CN105452848B - 一种能够检测容器内部样本中微生物存在的检测装置、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种检测装置(10)，用于检测容器(100,200)的内容物(101,201)中至少一个微生物的存在，容器(100,200)包括具有透明区域的壁，检测装置(10)包括：a)至少一个光源(11)，诸如发光二极管(LED)，其能够通过容器(100,200)的透明区域发射激励光束来照射容器(100,200)的内容物；b)至少一个检测器件(12,13,14,15)，诸如光电二极管，用于检测响应于照射容器(100,200)的内容物(101,201)所发射的至少一个反应光束；至少一个光源(11)和至少一个检测器件(12,13,14,15)配备有至少一个连接器件(105,205)，以在透明区域中将至少一个光源(11)和至少一个检测器件(12,13,14,15)连接至容器(100,200)的壁，至少一个检测器件(12,13,14,15)被定位在相对于激励光束的方向成设定值的角度处，以检测所述反应光束。

Description

一种能够检测容器内部样本中微生物存在的检测装置、系统 和方法
技术领域
本发明涉及一种检测的装置、系统和方法，使得能够检测位于容器内部的样本中微生物的存在，所述样本与培养基相接触并且能够包含微生物。根据容器内部潜在的微生物生长的出现来确定微生物的存在。例如通过培养基内混浊(cloudiness)的出现可以来证明这种微生物生长的存在。
背景技术
能够观测容器内潜在的微生物生长的出现对于多种工业和生物过程是有用的，特别地对制造医药产品过程中的无菌测试是有用的。
“介质填充测试”(MFT)是先前技术测试的示例，其涉及观测潜在的微生物生长的出现的方法。医药工业内的这种测试使得能够验证是否能够执行制造无菌产品的方法而免受微生物污染。
由此，如果在执行获得无菌产品的过程中发生了所谓的无菌产品的微生物污染，则一旦培养所谓的无菌产品随后就会检测到这个污染。
当检查潜在的微生物污染时，MFT技术还使得能够验证人员所遵循的协议是否被照做，并且尤其在防止潜在的微生物污染方面是有效的。
MFT的技术的特殊性之一在于限制容器形状和尺寸的无菌产品的制造方法，其中容器的内容物包括样本和培养基。因此，容器可以具有各种大小和形状，其中在该容器中可以观测到微生物生长的潜在出现。
为此，使用上述过程的MFT的自动操作来监控容器中潜在的微生物生长需要每个测试过程适应所涉及的容器的大小和形状，导致损失大量时间。
在先前技术中，由技术人员执行产品的检验，该检验要符合旨在确保产品完美无菌的程序和协议，技术人员每隔一段时间来观察内容物以检测微生物生长的出现。
内容物内部浊度(turbidity)的存在可以证明微生物生长的存在。浊度是表示微生物生长的分析标准或参数的示例。另一个经常使用的标准是流体的荧光的出现或消失。如果所使用的微生物生长标准是观测到荧光的消失，则技术人员必须定期注意他/她的观察并且执行旨在检查容器内部荧光的潜在存在的操作。如果需要执行关于各种容器的一个以上的检验操作，则技术人员的部署表示受到约束。
医药工业从业者最近认识到如果能够连续地监控潜在的微生物生长的演变则将是非常有利的。可以针对大量测试使用结果的计算机化可追溯性和混浊出现的计算机化管理来实现这个监控。
此外，为了便于进行测试过程，有必要减少或消除容器装卸。
此外，这种潜在微生物生长的当前观测是基于对相同观测的单个分析标准或参数的。为了提高微生物生长的观测的可靠性，有必要基于相同观测中至少两个分析标准或参数来实现微生物生长的检测。
先前技术中已知的装置和系统使得能够监控器皿内潜在的微生物生长。
美国专利申请US 2005/0266516公开了先前技术中已知的第一类系统。该系统包括被设计为接收流体的分析容器，以检测存在或不存在荧光或者用于观测流体的浊度随着时间的演变。根据文献US 2005/0266516的系统的操作是基于具有特定容器支撑物(适合于接收分析容器)的分析容器的关联性。由此，如果待分析的流体被包含在第一容器内，则流体必须被转移至第二特定容器(诸如分析容器)，使得可以使用容器支撑物来执行分析以观测潜在的微生物生长。容器支撑物在其内部包括光源和检测器件，以便检测分析容器内存在荧光、不存在荧光或存在浊度。因此，根据文献US 2005/0266516的系统需要使用特定容器(诸如分析容器)，其被预先形成为适合于容器支撑物的形状和大小。因此，这种系统必须将待分析的流体从第一容器转移至第二容器。这种系统不适合被用于MFT。事实上，因为在流体转移过程中有微生物污染的高风险，所以流体从第一容器转移到第二容器对于流体的无菌性是极为不利的。
类似地，专利申请US 6723554公开了先前技术中已知的第二类系统。第二类系统包括被设计为接收流体的分析容器，以便检测存在或不存在荧光或者用于观测流体的浊度随着时间的演变。根据文献US 6723554的系统的操作是基于具有容器支撑物(特别适合于接收分析容器)的分析容器的关联性。由此，如果待分析的流体被包含在第一容器中，则流体必须被转移至第二特定容器(诸如分析容器)，使得可以执行分析以观测潜在的微生物生长。容器支撑物被预先形成以便能够将光源和检测器件从容器支撑物的壁外插入到容器壁内。因此，根据文献US 6723554的系统需要使用特定容器(诸如分析容器)，其形状和大小特别适合于容器支撑物的形状和大小。因此，这种系统也必须将待分析的流体从第一容器转移至第二特定容器(诸如分析容器)。
与第一类先前技术系统一样，第二类先前技术系统需要将待分析的流体从第一容器转移至第二容器，其中第二容器具有合适的形状和大小以匹配流体分析所需的容器支撑物的形状和大小。
因此，这种系统导致在流体分析方法中的污染风险增大。因此，使用单个容器来进行流体的分析是必要的。
此外，这种系统只适合于一种特定类型的容器。因此，当需要进行大量分析时，关于生产相同容器的分析成本是高的。因此，为了限制关于实现流体分析方法的成本，有必要在容器内进行流体的分析，而不管容器的形状和/或大小如何。
发明目的
参照上述观测，本发明的一个目的在于提供一种检测的装置、系统和方法，用于检测位于容器内部样本中微生物的存在，同时避免了关于先前技术的装置、方法和系统的问题和缺点，所述样本与培养基相接触并且能够容纳微生物。
另一个目的在于提供一种检测的装置、系统和方法，使得在各种容器内部都可以检测潜在的微生物存在，而不管这些容器的形状和大小如何。
另一个目的在于提供一种检测的装置、系统和方法，使得能够检测容器内微生物的存在，而不中断该方法的实现。
发明内容
由此，根据本发明的第一方面，本发明涉及一种检测装置，用于检测容器的内容物中至少一个微生物的存在，所述容器包括具有透明区域的壁，所述检测装置包括：
a)至少一个光源，诸如发光二极管(LED)，所述光源能够通过所述容器的所述透明区域发射激励光束来照射所述容器的所述内容物；
b)至少一个检测器件，诸如光电二极管，所述检测器件用于检测响应于照射所述容器的所述内容物所发射的至少一个反应光束；
所述至少一个光源和所述至少一个检测器件配备有整个位于所述容器外部的至少一个连接器件，以在所述透明区域中将所述至少一个光源和所述至少一个检测器件连接至所述容器壁，所述连接器件能够使所述检测装置的位置适应于所述容器壁，所述至少一个检测器件被定位在相对于激励光束的方向成设定值的角度处，以检测所述反应光束。
有利地，所述检测器件至少包括被分别定位在第一地点和第二地点的第一光电探测器和第二光电探测器，以在所述容器的所述透明区域中检测第一反应光束和第二反应光束，以便获得表示所述容器的所述内容物中潜在的微生物存在的分析参数的第一值和第二值。
有利地，所述至少一个检测器件包括第一光电探测器和第二光电探测器，其中所述第一光电探测器适合于检测第一反应光信号，以便获得表示所述容器的所述内容物中潜在的微生物存在的第一分析参数的值n，所述第二光电探测器适合于检测不同于所述第一反应光束的第二反应光束，以便获得表示所述容器的所述内容物中潜在的微生物存在的第二分析参数的值m。
有利地，所述第一光电探测器包括滤除红光的光电二极管，并且所述第二光电探测器包括滤除绿光的光电二极管。
有利地，一种检测系统包括根据本发明的检测装置和控制装置，所述控制装置被连接至所述至少一个光源和所述至少一个检测器件，以控制由所述至少一个光源发射的激励光束，并且/或者处理和/或分析响应于照射所述容器的所述内容物所发射的且由所述至少一个检测器件检测的所述至少一个反应光束。
有利地，所述控制装置包括：
-存储介质，用于存储利用所述至少一个检测器件获得的第一分析参数和第二分析参数的第一值以及利用所述至少一个检测器件在设定时间段之后获得的所述第一分析参数和第二分析参数的第二值，
-比较器件，用于比较所述第一分析参数和第二分析参数的所述第一值和所述第一分析参数和第二分析参数的第二值，以确定所述容器的所述内容物中潜在的微生物生长。
有利地，所述控制装置适合于连续地接收和存储利用所述至少一个检测器件获得的值。
有利地，所述控制装置包括警报，以表明在所述容器的所述内容物中潜在的微生物存在。
根据本发明的第二方面，本发明涉及一种检测能够容纳至少一个微生物的样本中所述至少一个微生物的存在的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将所述样本引入包括具有至少一个透明区域的壁的容器，所述样本在被引入所述容器之前或之后与至少一个培养基接触，所述至少一个培养基适合于能够使所述至少一个微生物生长，所述样本和所述培养基的混合物形成所述容器的所述内容物的全部或部分，
b)在一定温度处潜在地培养(incubate)所述容器并且持续一段足以使所述至少一个微生物生长的时间，
c)使用根据本发明的检测系统来测量表示所述容器内潜在的微生物存在的至少一个分析参数的至少一个值n，
步骤c)包括以下子步骤：
c1)利用所述光源通过所述透明区域照射所述容器的所述内容物，以及
c2)利用所述至少一个检测器件检测响应于照射所述内容物所发射的所述反应光束，以便获得所述分析参数的值n，
d)将所述值n与同一所述分析参数的阈值ns进行比较，所述阈值ns表明所述样本中存在至少一个微生物，
e)基于所述比较的结果，推断出所述样本内存在或不存在所述至少一个微生物。
优选地，步骤b)包括在一定温度处培养所述容器并且持续一段足以使所述至少一个微生物生长的时间。
根据本发明方法的特别实施例，
-步骤c)包括测量至少一个分析参数，所述分析参数的值n随着所述微生物的量诸如浊度增大而增大，
-步骤d)包括将所述值n与同一所述分析参数的阈值ns进行比较，所述阈值ns表明所述样本中存在至少一个微生物，
-步骤e)包括如果所述值n等于或大于所述阈值ns，则推断所述样本被所述至少一个微生物污染。
根据本发明方法的特别实施例的变型：
-步骤c)包括测量至少一个分析参数，所述分析参数的值n随着所述微生物的量诸如荧光减小而减小，
-步骤d)包括将所述值n与同一所述分析参数的阈值ns进行比较，
-步骤e)包括如果所述值n小于或等于所述阈值ns，则推断所述样本被所述至少一个微生物污染。
根据本发明方法的特别实施例的变型：
-步骤c)包括测量至少第一分析参数以及测量至少第二分析参数，所述第一分析参数的值n1随着所述微生物的量诸如浊度增大而增大，所述第二分析参数的值n2随着所述微生物的量诸如荧光减小而减小，
-步骤d)包括将所述值n1与关于所述第一分析参数的阈值ns1进行比较，并且将所述值n2与关于所述第二分析参数的阈值ns2进行比较，
-步骤e)包括如果所述值n1等于或大于所述阈值ns1并且如果所述值n2小于或等于所述阈值ns2，则推断所述样本被所述至少一个微生物污染。
根据本发明的第三方面，本发明涉及使用根据本发明的检测系统，检测所述容器的所述内容物中存在至少一个微生物，所述容器包括具有透明区域的壁。
根据本发明，样本可以来自各种来源，例如食物、环境、兽医、临床、医药或化妆品来源。
在食物来源的样本中，非穷尽地可以提及乳制品(酸奶、奶酪等)、肉、鱼、蛋、水果、蔬菜、水、饮料(牛奶、果汁、苏打水等)的样本。当然，食物来源的这些样本还可以来自调味料或更复杂的饭菜、或来自未被处理或被部分处理的原料。食物来源的样本也可以来自动物饲料，诸如油饼、动物食物。
如前所示，样本可以是环境来源并且可以包括例如地表样本、水样本，空气样本等。
样本也可以包括临床来源的样本，其可以对应于生物流体(尿液、全血或衍生物，诸如血清、唾液、脓液、脑脊液等)的试样，大便(例如霍乱诱导的腹泻)的试样，来自于鼻、喉、皮肤、伤口、器官、组织或分离细胞的试样。这个列举显然并非穷举。
优选地，样本是医药来源，并且对应于例如医药制剂或疫苗制剂。
通常地，术语“样本”指从一个或多个实体抽取的一部分或一定量，更具体地为小部分或少量，以用于分析的目的。特别地，如果起始实体是固态的，则此样本可能已经经历了预处理，包括例如混合、稀释或者甚至压碎阶段。
收集的样本通常能够或者疑似含有至少一个目标微生物，且主要是细菌。
术语“微生物”具有与微生物学中被普遍接受的微生物相同的含义，并且特别地包括革兰氏阳性或革兰氏阴性菌、酵母菌、霉菌，并且更一般地，包括可以在实验室操纵和繁殖的肉眼看不见的单细胞生物。
有利地，样本与至少一个培养基接触，培养基能够使得微生物生长，特别是能够使得(多个)目标微生物生长。“培养基”应被理解为包括微生物生存和/或微生物生长所必需的所有元素，并且特别地，包括所寻找的微生物(例如缓冲蛋白胨水)生存和/或生长所必需的所有元素。培养基可以包含可能的添加剂，例如：蛋白胨、一种或多种生长因子、碳水化合物、一种或多种选择剂、缓冲剂以及一种或多种维生素等。
为了本发明的目的，在表述“激励光光束”或“反应光光束”中特别使用的术语“光束”指定包括一个或多个光线的一个或多个光束。
附图说明
参照相应附图，当读到以下说明时本发明将变得更加清晰明显，以非限制性示例方式描述了根据本发明的系统和方法，更具体地：
-图1示意性地示出根据本发明实施例包括检测装置的检测系统；
-图2示出根据本发明第一实施例的检测装置，其被固定到大致竖直放置的第一直径的容器的外壁上；
-图3示出根据图2的检测装置，其被固定到第二直径的容器上；
-图4示出根据图2和图3的检测装置，其与大致水平放置的第一直径的容器一起使用；
-图5示出根据本发明第二实施例的检测装置；
-图6示出根据图5的检测装置，其与大致水平放置的第一直径的容器一起使用；
-图7示出根据本发明第三实施例的检测装置；
-图8示出使用根据本发明实施例的检测系统所获得的结果，所述结果包括第一反应信号和第二反应信号，其中第一反应信号涉及与容器内荧光的消失相关联的第一分析参数，第二反应信号涉及与容器内浊度的存在相关联的第二分析参数；
-图9表示使用根据图8的本发明可替代实施例的检测系统所获得的结果，所述结果特别地包括第一反应信号、第二反应信号和第三反应信号，其中第一反应信号涉及与容器的底部位置中容器内浊度的存在相关联的第一分析参数，第二反应信号涉及容器内荧光的消失，并且第三反应信号涉及与容器的顶部位置中容器内浊度的存在相关联的第一分析参数。
具体实施方式
图1示意性地示出检测系统1的第一实施例的各种元件，用于执行根据本发明的检测方法。检测系统1包括适合于被固定在容器的外壁上的检测装置10，下文将详细描述其功能。
在根据本发明的检测系统1内，容器特别地包含培养基和待观测的样本。可替代地，样本可以在被引入容器之前与培养基接触。
容器适合于能够应用根据本发明的检测方法，并且特别地能够观测容器内部潜在的微生物生长。因此，根据本发明的容器至少部分是透明的，并且因此包括具有至少一个透明区域的壁。容器壁的透明特性是必需的，以允许激励光束从容器的外部穿过至容器的内部。如下所述，必需检测响应于激励光束在容器内部产生的反应光束，以便由容器外部的传感器(诸如光电二极管型光电探测器)来捕获和测量反应光束。可以通过使用诸如玻璃或塑料的材料来制造所述容器，以得到在根据本发明的检测方法和检测系统1内使用的容器壁的透明特性。有利地，根据本发明的容器包括具有至少一个透明区域的壁。
如图1所示，在检测系统1内，借助于第一电线连接20将检测装置10连接至信号变换器30，以便能够将模拟信号转换为数字信号。由此，信号变换器30能够将检测装置10检测到的任意模拟信号转换为数字信号，以用于分析的目的。信号变换器30例如以DATAQTM仪器有限公司的采集工具箱形式标号DI-7188在市场上出售。信号变换器30包括例如三个变换器单元31、32和33。每个变换器单元31、32和33能够转换检测装置10检测到的具体模拟信号。由此，第一变换单元31使得能够例如转换在所观测的容器内部的第一具体点处与存在或不存在浊度相关联的模拟信号。第二转换单元32使得能够例如转换在所观测的容器内部的第二具体点处与存在或不存在浊度相关联的模拟信号。第三转换单元33使得能够例如转换与观测的流体存在或不存在荧光相关联的模拟信号。借助于电线21将信号变换器30连接至电源40。电源40包括电池，例如诸如两个AA制式(2600mAh)的锂电池。包括检测装置10、信号变换器30和电源40的组件本身借助于电线连接22被连接至控制装置50(诸如计算机)。
控制装置50使得能够执行各种功能。功能特别地包括处理、分析和比较各种数字信号，其中如下所述该数字信号由检测装置10检测反应光束得到并且通过信号变换器30传输。数字信号的处理特别地包括接收和存储与检测反应光束相关联的数字信号。控制装置50的另一个功能在于当使用根据图1的系统1时设置检测装置10中各种元件的技术参数。这些技术参数包括例如，与存在或不存在浊度以及存在或不存在荧光相关设置的阈值。由此，根据在样本分析方法过程中检测到的信号的值，取决于检测到的信号所对应的值小于还是大于相关的阈值，可以向用户被动地发射警报信号，以便向用户表明存在微生物污染。因此，不需要用户主动地监控信号。
如图2、图3、图4、图5和图7所示，检测装置10适合于被固定到容器100和200的外壁并且能够观测关于容器100和200内部的内容物的变动。根据本发明的检测装置10的各种元件的特性和位置使得能够优化监控与在容器100和200的内容物中发展的潜在微生物生长相关联的内容物的转化。
检测装置10配备有产生激励光束的光源11。光源11包括例如直径为3mm的发光二极管(LED)。这类LED可以表现出中心波长为557nm且半波宽值(width at mid-height)为22nm的光谱。这类LED例如由SIEMENSTM以标号LP3440在市场上出售。
电子模块(未示出)诸如恒流激励电子电路可以被邻接至检测装置10，以执行光源11的控制功能，并且特别地配置关于发射激励光束的参数，诸如光源所发射的强度或持续时间。所施加的恒流例如是15.6mA并且光电流的放大率为使得U＝109I，其中I表示强度。这个电子模块还可以被整合到控制装置50。
检测装置10还配备有至少一个检测器件(诸如光电探测器型传感器)。这个检测器件包括第一光电探测器12(诸如光电二极管12)，其特别地被用于观测第一分析参数(诸如容器100和200内部流体的荧光)。光电二极管12配备有“红色”滤波器，以便能够观测容器100和200内部流体的荧光。例如，光电二极管12是借助于所谓的“二向色带通滤波器(dichroic band-pass filter)”被滤除红光的宽光谱光电二极管，表现出大于610nm的光谱。光电二极管12的特征为+/-15°的相对闭合视角以及20pA的低暗电流。这类光电二极管例如由PERKIN ELMER以标号VTB 1113在市场上出售。
光源11使得能够朝着容器100和200内部传输一定量的光。在存在微生物生长时，使用第一光电二极管12可以捕获在容器100和200的内容物内部产生的反应光束。如下详细地所述，检测到流体发射的荧光表示在容器100和200内部的流体内观测到潜在的微生物生长的第一可能性。
检测器件包括用于观测容器的内容物的浊度的第二光电探测器13或光电二极管13。光电二极管13配备有“绿色”滤波器，以便能够观测诸如流体浊度的第二分析参数。例如，光电二极管13是借助于所谓的“二向色带通滤波器”被滤除绿光的宽光谱光电二极管，表现出500nm至570nm的光谱。光电二极管13的特征为+/-15°的相对闭合视角以及20pA的低暗电流。这类光电二极管例如由PERKIN ELMER以标号VTB 1113在市场上出售。从反应光束得到且由具有“绿色”滤波器的光电二极管13存储的光的量表明容器100和200的内容物中混浊的潜在出现。混浊例如与流体内固体颗粒的存在有关。检测到浊度表示在容器100和200内部的流体内检测到任何微生物生长的第二可能性。
使用光源和至少一个检测器件(诸如光电探测器)来测量浊度与以下事实相关，即当物质被暴露于电磁射线时，这些电磁射线与原子的电子电荷相互作用。一些射线穿过物质且它们的方向没有改变。其他射线在各个方向上扩散。这意味着每个被照射的颗粒就像点状光源。为此，被流体内部的颗粒扩散的光的量随着所述颗粒的量和尺寸而增大。另外，当这些颗粒是微生物时，我们可以观测到光扩散在各个方向上不是均匀的，而是主要在与从光源发射光束的相似方向上。由此，在容器100和200的外部的相同侧上以及在容器壁的相同侧上布置光源和至少一个检测器件，并且在光源与检测器件之间具有设定距离，使得能够优化容器100和200的内容物内的浊度检测，如下所述。
如图1所示，检测装置10配备有上端17和下端18。检测器件配备有第三光电探测器14或第三光电二极管14，其位置相对地靠近检测装置10的下端18。光电二极管14例如被滤除绿光。如果检测装置10被固定到所述容器100和200，则光电二极管14可以适合于观测容器100和200的特定点处的事件，诸如在容器100和200底部附近的微生物生长。检测装置可以配备有第四光电探测器15或第四光电二极管15，其适合取决于检测装置10观测到流体的特定检测。
如上所述，光源11被用于在容器100和200内部引导一定量的光或激励光束，用于在容器100和200中的内容物内部产生反应光束。因此，检测器件12、13、14和15能够检测由容器100和200的内容物发射的至少一个反应光信号，以便监控容器100和200内部潜在的微生物生长，以确定与存在至少一个微生物相关联的样本的微生物污染。
一般地，检测器件的各个光电探测器12至15特别地具有能够增加过滤器的功能，从而能够接收具有特定波长的光束。
如下参照图2、图3和图4描述根据图1的检测系统1的操作。
图2、图3和图4示出配备有制动器件110和210(诸如插头)的容器100和200，所述容器100和200含有内容物101和201(诸如流体)。内容物101和201包括适合于优化微生物生长的培养基。在图3中，容器200的直径大于根据图2的容器100的直径。
如图2、图3和图4所示，检测装置10被定位在容器100和200的外部并被连接至此。这意味着，有可能观测到容器100和200内部的微生物生长，而无需被迫将观测器件引入到所述容器100和200内部。
如图2、图3和图4所示，检测装置10被固定在容器100和200的外部，使得所述检测装置10检测容器100和200的内容物101和201内潜在的微生物生长。使用任何合适的连接器件105和205(例如使用弹性带)将检测装置10固定在容器100和200的外壁上。连接器件105和205能够直接将检测装置10连接到容器100和200的壁上，使得检测装置10与容器100和200的壁之间的距离尽可能地小。连接器件105和205还可以使得能够连接检测装置10，同时保持与容器100和200的壁的设定距离。设定距离对应于大约几厘米的自由空间，从而使得检测装置10与容器100和200的壁不接触。因此，使用连接器件105和205，根据本发明的检测装置10表现出在容器100和200的壁上或者在容器100和200的壁附近被连接至容器100和200外部而不管容器100和200的形状如何的优点。这个优点使得可以使用检测装置10来观测任何类型的容器内部的微生物生长，即不管容器的形状和尺寸如何。
因此，与先前技术中所公开的方法相反，当MFT被最终确定，没有必要将包括生物样本的容器100和200的内容物101和201转移至特别适合于在特定分析装置中使用的另一个容器。
在图2、图3和图4描述的剩余部分中，参照使用根据本发明的检测系统1，特别参照分析在“介质填充测试”(MFT)结束时获得的容器100和200的内容物。
当使用诸如图2所示的检测装置10时，一旦将所述样本引入内容物101，可以使用根据本发明的检测系统1观测微生物生长。
一般地，参照图2、图3、图4和图6，光源11和检测器件12、13、14，15被放置在容器100和200的外部。为了优化由检测器件12、13、14和15来检测来自于容器100和200的内容物101的反应光束，光源11和检测器件12、13、14和15必须被放置在容器100和200的透明区域，即充分地靠近透明区域，以使得能够通过透明区域发射由光源11发射的激励光束并且使得能够由检测器件12、13、14和15来检测来自容器100和200的内容物的反应光束。因此，光源11和检测器件12、13、14和15位于容器100和200的壁的透明区域中。检测器件12、13、14和15被定位在相对于激励光束的方向成设置值的角度处。由此，检测器件13、14和15能够最佳地检测由容器100和200的内容物101产生的反应光束。设定角度值在0°与180°(包含0°与180°)之间。有利地，设定角度值在0°与90°(包含0°与90°)之间。特别有利地，设定角度值在0°和30°(包含0°与30°)之间。角度值也可以大致等于0°。此外，光源11与检测器件12、13、14和15之间的距离通常为几厘米的数量级，以保证当操作检测装置10时光源11与检测器件12、13、14和15之间相对邻近。
在如图2所示的检测装置10内，如图1所示的光源11和检测器件12、13、14和15被有利地布置，以便只要将检测装置10固定在容器100的壁上，如图1所示的光源11和检测器件12、13、14和15就与容器100的外部对齐。
当使用本发明时，如图2所示，在竖直位置使用容器100，所述容器100的底部102自身被安装在支架上。根据本发明的检测装置10被固定在容器100的外面，以便被定位为尽可能地靠近容器100的底部102。在该位置中，如图1所示，被尽可能低地放置的光电二极管14特别适合用于监控靠近底部102的容器100内部潜在的微生物生长。可以增加保护罩2，以便保护检测装置10的各种元件免受潜在的损害。
图3示出根据本发明的检测装置10，其不具有如图2中所示的保护罩2，为了示出检测装置10的内部，其可以特别地包括配备有各种电子组件的电子卡203。电子卡203适合于接收从如图1所示的控制装置50传输的指令并且将这些指令传输至各种元件，特别地，由于电线连接20、21和22将这些指令传输至光源11以及检测器件12、13、14和15。
图4描述一个实施例，其中在大致水平的位置使用根据图2的容器100，并且制动器件110和底部102大致位于同一水平面上。容器100的特定位置使得可以例如检测细菌的存在，观测这些细菌沉淀层(sedimentation layer)的存在。
根据第三实施例，图5示出包括“L”形底座71的支撑装置70，其具有第一部分72和包括表面60的第二部分73。如图5所示，检测装置10被整合至第一部分72。
任何尺寸或大小的容器可以被定位在底座71的第二部分73的表面60上，使得容器底部的表面叠放在表面60上。因此，使用根据图5的检测装置10，在容器的底部与元件11、12、13、14和15之间的距离表示固定距离。在图5中，使用箭头61至65表示固定距离。该固定距离使得能够精确识别容器的位置，以便当分析这种其他容器的内容物时将另一个容器放置在相同的测试条件下。因此，不管容器为哪种类型，底座71使得能够精确再现关于测试的特定条件。
图6表示与容器100结合使用的根据图5的支撑装置，所述容器100被布置在大致水平的位置。容器100的底部与底座71的第二部分73的表面60接触。由于连接器件105，所以可以确保装置上容器100的固定位置。在这个位置，用户可以容易地检测到与流体浊度的存在相关联的潜在的固体颗粒沉积。
根据本发明第三实施例的变型，图7示出了包括底座81的支撑装置，包括第一部分82和第二部分83。检测装置10被固定在底座81的第二部分82上。根据图7，检测装置10与表面60之间的距离是可调节的。这意味着，在将容器放置在表面60上之前，可以将检测装置10放置在使用指示符84表示的适当位置。因为根据图7的支撑装置是可调节的，所以用户可以容易地适应由于容器形状带来的约束，以优化测试的实现。
根据包括以下步骤的检测方法来操作检测系统1。
因此，第一步骤包括将样本引入容器100和200中，所述容器100和200包括具有至少一个透明区域的壁。该样本能够含有至少一种微生物。因此，样本与适合于使微生物生长的培养基接触。样本和所述培养基的混合物形成容器100和200的内容物101和201的全部或部分。可以在将样本引入容器100和200之前或在将样本引入容器100和200之后，使样本与培养基接触。
该检测方法包括可选的第二步骤，包括在一定温度下培养该容器100和200并且持续一段足以允许至少一个目标微生物生长的时间。有利地，该检测方法包括该培养步骤。
第三步骤包括利用发射激励光束的光源11，通过透明区域照射容器100和200的内容物。
第四步骤包括使用检测器件12、13、14、15来检测响应于照射内容物(即由光源11发射激励光束)所发射的至少一个反应光束。反应光束与通过测量表示容器100和200内部潜在的微生物存在的分析参数所进行的检测相关联。分析参数的选择取决于所需的检测类型。因此，第一分析参数可以涉及浊度并且第二分析参数可以涉及荧光。
在第五步骤中，检测装置10接收反应光束并将其传输至信号变换器30，用于转换成反应数字信号。因此，信号变换器30使得能够获得与所考虑的分析参数相关联的值n。因此，对于特定持续时间周期地测量每个值n，并且每个值n与检测器件12、13、14和15检测到的反应光束相关联。
如果所考虑的分析参数是浊度，则随着容器100和200的内容物内微生物的量增大，各个测量到的值n增大。
如果所考虑的分析参数是荧光，则取决于微生物的特性，随着容器100和200的内容物内微生物的量增大，各个测量到的值n可能增大或减小。
第六步骤包括将测量到的值n与同一分析参数的阈值ns进行比较。阈值ns表明在样本中存在至少一个微生物，并且阈值ns与所考虑的分析参数相关联。
在第七步骤中，取决于值n与ns之间的比较结果，可以推断出在样本内存在或不存在至少一个微生物。
因此，若分析参数涉及浊度，如果测量到的值n等于或大于关于浊度的同一分析参数下的阈值ns，则证明容器100和200的内容物内存在微生物。
若分析参数涉及荧光，如果测量到的值n等于或大于同一分析参数下的阈值ns，或者如果测量到的值n小于或等于关于荧光的同一分析参数下的阈值ns，则证明容器100和200的内容物内存在微生物。测量到的荧光值n的条件，即是增大还是减小，取决于所寻找的微生物的特性。
该检测方法可以同时包括关于几个分析参数的检测步骤的组合。
因此，根据可替代实施例，检测过程使得能够测量与第一分析参数和第二分析参数相关联的n个值。因此，将测量到的n个值与每个分析参数的各个阈值ns1和ns2进行比较。根据上述比较步骤的结果，可以推断出容器100和200的内容物101和201内存在或不存在微生物。
用以检测容器100和200的内容物内存在微生物的分析参数的这种组合使得能够可靠地验证存在或不存在微生物。
图8表示观测包含流体101(其包括生物样本)的器皿100的结果。
根据本发明的检测装置10被用于根据与容器100内荧光的消失相关联的第一分析参数来揭示容器100内部潜在的微生物生长。
如图8所示，在24小时数量级的第一培养阶段之后，与红色细菌反应相关联的光电探测器12能够观测微生物生长的初期发展，具有1至2分钟的振荡时间段以及2％至3％水平的振幅，具有以每小时10％数量级下降的平均值。在大约27至28小时的观测时间段之后，能够观测到响应(即容器内部的荧光)的突然下降。
在图8中，由于光电二极管12获得的信号示出了从大约1300nm至90nm的下降。因此，光电二极管12使得能够观测到内容物101内部存在的荧光几乎全部消失。
在相同的观测过程中，根据本发明的检测装置10还用于根据与容器内浊度的存在相关联的第二分析参数来揭示容器100内部潜在的微生物生长。事实上，配备有绿色滤波器的光电探测器13用于监控“绿色”细菌反应，这意味着使用所述光电探测器13可以观测容器100内存在的浊度。在24小时数量级的培养阶段之后，在图8中可以识别信号强度的增大。由光电探测器13观测到的信号强度的增大表明流体101内存在颗粒。
如上所述且如图8所示，根据本发明的系统1使得能够将检测装置10连接至容器100的外部，所述检测装置10使得能够监控一个或优选地两个分析标准或参数。
如图8所示，可以连续地监控容器100内产生的任何事件。在观测期间获得的数据可以被存储，并且将其与相同类型的其他测试的结果进行比较。此外，各种结果都可以作为分析的对象，以便确认初步结论。
下面详细描述使用根据本发明的系统1执行的测试的示例。
示例：
图9示出根据本示例的测试所获得的结果。
方法
–具有有色指示器的“介质填充测试”：“具有有色指示器(MFTVCI-D)的TSB 3P照射植物蛋白胨”，标号51104，生物梅里埃(bioMérieux)，
-生化球(Bioball)550CFU校准张力，白色念珠菌(Candida albicans)ATCC10231，标号56013，生物梅里埃，
-生化球的复水液(Rehydration fluid)，标号56021，生物梅里埃。
填充有10ml培养基的玻璃管被灌输55CFU的白色念珠菌(100μl的生化球细菌悬液)。使用弹性带将这个管子固定到检测装置10，并且在环境温度下在水平位置(类似于图4所示的位置)将这个管子放置在黑暗房间中。
如图9所示，在包括时间段1和时间段2的观测时间段中呈现出四个信号S1、S2、S3和S4。
信号S1与容器的底部位置中容器的内容物内潜在的浊度的检测相关联。如图9所示，在整个观测期间，信号S1是恒定的。因此，信号S1的图形表示表明在时间段1和2期间在所述容器的底部位置中在容器的内容物内不存在浊度。
信号S2与容器的内容物内的潜在荧光的检测相关联。如图9所示，在时间段1期间，信号S2是恒定的，表明在容器内存在荧光。在时间段2中，信号S2规律地减小。因此，信号S2的图形表示表明容器内的荧光率下降。消失的荧光表明在容器内存在微生物。
信号S3与在容器的顶部位置中容器的内容物内潜在的浊度的检测相关联。如图9所示，在时间段1期间，信号S3几乎是恒定的。在时间段2期间，信号S3轻微地减小然后更急剧地减小最后规律地增大。在时间段2的观测时间段中，不同的下降水平与容器的内容物内的浊度测量相关联，在时间段2期间证实了微生物的存在。然而，在时间段2期间，微生物不均匀地分布。因此，信号在稳定之前表现出随机变化。在很短的时间之后，微生物数量的增大使得容器的内容物内微生物的均匀分布，从而能够得到随着时间规律地增大的信号S3。
因此，信号S3表明在容器内存在浊度。浊度的存在表明在容器内存在微生物。
信号S4与对应于非工作状态下的检测装置10的参考信号相关联。信号S4使得通过将信号S1、S2和S3的数值与S4的数值进行比较，特别地能够验证光电探测器的操作。
因此，通过结合信号S2和S3的观测结果，从观测时间段2中看来可以确认微生物的存在。根据与检测装置相关联的控制装置的配置，可以建立警报以提醒用户容器内存在微生物污染。

Claims (13)

1.一种检测装置(10)，用于检测容器(100,200)的内容物(101,201)中至少一个微生物的存在，所述容器(100,200)包括具有透明区域的外壁，所述检测装置(10)包括：
a)至少一个光源(11)，所述光源能够通过所述容器(100,200)的所述透明区域发射激励光束来照射所述容器(100,200)的所述内容物(101,201)；
b)至少一个检测器件(12,13,14,15)，所述检测器件用于检测响应于照射所述容器(100,200)的所述内容物(101,201)所发射的至少一个反应光束；
所述至少一个光源(11)和所述至少一个检测器件(12,13,14,15)配备有整个位于所述容器(100,200)外部的至少一个连接器件(105,205)，以在所述透明区域中第一固定位置处将所述至少一个光源(11)和所述至少一个检测器件(12,13,14,15)直接连接至所述容器(100,200)的所述外壁，所述连接器件(105,205)允许所述至少一个光源相对于所述透明区域移动至所述容器的所述外壁上的一个或多个固定位置，所述至少一个检测器件(12,13,14,15)被定位在相对于所述激励光束的方向成设定值的角度处，以检测所述反应光束。
2.根据权利要求1所述的检测装置(10)，其中所述至少一个检测器件(12,13,14,15)至少包括被分别定位在第一地点和第二地点的第一光电探测器和第二光电探测器，以在所述容器(100,200)的所述透明区域中检测第一反应光束和第二反应光束，以便获得分析参数的第一值和第二值，所述分析参数表示所述容器(100,200)的所述内容物(101,201)中潜在的微生物存在。
3.根据权利要求1所述的检测装置(10)，其中所述至少一个检测器件(12,13,14,15)包括第一光电探测器(12)和第二光电探测器(13)，所述第一光电探测器(12)适合于检测第一反应光束，以便获得表示所述容器(100,200)的所述内容物中可能的微生物存在的第一分析参数的值n，所述第二光电探测器(13)适合于检测不同于所述第一反应光束的第二反应光束，以便获得表示所述容器(100,200)的所述内容物(101,201)中潜在的微生物存在的第二分析参数的值m。
4.根据权利要求2或3所述的检测装置(10)，其中所述第一光电探测器(12)包括滤除红光的光电二极管，并且所述第二光电探测器(13)包括滤除绿光的光电二极管。
5.一种检测系统(1)，包括根据权利要求1至4之一所述的检测装置(10)和控制装置(50)，所述控制装置(50)被连接至所述至少一个光源(11)和所述至少一个检测器件(12,13,14,15)，以控制由所述至少一个光源(11)发射的激励光束，并且/或者处理和/或分析响应于照射所述容器(100,200)的所述内容物所发射的且由所述至少一个检测器件(12,13,14,15)检测的所述至少一个反应光束。
6.根据权利要求5所述的检测系统(1)，其中所述控制装置(50)包括：
-存储介质，用于存储利用所述至少一个检测器件(12,13,14,15)获得的第一分析参数和第二分析参数的第一值以及利用所述至少一个检测器件(12,13,14,15)在设定时间段之后获得的所述第一分析参数和第二分析参数的第二值，
-比较器件，用于比较所述第一分析参数和第二分析参数的所述第一值和所述第一分析参数和第二分析参数的所述第二值，以确定所述容器(100,200)的所述内容物中潜在的微生物生长。
7.根据权利要求5或6之一所述的检测系统(1)，其中所述控制装置(50)适合于连续地接收和存储利用所述至少一个检测器件(12,13,14,15)获得的值。
8.根据权利要求5至6之一所述的检测系统(1)，其中所述控制装置(50)包括警报，以表明在所述容器(100,200)的所述内容物(101,201)中潜在的微生物存在。
9.使用根据权利要求5至6之一所述的检测系统(1)，检测所述容器(100,200)的所述内容物中存在至少一个微生物，所述容器(100,200)包括具有透明区域的壁。
10.一种用于检测能够容纳至少一个微生物的样本中所述至少一个微生物的存在的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将所述样本引入包括具有至少一个透明区域的壁的容器(100,200)，所述样本在被引入所述容器(100,200)之前或之后与至少一个培养基接触，所述至少一个培养基适合于能够使所述至少一个微生物生长，所述样本和所述培养基的混合物形成所述容器(100,200)的所述内容物(101,201)的全部或部分，
b)在一定温度处潜在地培养所述容器(100,200)并且持续一段足以使所述至少一个微生物生长的时间，
c)使用根据权利要求5至8之一的检测系统(1)测量表示所述容器(100,200)内潜在的微生物存在的至少一个分析参数的至少一个值n，
步骤c)包括以下子步骤：
c1)利用所述光源(11)通过所述透明区域照射所述容器(100,200)的所述内容物(101,201)，以及
c2)利用所述至少一个检测器件(12,13,14,15)检测响应于照射所述内容物(101,201)所发射的所述反应光束，以便获得所述分析参数的值n，
d)将所述值n与相同所述分析参数的阈值ns进行比较，所述阈值ns表明所述样本中存在至少一个微生物，
e)基于所述比较的结果，推断出所述样本内存在或不存在所述至少一个微生物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中：
-步骤c)包括测量至少一个分析参数，该分析参数的值n随着所述微生物的量增大而增大，
-步骤d)包括将所述值n与相同所述分析参数的阈值ns进行比较，所述阈值ns表明所述样本中存在至少一个微生物，
-步骤e)包括如果所述值n等于或大于所述阈值ns，则推断所述样本被所述至少一个微生物污染。
12.根据权利要求10所述的方法，其中：
-步骤c)包括测量至少一个分析参数，该分析参数的值n随着所述微生物的量减小而减小，
-步骤d)包括将所述值n与相同所述分析参数的阈值ns进行比较，
-步骤e)包括如果所述值n小于或等于所述阈值ns，则推断所述样本被所述至少一个微生物污染。
13.根据权利要求10所述的方法，其中：
-步骤c)包括测量至少第一分析参数以及测量至少第二分析参数，所述第一分析参数的值n1随着所述微生物的量增大而增大，所述第二分析参数的值n2随着所述微生物的量减小而减小，
-步骤d)包括将所述值n1与关于所述第一分析参数的阈值ns1进行比较，并且将所述值n2与关于所述第二分析参数的阈值ns2进行比较，
-步骤e)包括如果所述值n1等于或大于所述阈值ns1并且如果所述值n2小于或等于所述阈值ns2，则推断所述样本被所述至少一个微生物污染。
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