合物，其中：
R1-R2是氘；
R3-R6和R8-R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和氘；
R7是氢；并且
R11是全氘乙基。
76.如权利要求60中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约10％的氘富集量。
77.如权利要求60中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约50％的氘富集量。
78.如权利要求60中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约90％的氘富集量。
79.如权利要求60中所述的化合物，其中R3-R6和R8中的至少一个独立地具有不少于约98％的氘富集量。
80.如权利要求60中所述的化合物，其中所述化合物具有选自下组的结构式，该组由以下各项组成：
81.如权利要求80中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约10％的氘富集量。
82.如权利要求80中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约50％的氘富集量。
83.如权利要求80中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约90％的氘富集量。
84.如权利要求80中所述的化合物，其中由D表示的每个位置具有不少于约98％的氘富集量。
85.如权利要求80中所述的化合物，其中所述化合物具有选自下组的结构式，该组由以下各项组成：
86.如权利要求85中所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
87.如权利要求85中所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
88.如权利要求85中所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
89.如权利要求60中所述的化合物，其中所述障碍选自下组，该组由以下各项组成：低血压，直立性低血压，神经源性直立性低血压，症状性神经源性直立性低血压，与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压，与夏伊-德尔格综合征相关的直立性低血压，与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压，与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压，特发性直立性低血压，非交感神经过敏性低血压，与帕金森病相关的神经源性直立性低血压，透析中低血压(IDH)，血液透析诱发的低血压，与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压，脊髓损伤中的低血压，与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压，帕金森病中的冻结步态、运动不能和构音障碍，路易体痴呆症、快速眼动(REM)行为障碍、慢性心力衰竭、应激相关障碍、运动或言语错乱，慢性疼痛，中风，脑缺血，鼻塞，心境障碍，睡眠障碍，嗜眠症，失眠症，注意力缺陷障碍(ADD)，注意力缺陷多动症(ADHD)，嗅觉缺失症，嗅觉减退，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合征，阿尔茨海默病，由帕金森病引起的姿势反射异常，自身免疫性自主神经衰竭，家族性自主神经异常，糖尿病自主神经病变，在多发性骨髓瘤的背景中的淀粉样变性，帕金森病，餐前低血压，多巴胺β-羟化酶缺乏症，疼痛，进行性核上性麻痹，门克斯病，家族性自主神经异常(赖利-戴综合征)，PD相关的自主神经异常(自主神经功能障碍)，青少年直立耐受不能，神经心源性晕厥(血管迷走神经性)，体位性心动过速综合征(POTS)，纤维肌痛，触摸痛，痛觉过敏，疲劳，睡眠紊乱，抑郁症，慢性直立耐受不能，儿童发育障碍，涉及降低的去甲肾上腺素合成或作用的遗传疾病，调节的多系统障碍，疼痛，神经退行性疾病，认知功能障碍，嗅觉障碍，神经内分泌紊乱，以及自身免疫性障碍。
90.如权利要求89中所述的化合物，其中所述障碍选自下组，该组由以下各项组成：直立性低血压、与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压、与夏伊-德尔格综合征相关的直立性低血压、与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压、与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压、特发性直立性低血压、非交感神经过敏性低血压、与帕金森病相关的神经源性直立性低血压、透析中低血压(IDH)、血液透析诱发的低血压、与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压、脊髓损伤中的低血压、以及与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压。
91.如权利要求89中所述的化合物，其中所述障碍是直立性低血压。
92.如权利要求60中所述的化合物，其中所述障碍选自下组，该组由以下各项组成：多巴胺-β-羟化酶缺乏症、门克斯病、维生素C缺乏、路易体疾病、帕金森病、路易体痴呆症、单纯性自主神经衰竭、家族性自主神经异常、双侧内窥镜胸交感神经切除术后状态、直立耐受不能、以及直立性低血压。
93.如权利要求60中所述的化合物，进一步包括给予另外的治疗剂。
94.如权利要求93中所述的化合物，其中所述另外的治疗剂选自下组，该组由以下各项组成：拟交感神经药、S-烷基异硫脲鎓衍生物、糖皮质激素、苏醒药、精神药物、正性肌力药、抗低血压药、L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、以及5-HT2A反向激动剂。
95.如权利要求94中所述的化合物，其中所述拟交感神经药选自下组，该组由以下各项组成：肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺、麻黄素、米多君、以及阿美齐铵。
96.如权利要求94中所述的化合物，其中所述S-烷基异硫脲鎓衍生物选自下组，该组由以下各项组成：戴法图尔和依西特龙。
97.如权利要求94中所述的化合物，其中所述糖皮质激素选自下组，该组由以下各项组成：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、以及倍他米松。
98.如权利要求94中所述的化合物，其中所述苏醒药选自下组，该组由以下各项组成：贝美格、咖啡因、樟脑、以及可地阿明。
99.如权利要求94中所述的化合物，其中所述精神药物选自下组，该组由以下各项组成：安非他明、阿托西汀、安非他酮、度洛西汀、甲基苯丙胺、哌甲酯、瑞波西汀、以及文拉法辛。
100.如权利要求94中所述的化合物，其中所述正性肌力药选自下组，该组由以下各项组成：强心苷、毒毛旋花子苷K、铃兰总苷、地高辛、安力农、以及米力农。
101.如权利要求94中所述的化合物，其中所述L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：苄丝肼、卡比多巴、甲基多巴、以及α-二氟甲基-DOPA。
102.如权利要求94中所述的化合物，其中所述儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：恩他卡朋、托卡朋、以及硝替卡朋。
103.如权利要求94中所述的化合物，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：异卡波肼、异烟肼、尼亚拉胺、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、吡吲哚、托洛沙酮、雷沙吉兰、以及司来吉兰。
104.如权利要求94中所述的化合物，其中所述5-HT2A反向激动剂是匹姆瓦色林。
105.如权利要求94中所述的化合物，其中所述另外的治疗剂是具有选自下组的结构式的化合物，该组由以下各项组成：
及其混合物。
106.如权利要求94中所述的化合物，其中所述另外的治疗剂是具有选自下组的结构式的化合物的混合物，该组由以下各项组成：
107.如权利要求94中所述的化合物，其中所述另外的治疗剂是约90％的具有结构式：
的化合物与约10％的具有结构式：
的化合物的混合物。
108.如权利要求60中所述的化合物，该化合物进一步导致至少一种选自下组的效果，该组由以下各项组成：
f.与非同位素富集的化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；
g.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的平均血浆水平；
h.与非同位素富集的化合物相比，降低每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；
i.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；以及
j.与非同位素富集的化合物相比，改进每剂量单位的该化合物在对所述受试者的治疗期间的临床效果。
109.如权利要求60中所述的化合物，该化合物进一步导致至少两种选自下组的效果，该组由以下各项组成：
f.与非同位素富集的化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；
g.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的平均血浆水平；
h.与非同位素富集的化合物相比，降低每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；
i.与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；以及
j.与非同位素富集的化合物相比，改进每剂量单位的该化合物在对所述受试者的治疗期间的临床效果。
110.如权利要求60中所述的化合物，其中该化合物表征为，与相应的非同位素富集的化合物相比，降低每剂量单位该化合物被该受试者中的至少一种以多态方式表达的细胞色素P450亚型的代谢。
111.如权利要求110中所述的化合物，其中该细胞色素P450亚型选自下组，该组由以下各项组成：CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、以及CYP2D6。
112.如权利要求60中所述的化合物，其中所述化合物表征为，与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位的该化合物降低对所述受试者中的至少一种细胞色素P450亚型或单胺氧化酶亚型的抑制。
113.如权利要求112中所述的化合物，其中所述细胞色素P450或单胺氧化酶亚型选自下组，该组由以下各项组成：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、以及MAOB。
114.如权利要求60中所述的化合物，其中所述化合物表征为，与相应的非同位素富集的化合物相比，减少诊断性肝胆功能端点的有害变化。
115.如权利要求114中所述的化合物，其中该诊断性肝胆功能端点选自下组，该组由以下各项组成：丙氨酸转氨酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸转氨酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比率、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活检、肝脏超声检查、肝脏核扫描、5’-核苷酸酶、以及血蛋白。
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