CN105439929B - 一种依泽麦布中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依泽麦布中间体的合成工艺，所述中间体为(2S,3S)‑2‑(4‑(苄氧基)苯基)‑1‑(4‑氟苯基)‑4‑氧氮杂环丁烷‑3‑甲醛（中间体E6)，以（s）‑4‑苯基‑2‑噁唑酮和丙二酸单乙酯酰氯为原料，经过TMSCl和TBAF缩合催化缩合得到中间体E3，中间体E3和N‑(4‑氟苯基)‑4‑苄氧基苯亚甲胺在四氯化钛催化下缩合得到中间体E4，中间体E4在BSA和FBAF催化下关环生产β内酰胺中间体E5，中间体E5再由DIBALH还原成醛中间体E6。本工艺采用的原料廉价易得，溶剂单一，反应时间短，生产成本低廉，收率高，生产单元操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依泽麦布中间体的合成工艺，属药物合成技术领域。
背景技术
依泽麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：
依泽麦布是第一个也是惟一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，自1987年诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
依泽麦布的合成方法的报道目前已有大量文献报道，我们在期刊《中国医药工业杂志》2004,35(4),251-253)中报道的依泽麦布合成图解和《中国医药技术经济与管理》2012，5，70-74中的文献综述中，可以对目前所报道的合成路线有一个比较全面的概括的了解。虽然目前有较多实验室能够合成出依泽麦布，但是在工艺放大方面，缺乏实战经验，所设计的合成路线大部分需要经过柱层析分析或者所产生的工艺杂质无法满足原料药申报的要求，使得这些合成路线无法达到大规模生产的需求。通过调研文献发现，其中文献J.Org.Chem.1999,64,3714-3718和J.Org.Chem.2011,76,6931–6936报道了一种经济高效的合成依泽麦布的方法，其中中间体E6是该合成方法的关键中间体，通过中间体E6与苯乙酮同系物缩合得到中间体E7，中间体E7经过三苯基氯化钌的氢化还原得到中间体E8，中间体E8再经过CBS不对称还原得到中间体E9，中间体E9再脱苄基得到依泽麦布，如下式所示。
发明内容
本发明的目的是提供一种依泽麦布中间体的合成工艺，克服文献报道的合成方法中原料昂贵的弊端，提供一条适合大规模工业化生产的简捷的制备方法。
本发明采用的技术手段为：
依泽麦布中间体E6，结构式如下式所示：
1)将中间体E3和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺溶解在溶剂中，冷却至-20～-5℃，滴加四氯化钛催化，缩合反应得到中间体E4；
2)中间体E4溶解在溶剂中，加入BSA，在40～90℃下加热3-5小时，然后加入季铵盐氟化物催化，继续在下40～90℃下加热3-5小时关环，反应结束后，经分离得到β内酰胺中间体E5；
3)中间体E5溶解在溶剂中，冷却至-50～-30℃下，加入DIBALH还原，反应结束后，经分离得到醛中间体E6。
步骤1)中所述中间体E3、N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺和四氯化钛的摩尔比例为1：(1.1～1.5)：(1.2～1.7)；所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一种；反应温度为-35～-10℃，优选温度范围为-25～-20℃。
步骤2)中所述中间体E4、BSA和季铵盐氟化物的摩尔比例为1：(1.5～10.0)：(0.01～0.1)；所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一种；反应温度为40～90℃，优选温度范围为45～55℃。
步骤3)中所述中间体E5、DIBALH的摩尔比例为1：(1.1～2.0)；所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿、四氢呋喃中的一种；反应温度为-70～-30℃，优选温度范围为-50～-40℃。
所述依泽麦布中间体的合成工艺中合成得到的中间体E5，结构式如下式所示：
R为乙基、甲基、苄基或者异丙基等本领域熟知的官能团。
所述依泽麦布中间体的合成工艺中合成得到的中间体E4，结构式如下式所示：
R为乙基、甲基、苄基或者异丙基等本领域熟知的官能团。
上述依泽麦布中间体的合成工艺中所用中间体E3的结构式为：
其中：R为C1～C6的烷烃基团，或者C2～C6的烯烃基团，或者芳烃基团
是通过如下方式合成得到：将(s)-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10～10℃，加入硅烷保护剂，然后加入有机碱，在-10～10℃反应，用TLC检测直至原料点(s)-4-苯基-2-噁唑酮消失。然后加入季铵盐氟化物，继续在0～40℃中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗产品，粗产品在结晶溶剂中10～40℃之间打浆，得到白色固体粉末中间体E3；
其中：所述(s)-4-苯基-2-噁唑酮、酰氯、硅烷保护剂、有机碱和季铵盐氟化物的摩尔比例为1：(1.2～2.5)：(1.05～1.5)：(1.1～1.6)：(0.01～0.05)；所述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷(TMSCl)、叔丁基二甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷同系物中的一种；所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺同系物中的一种；所述季铵盐氟化物为四丁基氟化铵(TBAF)、四甲基氟化铵、苄基三甲基氟化铵同系物中的一种；所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一种；其中反应温度为-10～10℃，优选范围为-5～5℃；结晶溶剂为乙醇、异丙醇、丁醇中的一种，结晶温度为10～40℃，优选范围为20～25℃；所述的酰氯的酯基官能团为甲基、乙基、异丙基、苄基等本领域熟知的烷烃类或芳烃类官能团。
概括地说，本发明的工艺路线为：先以(s)-4-苯基-2-噁唑酮和丙二酸单乙酯酰氯为原料，经过TMSCl和TBAF缩合催化得到中间体E3，然后将中间体E3和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺在四氯化钛催化下缩合得到中间体E4，中间体E4在BSA和FBAF催化下关环生产β内酰胺中间体E5，中间体E5再由DIBALH还原成醛中间体E6，反应方程式如下所示：
有益效果：本工艺路线采用使用溶剂种类少，所用原料全部为廉价易得的大宗工业原料，整个工艺方案生产成本低廉，总收率高，生产单元操作简单，总收率高。
具体实施方式
(s)-4-苯基-2-噁唑酮来自江苏森萱医药化工有限公司，N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺来自江苏恒盛药业有限公司，三甲基氯硅烷(TMSCl)来自阿拉丁试剂公司，无水四丁基氟化铵来自阿拉丁试剂公司，二异丁基氢化铝(DIBALH)来自阿拉丁试剂公司。
实施例1中间体E3的制备
(S)-3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉-3-基)丙酸乙酯，结构式如下：
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮20g(0.122mol，1eq.)和二氯甲烷200ml，冷却至0～10℃之间，加入TMSCl原料16g(0.146mol,1.2eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加三乙胺15.4g(0.152mol，1.25eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至((s)-4-苯基-2-噁唑酮TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入36.8g丙二酸单乙酯酰氯(0.245mol，2eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.2g无水四丁基氟化铵(TBAF,0.6mmol,0.005eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在20～25℃下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物30.4g，收率90％，MS m/z:232(M-EtO)+；
实施例2中间体E4的制备
3-(4-(苄氧基)苯基)-3-((4-氟苯基)氨基)-2-((S)-2-氧-4-苯基噁唑啉-3-羰基)丙酸乙酯,结构式如下：
在250ml三口瓶中,加入2.5g实施例1制备得到的化合物(S)-3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉-3-基)丙酸乙酯(9mmol，1eq)、3.3g化合物N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(11mmol，1.2eq)和100ml二氯甲烷，在氮气保护下冷却至-30℃，加入1.75g二异丙基乙胺(13mmol，1.5eq)，搅拌10分钟后，加入2.1g四氯化钛(11mmol，1.2eq)，反应液呈红棕色，继续在-30～-20℃下搅拌3小时，反应完毕后，加入0.5ml乙酸淬灭反应，加入50ml的10％的亚硫酸氢钠水溶液，在常温下搅拌1小时，分离有机相，有机相再用100ml水洗涤两次后，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入异丙醇25ml重结晶，分离干燥后得到产品E4化合物4.0g，收率76％，MS m/z:584(M+H)+。
实施例3中间体E5的制备
(2S,3R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁酮-3-碳酸乙酯，结构式如下：
在250ml三口瓶中，加入30g实施例2制备得到的化合物3-(4-(苄氧基)苯基)-3-((4-氟苯基)氨基)-2-((S)-2-氧-4-苯基噁唑啉-3-羰基)丙酸乙酯(0.05mol，1eq)、50gBSA(0.24mol，4.8eq)和500ml二氯甲烷，加热至50℃回流3小时，然后加入1g四丁基氟化铵，继续保持回流3小时，反应结束后，降温至常温，加入500ml水洗涤有机相两次，分离有机相，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，然后在200ml甲苯中重结晶，分离干燥后得到产品15g,收率75％，MS m/z:420(M+H)+。
实施例4中间体E6的制备
(2S,3S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁酮-3-甲醛,结构式如下：
在250ml三口瓶中，加入15g实施例3制备得到的化合物(2S,3R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁酮-3-碳酸乙酯(0.036mol，1eq)、250ml四氢呋喃，冷却至-45℃，加入50ml二异丁基氢化铝的1M的己烷溶液(0.050mol，1.4eq)，并保持在-45℃下搅拌3小时后在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入5％稀盐酸50ml，加入乙酸乙酯200ml，分离有机相，有机相用100ml水洗涤两次，减压蒸干溶剂，然后加入80ml二氯甲烷打浆，分离后得到产品10.5g,收率78％，MS m/z::376.13(M+H+),1H NMR:9.82(d,J)1.3Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),7.25-7.15(m,4H),6.95-6.82(m,4H),5.32(d,J)2.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.15(dd,J)2.4,1.3Hz,1H).
实施例5中间体E3同系物的制备
化合物(S)-3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉-3-基)丙酸甲酯，结构式如下：
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮20g(0.122mol，1eq.)和二氯甲烷200ml，冷却至0～10℃之间，加入TMSCl原料16g(0.146mol,1.2eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加三乙胺15.4g(0.152mol，1.25eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至((s)-4-苯基-2-噁唑酮TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入33.3g丙二酸单甲酯酰氯(0.245mol，2eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.2g无水四丁基氟化铵(TBAF,0.6mmol,0.005eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在20～25℃下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物27.5g，收率86％，MS m/z:232(M-MeO)+；
实施例6中间体E4同系物的制备
化合物3-(4-(苄氧基)苯基)-3-((4-氟苯基)氨基)-2-((S)-2-氧-4-苯基噁唑啉-3-羰基)丙酸甲酯，结构式如下：
在250ml三口瓶中,加入2.35g实施例5中制备的化合物(S)-3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉-3-基)丙酸甲酯(8.9mmol，1eq)、3.3g化合物N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(11mmol，1.2eq)和100ml二氯甲烷，在氮气保护下冷却至-30℃，加入1.75g二异丙基乙胺(13mmol，1.5eq)，搅拌10分钟后，加入2.0g四氯化钛(11mmol，1.2eq)，反应液呈红棕色，继续在-30～-20℃下搅拌3小时，反应完毕后，加入0.5ml乙酸淬灭反应，加入50ml的10％的亚硫酸氢钠水溶液，在常温下搅拌1小时，分离有机相，有机相再用100ml水洗涤两次后，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入异丙醇25ml重结晶，分离干燥后得到产品E4化合物3.56g，收率71％，MS m/z:569(M+H)+。
实施例7中间体E5同系物的制备
化合物(2S,3R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁酮-3-碳酸甲酯，结构式如下：
在250ml三口瓶中，加入10g实施例6的方法制备的化合物3-(4-(苄氧基)苯基)-3-((4-氟苯基)氨基)-2-((S)-2-氧-4-苯基噁唑啉-3-羰基)丙酸甲酯(0.017mol，1eq)、17.4gBSA(0.086mol，5eq)和1500ml二氯甲烷，加热至50℃回流3小时，然后加入0.25g四丁基氟化铵，继续保持回流2小时，反应结束后，降温至常温，加入100ml水洗涤有机相两次，分离有机相，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，然后在30ml甲苯中重结晶，分离干燥后得到产品5.2g,收率76％，MS m/z:405(M+H)+。
实施例8中间体E6的制备
在250ml三口瓶中，加入14.4g实施例子7中制备的化合物(2S,3R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁酮-3-碳酸甲酯(0.036mol，1eq)、200ml四氢呋喃，冷却至-45℃，加入55ml二异丁基氢化铝的1M的己烷溶液(0.055mol，1.5eq)，并保持在-45℃下搅拌3小时后在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入5％稀盐酸50ml，加入乙酸乙酯200ml，分离有机相，有机相用100ml水洗涤两次，减压蒸干溶剂，然后加入75ml二氯甲烷打浆，分离后得到产品10.0g,收率75％，MS m/z::376.13(M+H+),1H NMR:9.82(d,J)1.3Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),7.25-7.15(m,4H),6.95-6.82(m,4H),5.32(d,J)2.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.15(dd,J)2.4,1.3 Hz,1H)。
Claims (10)
1.如下式E6所示依泽麦布中间体的合成工艺，
其特征在于，包括如下步骤：
1)将中间体E3和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺溶解在溶剂中，冷却至-20～-5℃，滴加四氯化钛催化，缩合反应得到中间体E4；所述中间体E3的结构式为：
其中：R为乙基、甲基、苄基或者异丙基；
所得到的中间体E4的结构式为：
其中：R为乙基、甲基、苄基或者异丙基；
2)中间体E4溶解在溶剂中，加入BSA，在40～90℃下加热3-5小时，然后加入季铵盐氟化物催化，继续在40～90℃下加热3-5小时关环，反应结束后，经分离得到中间体E5；所述中间体E5的结构式为：
其中，R为乙基、甲基、苄基或者异丙基；
3)中间体E5溶解在溶剂中，冷却至-50～-30℃下，加入DIBAL-H还原，反应结束后，经分离得到醛中间体E6。
2.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的合成工艺，其特征在于，步骤1)中所述中间体E3、N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺和四氯化钛的摩尔比例为1：(1.1～1.5)：(1.2～1.7)。
3.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的合成工艺，其特征在于，步骤1)中反应温度为-25～-20℃。
4.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的合成工艺，其特征在于，步骤2)中所述中间体E4、BSA和季铵盐氟化物的摩尔比例为1：(1.5～10.0)：(0.01～0.1)。
5.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的合成工艺，其特征在于，步骤2)中反应温度为45～55℃。
6.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的合成工艺，其特征在于，步骤3)中所述中间体E5、DIBAL-H的摩尔比例为1：(1.1～2.0)。
7.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的合成工艺，其特征在于，步骤3)中反应温度为-50～-40℃。
8.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的合成工艺，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿、四氢呋喃中的一种。
9.权利要求1所述依泽麦布中间体的合成工艺中合成得到的中间体E5，结构式如下式所示：
R为乙基、甲基、苄基或者异丙基。
10.权利要求1所述依泽麦布中间体的合成工艺中合成得到的中间体E4，结构式如下式所示：
R为乙基、甲基、苄基或者异丙基。
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