CN105440126B - 治疗骨质疏松的α-螺旋多肽及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种PTH(1‑34)肽衍生物。本发明还公开了上述PTH(1‑34)肽衍生物的制备方法和应用，提出了一种PTH(1‑34)衍生物为在相对应PTH(1‑34)序列第i和i+4或者i和i+7的位置上的氨基酸用Cys替换，然后通过连接臂(linker)成环后形成的化合物，其中当位置为i和i+4时，i的取值为15、17、18、20、22、25、26、27、29。当位置为i和i+7，i的取值为19、22、25、26。本发明制备的PTH(1‑34)衍生物具有长于PTH(1‑34)的体内药效时间，特别适于在制备骨质疏松症的药物中作为该药物的活性成分。

Description

治疗骨质疏松的α-螺旋多肽及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及治疗性多肽领域，具体涉及新型长效PTH(1-34)肽衍生物及其制备方法，同时还涉及这些衍生物的医疗用途。
背景技术
PTH(1-34)是人体甲状旁腺激素(PTH)1-34氨基酸片段，可以作为治疗骨质疏松症促骨形成药物，能够直接刺激成骨细胞，增加骨密度，降低骨折的风险。序列结构为：S-V-S-E-I-Q-L-M-H-N-L-G-K-H-L-N-S-M-E-R-V-E-W-L-R-K-K-L-Q-D-V-H-N-F-NH2，长期以来，人们花大量精力来研究抗骨吸收药物，然而骨吸收一旦被抑制或减弱，则骨重建的机会就减少了，这是因为骨重建中新骨的形成位置正是骨质吸收的位置，骨吸收部位的减少意味着骨形成部位的减少。相反，作为骨形成刺激药物的PTH(1-34)主要通过增加成骨细胞数量和抑制成骨细胞的凋亡方式，直接刺激骨形成，提高骨密度，增加骨转化和骨重建，从而达到治疗骨质疏松的作用。与其他药物相比，PTH(1-34)组骨转化能力更强，并且可以显著降低骨质疏松性骨折的风险，并且不良反应少见。因此，PTH是现今骨质疏松症治疗最有前景的药物。目前获得FDA批准的第一个用于骨质疏松症治疗的促进骨形成药物是特立帕肽(Teriparatide)。特立帕肽是甲状旁腺激素1-34氨基酸片段：PTH(1-34)，保留了甲状旁腺激素的生物活性，并且避免了C端对骨代谢的不良影响。特立帕肽PTH(1-34)非常适合治疗原发性骨质疏松症，不受性别影响。
尽管相比于其他治疗骨质疏松症的药物，PTH(1-34)药效好，副作用少，非常具有前景。但是PTH(1-34)也有不少缺点：由于PTH(1-34)容易被胰蛋白酶、糜蛋白酶和胃蛋白酶在五分钟内降解掉，不能通过口服，目前主要通过每日皮下注射给药，非常麻烦；PTH(1-34)的半衰期很短，血浆半衰期只有不到30分钟，相对于其昂贵的价格(特立帕肽注射液大约6000元一支)，治疗成本非常高。因此，对PTH(1-34)进行修饰改造，克服它原有的缺点是很有必要的。
发明内容
本发明的一个目的是针对临床上PTH(1-34)在体内半衰期短，需要频繁注射给药的缺陷，提供一种作用时间更长、疗效更好的PTH(1-34)衍生物。
本发明的另一个目的是提供该PTH(1-34)衍生物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供该PTH(1-34)衍生物在治疗/预防骨质疏松症的药物中的应用。本发明还涉及到一种药物，以所述PTH(1-34)衍生物为活性成分，用于治疗/预防骨质疏松症。
通过对PTH与其受体蛋白PTHI的结合方式与结合位点的研究表明，PTH(1-34)与PTH I受体主要通过疏水相互作用结合。PTH(1-34)的6个氨基酸残基(V21、W23、L24、L28、V31和F34)形成了的α-螺旋的疏水面，紧紧插入由3层PTH IR的胞外结构域(ECD)折叠形成的疏水槽中。此外，PTH(1-34)上的氨基酸残基V31有稳定α-螺旋的作用；氨基酸残基N16与R20分别与PTH I受体的相应氨基酸残基形成一对和两对氢键相互作用，并且R20也是PTH(1-34)与PTH I受体R有特异性结合能力的关键氨基酸。由此可见，PTH(1-31)上氨基酸残基：N16、R20、V21、W23、L24、L28、V31和F34为PTH(1-34)与PTH I受体结合作用的关键氨基酸残基位点。同时这种α-螺旋结构对于保持其生物活性极为重要。然而化学合成的多肽通常都是一段无序结构，很难保持其在生理条件下的二级结构。因此，通过发展合适的化学修饰方法，来稳定合成多肽的α-螺旋结构，一方面可以增强其与受体的亲和力，另一方面，还能大幅提升多肽的抗蛋白水解能力，这种方法在多肽药物改造方面具有重要的潜在应用价值。通常可以通过在多肽序列合适的位置侧链成环的方式来稳定多肽的α-螺旋结构，侧链一般在多肽α-螺旋的同一面上，侧链氨基酸的位置一般为i/i+3，i/i+4，i/i+7，i/i+11等，其中应用较多的是i/i+4和i/i+7。
本发明以PTH(1-34)为模板，用Cys替换i/i+4、i/i+7位置上的氨基酸，然后通过连接臂侧链成环的策略，来稳定PTH(1-34)的α-螺旋结构。通过这种方法得到的一种PTH(1-34)衍生物，在保留良好的体内活性的同时，解决了天然PTH(1-34)半衰期短的问题，这种PTH(1-34)衍生物在治疗骨质疏松症药物中具有更大的应用潜力。由此完成了本发明。
用于实现上述目的的技术方案如下：一种PTH(1-34)衍生物，所述衍生物为在相对应序列PTH(1-34)第i和i+4的位置上的氨基酸用Cys替换，然后通过连接臂(linker)成环后形成的化合物，其中i的取值为15、17、18、20、22、26、27或29。i/i+7的位置上的氨基酸也是用Cys替代，i的取值为19、22或26。所述连接臂(linker)选自化合物1或化合物2，结构式如下。当连接臂(linker)的结构为化合物1时，对应的PTH(1-34)衍生物记为2f；当连接臂(linker)的结构为化合物2时，对应的PTH(1-34)衍生物记为2b。
化合物1:
化合物2:
当i＝15,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH082f)所示：
当i＝17,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH092f)所示：
当i＝18,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH102f)所示：
当i＝20,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH112f)所示：
当i＝22,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH132f)所示：
当i＝25,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH152f)所示：
当i＝26,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH162f)所示：
当i＝27,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH172f)所示：
当i＝29,位置为i/i+4时，连接臂选用化合物1时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH182f)所示：
当i＝19,位置为i/i+7时，连接臂选用化合物2时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH212b)所示：
当i＝22,位置为i/i+7时，连接臂选用化合物2时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH222b)所示：
当i＝25,位置为i/i+7时，连接臂选用化合物2时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH232b)所示：
当i＝26,位置为i/i+7时，连接臂选用化合物2时；PTH(1-34)衍生物的结构如式(PTH242b)所示：
我们发现，与i/i+7位置的钉合相比，i/i+4位置的钉合更能提高多肽PTH(1-34)的α-螺旋程度，因此是优选方案。在i/i+4位置的钉合中，使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Leu15和Glu19后钉合的构象限定多肽PTH082f，以及使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Met18和Glu22后钉合的构象限定多肽PTH102f，对多肽PTH(1-34)的α-螺旋程度有显著提高作用，生物活性也有明显提高。在i/i+7位置的钉合中，使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Glu22和Gln29后钉合的构象限定多肽PTH222b，相比PTH01生物活性得到了提高。因而这些衍生物都是优选的方案。
本发明也提出了上述PTH(1-34)衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)固相合成相对于序列PTH(1-34)第i和i+4或者i和i+7的位置上的氨基酸用Cys替换的线性多肽；
(2)步骤(1)得到的Cys替换的线性多肽与连接臂反应成环，经HPLC纯化、冷冻干燥得到所述的PTH(1-34)衍生物。
步骤(1)中，先将用于多肽合成的树脂置于固相反应器，再将带保护的氨基酸单体按照序列，从C端到N端依次偶联，合成带侧链保护基的线性多肽树脂，再经脱除保护基、切断树脂、HPLC纯化，得到第i和i+4或者i和i+7的位置上的氨基酸用Cys替换的PTH(1-34)线性多肽衍生物；所述的带保护的氨基酸单体选自于：Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Phe-OH；
步骤(2)中，将步骤(1)中得到的第i和i+4或者i和i+7的位置上的氨基酸用Cys替换的PTH(1-34)线性多肽衍生物置于反应容器中，加入适量水使其溶解，然后加入化学连接臂，搅拌混匀。最后调节PH到9左右。如果浑浊，则加入适量乙腈或水使溶液澄清。盖玻璃塞，室温搅拌反应1-2h，1h左右时使用HPLC监测反应。反应完全后使用制备型HPLC纯化，将制备得到的液体冷冻干燥得PTH(1-34)环化多肽衍生物。
附图说明
图1是经样品多肽处理过的BM-MSCs的CFU-f和ALP阳性的面积图；
图2是样品肽的CD测试谱图；
图3所示的是样品多肽的半衰期。
具体实施方式
本发明包含但不局限于以下实施例。
试剂名称缩写：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DIC：N,N’-二异丙基碳二亚胺
TFA：三氟乙酸
DIPEA：N,N’-二异丙基乙胺
NMM：N-甲基吗啉
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOAt：N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑
HOOBt：3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
Cl-HOBt：6-氯-1-羟基苯并三氮唑
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HATU：2-7(偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
PyAOP：(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基磷六氟磷酸盐
PPTS：对甲苯磺酸吡啶盐
DMP：2,2-二甲氧基丙烷
EDT：1,2-乙二硫醇
PIP：哌啶
TIS：三异丙基硅烷
本发明中PTH(1-34)衍生物的制备方法采用通常的Fmoc固相合成法合成。
实施例1：合成Cys替换的PTH(1-34)衍生物的环化多肽
(1)合成Cys替换的线性多肽
称取2g替代度为0.67mmol/g的Rink A mide树脂于固相反应器中，加入DCM溶胀20min，随后加入20％PIP/DMF溶液反应20min脱除Fmoc保护基，分别用DCM、MeOH与DMF洗涤多次，抽干。向固相反应器中加入Fmoc-Phe-OH(4mmol)、HOBt(0.648g，4.8mmol)、DIC(0.7mL，4.8mmol)、DMF(10mL)，20℃反应1h。将树脂洗涤抽干，即得Fmoc-Phe-Rink Amide树脂，测得树脂替代度为0.34mmol/g。向树脂中加入封闭试剂8mL(醋酸酐(mmol)：DIPEA(mmol)＝1:1)，反应2.5h，封闭剩余的氨基，分别用DCM(1次)、MeOH(1次)与DMF(3次)洗涤。加入20％PIP/DMF溶液反应20min脱除Fmoc保护基，分别用DCM(1次)、MeOH(1次)与DMF(3次)洗涤，得H-Phe-Rink Amide树脂；
取2g上一步得到的H-Phe-Rink Amide树脂于固相反应器中，加入Fmoc-Asn(Trt)-OH(2.04mmol)、HOBt(0.331g，2.45mmol)、DIC(0.380mL，2.45mmol)、DMF(10mL)，30℃反应2h。偶联完成度可以使用Kaiser测试检测；检测通过后，用20％PIP/DMF溶液脱除Fmoc保护基5+15min，分别用DCM(1次)、MeOH(1次)与DMF(3次)洗涤。以此方法依次偶联剩余的氨基酸，得到侧链全保护多肽树脂6.87g。
将此侧链全保护多肽树脂用20％PIP/DMF溶液5mL反应5min，DMF洗涤一次，再加入20％PIP/DMF溶液5mL反应15min，抽干，分别用DCM(1次)、MeOH(1次)与DMF(3次)洗涤，抽干；配置裂解液，其各组分体积比为TFA：EDT：苯甲醚：苯甲硫醚:水＝90:2.5:2.5:2.5:2.5；将裂解液加入固相反应器中，与脱除了N端保护基产物在室温下震荡反应2h后，将反应液注入乙醚中，沉淀，离心后收集白色固体沉淀，经HPLC纯化、冷冻干燥，即得合成Cys替换的线性多肽。
(2)合成Cys替换的环化多肽
称取0.1g步骤(1)中得到的Cys替换的线性多肽，置于50ml的圆底烧瓶中，加入适量水使其溶解。然后加入溶解于3ml乙腈的化学连接臂化合物1(0.05mmol,13.15mg)，搅拌混匀。最后加入适量NH4HCO3，调节PH到9左右。如果浑浊，则加入适量乙腈或水使溶液澄清。盖玻璃塞，室温搅拌反应1-2h，1h左右时使用HPLC监测反应。反应完全后使用制备型HPLC纯化，将制备得到的液体冷冻干燥得到Cys替换的环化多肽。
实施例2：PTH(1-34)衍生物的体外活性实验
分析计算不同样品多肽处理过后BM-MSCs的CFU-f和ALP阳性的面积，进行作图比较。以PTH01(原肽)为标准，与PTH082f、PTH102f、PTH112f、PTH152f、PTH212b和PTH222b进行对比分析(如图1从左到右依次所示)。
从实验结果可以看出，PTH082f处理过的BM-MSCs的CFU-f和ALP阳性的面积明显大于PTH01处理过的，PTH222b略有提高，而PTH152f明显降低。
通过分析可以得出以下结论：使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Leu15和Glu19后钉合的构象限定多肽PTH082f以及使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Glu22和Gln29后钉合的构象限定多肽PTH222b相比PTH01生物活性得到了提高，尤其是PTH082f的生物活性得到了显著提高，说明在该位置进行硫醚钉合能够显著提高原肽链的生物活性；使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Arg25和Gln29后钉合的构象限定多肽PTH152f相比PTH01生物活性明显降低，验证了PTH(1-34)原肽链中C端氨基残基Arg25为其关键氨基酸，替换后会降低其生物活性。上述实验结果说明通过在PTH(1-34)原肽侧链硫醚钉合成环可以有效提高其生物活性。
实施例3：多肽α-螺旋度测定结果
圆二色谱(CD)测定的样品肽的CD值数据经作图如图2所示。由α-螺旋构象在CD光谱222nm处有一个负吸收峰为特征可知，测试的样品肽都具有不同程度α-螺旋结构。根据各样品肽在222nm处的吸收值，计算得到各样品肽的α-螺旋程度(表1所示)。
从实验结果可以看出原肽链(PTH01)与其他钉合前的半胱氨酸替换多肽的α-螺旋程度没多大差别，而钉合后的多肽PTH082f和PTH102f的α-螺旋度有较大提高，其他几条钉合多肽无多大变化。以PTH082f组和PTH222b组为例(图2)，从图中可以看出：钉合后的构象限定多肽PTH082f比原肽PTH01和钉合前多肽PTH08的α-螺旋度有明显提高；而钉合后的构象限定多肽PTH222b与钉合前多肽PTH22和原肽PTH01相比，α-螺旋度无明显变化。
表1.测试样品肽的螺旋度
根据本组CD谱图实验数据分析，可以得出以下结论：与i/i+7位置的钉合相比，i/i+4位置的钉合更能提高多肽PTH(1-34)的α-螺旋程度；i/i+4位置的钉合中，使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Leu15和Glu19后钉合的构象限定多肽PTH082f，以及使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Met18和Glu22后钉合的构象限定多肽PTH102f对多肽PTH(1-34)的α-螺旋程度有显著提高作用，说明这几个位点的半胱氨酸(Cys)替换钉合对α-螺旋度提高更有效果。
实施例4：血浆半衰期实验结果
样品PTH01和PTH082f血浆半衰期绘图图3所示。从图中可以看出样品的衰减趋势，其中PTH01的衰减较快，而PTH082f衰减较慢。样品的半衰期数值表2所示。通过实验分析可以得出以下结论：PTH082f相比原肽链的半衰期提高了一倍，说明使用半胱氨酸(Cys)替换PTH(1-34)原肽链中C端氨基酸残基Leu15和Glu19后钉合的构象限定多肽PTH082f，由于该法对肽链的空间构象起到了稳定作用，从而提高了肽链的半衰期。上述实验结果表明，我们采用的侧链硫醚钉合成环法对PTH(1-34)原肽的抗酶解能力有一定的增强作用。
表2.测试样品肽的半衰期

Claims (4)

1.PTH(1-34)衍生物，其结构如下所示：
PTH082f。
2.权利要求1所述的PTH(1-34)衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)固相合成相对于序列PTH(1-34)第15和19位置上的氨基酸用Cys替换的线性多肽；
(2)步骤(1)得到的Cys替换的线性多肽与连接臂反应成环，经HP LC纯化、冷冻干燥得到所述的PTH(1-34)衍生物；所述连接臂结构式如下：
化合物1
3.权利要求1所述的PTH(1-34)衍生物在制备用于治疗/预防骨质疏松症的药物中的应用。
4.一种药物，以权利要求1所述的PTH(1-34)衍生物为活性成分，用于治疗/预防骨质疏松症。
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