CN104030993B - 一种有机中间体三唑类衍生物的合成方法 - Google Patents
一种有机中间体三唑类衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种有机中间体三唑类衍生物的合成方法，所述方法采用新型的Pd(MeCN)2Cl2/1,4-二氧六环/BPO和助剂的多元组分复合催化体系，实现了三唑类衍生物的选择性酰基化，且取得了高收率的技术效果，克服了现有技术收率低、反应时间长的缺陷；此外，本发明人通过实验手段对催化剂、助剂和反应溶剂的组分及种类进行了单独对比和筛选，使得该方法具有一定的工业化应用的前景和市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机中间体三唑类衍生物的合成方法，更具体地涉及一种多组分复合催化体系作用下实现有机中间体三唑类衍生物的合成方法，属于化工合成领域。
背景技术
过渡金属催化的C-H键官能化反应是现代有机合成领域的一种十分重要的化合物结构转换方法，其中钯催化的区域选择性C-H官能化反应已被广泛应用，过渡金属和导向基团的联合使用可有利于C-H键的裂分。
众所周知，1,2,3-三唑功能基团是普遍存在于生物活性分子中的重要结构单元。然而，现有技术中已存在诸多钯催化的C-H官能化反应，却缺少有关1,2,3-三唑环的直接酰化反应工艺。即使文献中报道的合成方法也仅仅局限于2-芳基-1,2,3-三唑化合物，例如：
YeXiaohan等(“1,2,3-Triazolesasversatiledirectinggroupforselectivesp2andsp3C-Hactivation:cyclizationvssubstitution”,Chem.Sci.,2013,43712-3716)报道了一种Pd催化的C-H活化条件下1,2,3-三唑酸性辅基的选择性环化和取代反应，其反应式如下：
LutzAckermann等(“AssistedRuthenium-CatalyzedC-HBondActivation:CarboxylicAcidsasCocatalystsforGenerallyApplicableDirectArylationsinApolarSolvents”,OrganicLetters,2008,10,2299-2302)报道了一种采用催化量的芳基羧酸MesCO2H在非极性溶剂中有效辅助钌催化的直接芳基化反应，并研究了三唑类化合物的直接芳基化反应，其反应示意如下：
LutzAckermann等(“Ruthenium-CatalyzedDirectArylationsofN-Aryl1,2,3-TriazoleswithArylChloridesasElectrophiles”,ChemSusChem.,2009,2,546-549)报道了一种N-芳基三唑化合物与氯代试剂的制剂芳基化反应，其采用了基于磷酸盐衍生的钌复合物[{RuCl2(p-cymene)}2]为催化剂，反应式如下所示：
综合上述可知，尽管现有技术中已报道了多种三唑类衍生物的芳基化反应，但这些现有技术仍然不能够满足生产和研究的需要。由于三唑环自身的缺电子性质，其直接的酰基化反应难以进行且目前尚未见诸报道。本发明人旨在通过大量的文献研究和科学实验研究而开发一种三唑类衍生物的直接催化酰基化反应，以有效克服现有技术弊端、开拓新的反应类型而为当今化工合成和药物中间体制备提供了一种可靠的生产放大的策略。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种有机中间体三唑类衍生物的合成方法，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种有机中间体式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应合成瓶中加入式(I)化合物和式(II)化合物，再加入溶剂1,4-二氧六环，搅拌下依次加入Pd(MeCN)2Cl2、过氧苯甲酰(BPO)和助剂，混合物继续搅拌并密封升温反应，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，再过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中，R为C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴、碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，所述C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的混合物，其中1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的质量比为1:0.6-8，优选为1:0.7。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以克(g)计的所述助剂的比为1:60-80，即每摩尔(mol)所述式(I)化合物使用60-80g所述助剂，非限定性地可为1:65、1:70、1:75或1:80。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-1.4，例如可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3或1:1.4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与Pd(MeCN)2Cl2的摩尔比为1:0.08-0.12，例如可为1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.11或1:0.12。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以升(L)计的所述溶剂的比为1:5-8，即每摩尔(mol)所述式(I)化合物使用5-7升(L)所述溶剂，非限定性地可为1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5或1:8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与过氧苯甲酰(BPO)的摩尔比为1:1-1.2，例如可为1:1、1:1.1或1:1.2。
在本发明的所述合成方法中，反应时间无特别的限制，例如可为10-14h，非限定性地可为10h、11h、12h、13h或14h。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-75℃，例如可为60℃、65℃、70℃或75℃。
在本发明的所述合成方法中，柱色谱分离采用石油醚、乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，其中石油醚、乙酸乙酯和丙酮的体积比为1:1:1.5。在下面的所有实施例中，所使用的洗脱液均为该洗脱液。
与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、采用合适的催化剂/助剂体系首次实现了三唑类化合物的选择性酰基化反应，开创了新的反应类型；
2、实现了对体系中催化剂、助剂各组分的种类甄选，完达到最佳反应收率的目的；
3、助剂的加入改善了反应条件(如温度、时间等)，同时与催化剂间还存有辅助增效作用。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向反应合成瓶中加入1mmol式(I)化合物和1.2mmol式(II)化合物，再加入7ml溶剂1,4-二氧六环，搅拌下依次加入0.1mmolPd(MeCN)2Cl2、1.1mmolBPO和70mg质量比为1:0.7的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的助剂混合物，混合物继续搅拌并密封升温至65℃反应14h，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，再过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为97.5％，纯度为98.8％(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝10.5Hz,3H),7.55(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),2.18(s,3H)。
实施例2
向反应合成瓶中加入1mmol式(I)化合物和1.4mmol式(II)化合物，再加入8ml溶剂1,4-二氧六环，搅拌下依次加入0.08mmolPd(MeCN)2Cl2、1.2mmolBPO和60mg质量比为1:0.7的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的助剂混合物，混合物继续搅拌并密封升温至60℃反应13h，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，再过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为98.6％，纯度为98.5％(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.57(s,2H),7.52(dd,J＝8.7,7.6Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),7.12(td,J＝7.2,1.6Hz,2H)。
实施例3
向反应合成瓶中加入1mmol式(I)化合物和1.1mmol式(II)化合物，再加入6ml溶剂1,4-二氧六环，搅拌下依次加入0.11mmolPd(MeCN)2Cl2、1mmolBPO和65mg质量比为1:0.7的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的助剂混合物，混合物继续搅拌并密封升温至70℃反应11h，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，再过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为98.8％，纯度为98.9％(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.58(m,3H),7.52(s,2H),7.46-7.43(m,1H),7.37-7.30(m,1H),6.84(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),3.52(s,3H)。
实施例4
向反应合成瓶中加入1mmol式(I)化合物和1.3mmol式(II)化合物，再加入7.5ml溶剂1,4-二氧六环，搅拌下依次加入0.1mmolPd(MeCN)2Cl2、1.1mmolBPO和80mg质量比为1:0.7的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的助剂混合物，混合物继续搅拌并密封升温至75℃反应10h，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，再过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为98.9％，纯度为98.7％(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.66-7.59(m,3H),7.51-7.45(m,4H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),1.24(s,9H)。
实施例5-8
除将Pd(MeCN)2Cl2替换为如下的种类外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
由实施例1-4和表1可知，本发明人通过实验对催化剂的种类进行了合适选择，其中实验表明Pd(MeCN)2Cl2明显优于其他的钯催化剂催化剂和金属盐催化剂，这是由于体系改变后是的过去采用的催化剂不再适用差异较大的反应体系；此外，Pd(MeCN)2Cl2的使用取得了显著高收率的技术效果，其其它催化剂有的甚至效果大不如前。
实施例9-12
除将溶剂替换为如下的种类外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
从实施例1-4和表2的结果可知，溶剂种类的变换直接影响着催化体系整体性能的发挥，通过对比发现1,4-二氧六环相比于其他的有机溶剂表现出更加出色的反应收率，而溶剂的替换难以保持较高收率，甚至影响反应的进行。
实施例13-16
除将BPO替换为如下的种类外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
从实施例1-4和表3的结果可见，对比实验确定的最佳氧化剂为BPO而其他的氧化试剂均造成收率的大幅度降低，可见助剂体系中BPO才能取得更高的产物收率。
实施例17-20
除将助剂中的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐替换为如下的种类外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下表4所示。
表4
“--”表示不添加。
实施例21-24
除将助剂中的苄基三乙基氯化铵作如下替换外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例21-24，组分与实验结果的对应关系如下表5所示。
表5
“--”表示不添加。
从实施例1-4和表4、5的结果可知，助剂组分的合理复配需要付出大量的创造性劳动，本发明人通过单因素实验比照发现助剂的组配具有催化合成化学的不可预期性。实验结果显示：1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵为助剂的最佳组合，并且实验证实了助剂与催化剂之间具有较强的协同增效功能。
综上所述，本发明人经过科学的实验探究而发展了一种有机中间体三唑类衍生物的合成方法，该工艺采用Pd(MeCN)2Cl2/1,4-二氧六环/BPO和助剂的多元组分复杂催化体系，实现了三唑类衍生物的选择性酰基化，且获得了高收率的技术效果，其明显优于现有技术；此外，本发明人通过实验手段对催化剂、助剂和反应溶剂的组分及种类进行了单因素对比和筛选，使该工艺成为一种具有广泛工业化应用前景和研究价值的新型工艺。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应合成瓶中加入式(I)化合物和式(II)化合物，再加入溶剂1,4-二氧六环，搅拌下依次加入Pd(MeCN)2Cl2、过氧苯甲酰和助剂，混合物继续搅拌并密封升温反应，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，再过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中，R为C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述助剂为1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的混合物，所述助剂中1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的质量比为1:0.6-8。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂中1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和苄基三乙基氯化铵的质量比为1:0.7。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以克计的所述助剂的比为1:60-80。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-1.4。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与Pd(MeCN)2Cl2的摩尔比为1:0.08-0.12。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以升计的所述溶剂的比为1:5-8。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与过氧苯甲酰的摩尔比为1:1-1.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：反应时间为10-14h，反应温度为60-75℃。
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| Palladium-Catalyzed Acylation of 2-Aryl-1,2,3-triazoles with Aldehydes;Zechao Wang等;《Advanced Synthesis & Catalysis》;20140317;第356卷(第5期);第962页右栏表1，第963左栏表2，第965页左栏实验部分 * |
| Palladium-Catalyzed ortho-Aroylation of 2-Arylbenzothiazoles and 2-Arylbenzoxazoles with Aldehydes;Arghya Banerjee等;《European Journal of Organic Chemistry》;20130116;第2013卷(第7期);第1367－1376页 * |
| Palladium-Catalyzed Oxidative sp2 C-H Bond Acylation with Aldehydes;Olivier Basle等;《Advanced Synthesis & Catalysis》;20100422;第352卷(第7期);第1145－1149页 * |
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