CN105439913B - 一种吉马酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种吉马酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种吉马酮衍生物，所述衍生物结构式如式（Ⅰ）或式(Ⅱ)所示。所述吉马酮衍生物通过还原、酯化等将有机酸类引入到吉马酮骨架分子中获得新的衍生物。体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的吉马酮衍生物对肝癌细胞具有明显的抑制作用，在作为制备抗肿瘤化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，具有良好的应用前景。式Ⅰ
Description
技术领域
本发明属于药物与有机合成技术领域，更具体地，涉及一种吉马酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症在世界各地都有发生，是对人类健康威胁最大的疾病之一，其中肝癌的发病率在所有癌症中位居前列。我国肝癌的发生，在地理分布上的特点是高发区常连接成片。各省肝癌相对高发区的市、县也常有互相连接现象。总的趋势是农村高于城市、山区高于平原。根据我国各省、市、自治区回顾调查我国肝癌死亡率占总癌症死亡率的第三位。2014年全国肿瘤统计显示中国男性肝癌发病率为29万人左右，女性肝癌发病率为10万人左右，占到全球新发肝癌患者的52％左右，名副其实的全球第一。而且中国的肝癌患者仍然在增长，预计在2015年，中国男性肝癌发病率为30万左右，女性肝癌发病率为11万左右，两者相加相当于一个县城的人口。
目前，对于肝癌的预防和控制已经取得了一定的成果，针对肝癌的治疗方法较多。临床主要治疗方法是化学药物治疗和放射方法治疗。但是到目前为止肝癌对大多数抗癌药物不敏感，化疗的有效率不超过15％，因此研究新型高效低毒的化疗药物，预防和治疗各种肿瘤是21世纪化学和医学领域重要的研究课题之一。
吉马酮具有独特的抗肿瘤作用且毒性较小，在药物化学和医学领域已越来越受到人们的重视(Liu Y,Wei W,Fang B,et al.Anti‐tumor effect of germacrone on humanhepatoma cell lines through inducing G2/M cell cycle arrest and promotingapoptosis[J].European Journal of Pharmacology,2012,698(1‐3):95–102.)。自近年来，大量的动物实验和临床研究表明，吉马酮具有广泛地预防和治疗疾病的作用，但其在医疗等方面的应用较少。天然先导化合物特别是吉马酮等已成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。近年将一些有活性的抗肿瘤基团引入到有抗肿瘤活性的天然先导化合物中，增强彼此活性而降低毒性成为众多药物化学家研究的热点。目前有关吉马酮的相关发明专利较少。
将有机酸类结构引入天然产物吉马酮的结构中，得到具有更高活性的吉马酮衍生物未见有报道。
发明内容
本发明根据目前吉马酮衍生物中的不足，提供了一种吉马酮衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法和应用。
本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种吉马酮衍生物，所述衍生物结构式如式(I)或(II)所示：
其中，X为C、Si、Ge、S、P、Se；
Y为O或S；
R为氢、-CF3、-CN、卤素、oxo、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基；
所述R中的任意一个或多个氢独立地被G取代；
G选自-OH、-NH2、-NO2、卤素、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、C5-6杂芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基、-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、C5-6杂芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、C5-6杂芳氨基-CO-或C3-6杂脂环氨基-CO-、螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮基、7-(1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪基、2-叔丁氧甲酰基-1,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚基。
优选地，所述R为芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮基或2-叔丁氧甲酰基-1,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚基；
所述R中的任意一个或多个氢独立地被G取代；
G选自芳基、C1-6烷基。
更优选地，所述吉马酮衍生物为表1中列出的化合物：
本发明所述的吉马酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将吉马酮溶于四氢呋喃中，在催化剂作用下，发生还原反应，得到羟基化的吉马酮；
S2.将S1反应中所得的羟基化的吉马酮与有机酸反应，加入催化剂，得到所述衍生物。所述有机酸的结构通式为R‐XOOH或R‐XO3H。
优选地，所述S1中催化剂为氢化铝锂或硼氢化钠；所述S1中的反应温度为‐10℃‐40℃；所述S1中的反应时间为0.5h‐5h。
优选地，所述S1中的反应投料比为吉马酮：氢化锂铝＝1:0.25～8；所述S2中催化剂为N,N‐二环己基羰二亚胺和4‐二甲氨基吡啶。
优选地，所述S2中的反应温度为‐10℃‐50℃；所述S2中的反应时间为5h‐48h。
优选地，所述S2中的反应投料比为羟基化吉马酮：N,N‐二环己基羰二亚胺：4‐二甲氨基吡啶＝1:1:0.1‐1:8:1。
本发明所述的化合物可以是消旋体、对映异构体及别的立体异构体。
本发明的化合物还包括由所述吉马酮衍生物构成的在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
本发明所述的吉马酮衍生物的制备方法，具体包括：
首先将吉马酮和氢化铝锂溶解在无水四氢呋喃中，于低温反应，TLC跟踪监测还原产物，减压浓缩溶剂得到羟基化的吉马酮；其次将羟基化的吉马酮和相应的有机酸溶解在无水二氯甲烷中，于低温下加入催化剂量的N,N‐二环己基羰二亚胺和4‐二甲氨基吡啶，TLC跟踪检测生成相应的衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物柱层析，得到相应的吉马酮衍生物。
本发明所述的化合物具有抗肝癌的活性。因此，提供了一种本发明的化合物(包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述化合物为表1中所列的化合物，包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明的化合物(包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)可以通过与蛋白激酶接触，例如c-Met接触，从而抑制其激酶催化活性。
本发明所述的化合物在体内或体外的人造环境下(例如生化条件或细胞中)均有抗肝癌的作用。所述的以上述式(I)或(II)化合物为活性成分，可以制成各种医学上常用的具体剂型，其中式(I)或(II)化合物的有效含量可根据需要实验确定。
本发明所述的化合物可与其他抗肿瘤药物共同使用从而起到协同(synergistic)或加合(additive)效应的方法。这些抗肿瘤药包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷基化剂(例如5-氟尿嘧啶(fluorouracil or 5-FU)、亚叶酸(Leukovorin)、优福定(UFT)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、二丙胺磺酯(improsulfan)、哌泊舒丸(piposulfan)、苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)、乌瑞替派(uredepa)、六甲蜜胺(altretamine)、2,4,6-三亚乙基亚胺-1,3,5-三嗪(triethylenemelamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)等)、抗代谢类药物(例如，甲氨蝶呤(methotrexale)、碟罗呤(pteropterin)、琉嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)等)、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节基、抗体、细胞霉素、微管作用剂(例如，紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Taxotere)、埃坡霉素A&B(Epothilone A&B等))、铂络合物(例如，卡铂、顺铂等)、抗生素类药(例如，博来霉素、更生霉素等)、激素类药(例如，性激素类、肾上皮质激素类等)、植物类药(例如，长春新碱、秋水仙碱、喜树碱等)、蛋白激酶抑制剂( 等)、HDAC抑制剂(例如，(SAHA)等)、抗炎药物(例如，非甾体抗炎药(NSAIDs)、选择性或非选择性环氧化酶2(COX2)抑制剂等)，例如，传统的NSAIDs(例如，布洛芬、奈普生、乙酰水杨酸等)及选择性的COX2抑制剂(例如，塞来昔布伐地昔布帕瑞昔布艾托昔布等)及这些药物的任何组合。
本发明提供了一种本发明中的化合物与其他的肿瘤疗法，可以采用放射线疗法、介入疗法等使用方法。
本发明一种药物组合物，该药物组合物包含有上述本发明的任何化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，优选的，所述化合物为表1中所列的化合物(包括消旋体及对映异构体)，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。所述药物组合物还可以包含有一种或多种药学上可接受的载体。
所述药物组合物的制剂形式可为如下之任何一种：片剂、胶囊、注射剂、气雾剂、凝胶剂、栓剂、丸剂、糖浆、眼药水、滴剂、膏剂、贴剂、乳剂等。
术语的定义
除非特别说明，在本申请的权利要求及其它部分使用的术语的意思以下面定义的为准。在本节中使用的可变基团，例如X、Y、R等只适用于本节。另外，本节中定义的许多基团都可以另外被取代。在本节中所列的典型的取代基只是起示例的作用，并非用来限制本申请的权利要求及其它部分的内容。
“烷基”指具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和碳氢化合物基团，例如C1‐12烷基指含最少1个，最多12个碳原子的直链或支链基团。C0烷基代表一个共价单键。本发明中的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、新戊基、2‐甲基‐1‐己基等。烷基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C‐酰胺基、N‐酰胺基、O‐氨羰氧基、N‐氨羰氧基、O‐硫代氨羰氧基、N‐硫代氨羰氧基、C‐酯基、O‐酯基。“环烷基”或“环烷”指具有指定数目碳原子的单、双或多环的碳氢化合物基团，双环或多环时，可以以稠合(两个环或多个环共用两个相邻的碳原子)或螺合(两个环或多个环共用一个碳原子)的形式结合，例如C1‐12环烷基指含最少1个，最多12个的单、双或多环的碳氢化合物基团。C0环烷基代表一个共价单键。环烷基中可以含有不饱和的双键或三键，但不具有完全共轭的π电子体系。本发明中的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环己基、环戊烯基、环庚三烯基、金刚烷等：
环烷基或环烷中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C‐酰胺基、N‐酰胺基、O‐氨羰氧基、N‐氨羰氧基、O‐硫代氨羰氧基、N‐硫代氨羰氧基、C‐酯基、O‐酯。
“烯基”指含有至少两个碳原子及一个双键的烷基。本发明中的烯基包括但不限于：乙烯基、2‐丙烯基、1‐戊烯基等。
“炔基”指含有至少两个碳原子及一个三键的烷基。本发明中的炔基包括但不限于：乙烯基、2‐丙烯基、1‐戊烯基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连，即烷基‐O‐。本发明中的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、异丙氧基、新戊氧基、2‐甲基‐1‐己氧基等。
“环烷氧基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连，即环烷基‐O‐。本发明中的环烷氧基包括但不限于：环丙烷氧基、环丁烷氧基、环己烷氧基等。
“芳基”指由6～12个碳原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少有一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭。芳基也可以以亚芳基的形式出现，即芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的芳基包括但不限于：苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘等。芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C‐酰胺基、N‐酰胺基、O‐氨羰氧基、N‐氨羰氧基、O‐硫代氨羰氧基、N‐硫代氨羰氧基、C‐酯基、O‐酯基。
“杂芳基”指由5‐12个除了氢原子以外的原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少一个原子为O、N、S(＝O)m(其中m＝0‐2)、P或Si，并且，其中至少有一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭。杂芳基也可以以亚杂芳基的形式出现，即杂芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的杂芳基包括但不限于：吡啶、吡啶酮、四氢吡啶酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹咛等：
杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、
芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C‐酰胺基、N‐酰胺基、O‐氨羰氧基、N‐氨羰氧基、O‐硫代氨羰氧基、N‐硫代氨羰氧基、C‐酯基、O‐酯基。
“杂脂环基或杂脂环”指由3至12个除了氢原子以外的原子组成的单环、双环或多环烷基或烷，其中至少一个原子为O、N、S(＝O)m(其中m＝0‐2)、P或Si。这种环中除单键外，还可含有双键或叁键，但这些双键或叁键不构成全部共轭的芳香结构。这些单环、双环或多环烷基或烷可以以稠环、桥环或螺环的形式存在。本发明中的杂脂环基或杂脂环包括但不限于：哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氢吡啶、四氢呋喃、托品醇等：
杂脂环基或杂脂环中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C‐酰胺基、N‐酰胺基、O‐氨羰氧基、N‐氨羰氧基、O‐硫代氨羰氧基、N‐硫代氨羰氧基、C‐酯基、O‐酯基。
“芳氧基”指芳基通过氧原子与其他基团相连，即芳基‐O‐。本发明中的芳氧基包括但不限于：苯氧基、萘氧基等。
“杂芳氧基”指杂芳基通过氧原子与其他基团相连，即杂芳基‐O‐。本发明中的杂芳氧基包括但不限于：4‐砒啶氧基、2‐噻吩氧基等。
“烷氨基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氮原子与其他基团相连，即烷基‐NH‐或(烷基)2N‐。本发明中的烷氨基包括但不限于：甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基等。
“环烷氨基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氮原子与其他基团相连，即环烷基‐NH‐或(环烷基)2N‐。本发明中的环烷氨基包括但不限于：环丙烷氨基、环丁烷氨基等。
“芳氨基”指芳基通过氮原子与其他基团相连，即芳基‐NH‐或(芳基)2N‐。本发明中的芳氨基包括但不限于：苯氨基、萘氨基、二苯氨基等。
“杂芳氨基”指杂芳基通过氮原子与其他基团相连，即杂芳基‐NH‐或(杂芳基)2N‐。本发明中的杂芳氨基包括但不限于：4‐吡啶氨基、3‐噻吩氨基等。
“氨基”指H2N‐或其中氢原子被取代的H2N‐，即RaHN‐及RaRbN‐。
“oxo”或“氧基”指＝O，即氧原子通过双键与碳或N、S、P等杂原子相连接。
被氧基取代的例子包括但不限于：
“羟基”指-OH。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-CO2H。
“巯基”指-SH。
“烷基巯基”指烷基-S-。
“芳基巯基”指芳基-S-。
“羰基”指-C(＝O)-。
“硫羰基”指-C(＝S)-。
“乙酰基”指CH3C(＝O)-。
“三氟甲磺酰基”指CF3SO2-。
“药学上可接受的盐”指本发明中的化合物与无机或有机酸、或者无机或有机碱通过化学反应形成的盐，这种盐保留本发明中的化合物的生物活性及有效性。所述的无机或有机酸的例子为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，对甲基苯磺酸)、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸等。所述的无机或有机碱的例子为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机季铵盐等。
“溶剂合物”指本发明中的化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华(Van der Waals)力、络合、包合(inclusion)等形成的稳定物质，其中的溶剂例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮等。
“水合物”指溶剂合物，其中的溶剂为水。
“前药(prodrug)”指通过化学合成或物理的方法将本发明中的化合物转化为另一种化合物，当这种化合物被给予哺乳动物后，在其体内被转化成本发明中由式(I)代表的化合物。利用“前药”方法通常是为了克服药物化合物本身不良或欠佳的物理化学性质或成药性(drug‐likeness)。
“消旋体、对映异构体及别的立体异构体”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由于原子之间的不同键合方式及空间安排顺序而形成不同的化合物，这样的化合物叫异构体或称立体异构体。当这些立体异构体互为镜像关系，即看起来很像，却不能完全重合，就如左手与右手，这些化合物叫对映异构体。对映异构体的绝对构型通常用(R)‐及(S)‐或R‐及S‐来标示。具体确定对映异构体的绝对构型的规则见Chapter 4of“AdvancedOrganic Chemistry,”4th edition(by J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。(R)‐及(S)‐对映异构体对偏振光具有相反的旋转作用，即左旋和右旋。当(R)‐及(S)‐对映异构体按1:1的比例混合或存在时，该混合物对偏振光没有旋转作用，这时该混合物称为消旋体。
本发明中的化合物还可能存在互变异构体(tautomers)、旋转异构体(rotamers)、顺反异构体等，这些概念都可在J.March的“Advanced Organic Chemistry,”4th edition中找到并得到理解。这些异构体也涵盖于本发明中。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”指药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶(gelatin)、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
药物组合物及其应用
本发明中的化合物(包括消旋体、对映异构体及别的立体异构体)或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药通过制剂(formulation)过程，与适合的药学上可接受的载体及药学上常用的辅剂制备成容易给药的药物组合物。这个药物组合物用于治疗哺乳动物，例如人类病人，因各种原因引起的肝癌。
同现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的吉马酮衍生物对肝癌细胞HepG2具有明显的抑制活性，表明本发明提供的吉马酮衍生物具有良好的抗肿瘤作用，尤其是，相比现有的类似吉马酮衍生物，其抑制活性更强，在作为制备抗肿瘤化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，具有良好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便公众进一步理解本发明的有益效果。下面是将在实施例中出现的英文缩写及相应的中文含义。如果实施例中出现没有列于此的缩写，则代表普遍接受的含义。
DCM：二氯甲烷
DME：二甲醚
CDCl3：氘代氯仿
DCC：N,N-二环己基羰二亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
THF：四氢呋喃
aq.：水溶液
TLC：薄层色谱
LC-MS：液相色谱-质谱联用
g：克
mg：毫克
mmol：毫摩尔
μM：微摩尔
μL：微升
nM：纳摩尔
M：摩尔浓度
N：当量浓度
m/z：质荷比
δ：化学位移。
一般实验条件：
质谱由液相色谱-质谱联用仪获得(采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司)。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪(KBr压片)。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。
起始原料、试剂及溶剂一般从下列供应商购买：Beta-Pharma，Shanghai；ShanghaiPI Chemicals；AndaChem，Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,USA；Acros,Morris Plains,NJ,USA；Frontier Scientific,Logan,Utah,USA；AlfaAesar,Ward Hill,MA,USA等或利用文献报道的方法合成。除非特别指出，溶剂一般不经干燥，而直接使用供应商的产品或经过分子筛干燥。无水溶剂直接使用供应商(例如Sigma-Aldrich)的产品或经CaH或金属钠蒸出。
实施例1：(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐甲磺酸酯的制备(1)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐醇的制备
在0℃条件下，将7.0mg氢化铝锂(0.18mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，充分搅拌下向其中缓慢滴加10.0mg吉马酮(0.046mmol)的无水四氢呋喃溶液，持续搅拌2h，TLC跟踪监测反应终点。待反应完全后，淬灭反应，用石油醚40ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收石油醚，得无色透明液体8mg，产率为80.0％，分子式为C15H24O，分子量为220.33。
(2)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐甲磺酸酯的制备
将10.9mg的(1)中产物(0.05mmol)和4.8mg的甲烷磺酸(0.05mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中，于‐10℃～0℃加入催化剂量的N,N‐二环己基羰二亚胺(DCC)和4‐二甲氨基吡啶(DMAP)，常温下反应，TLC跟踪检测生成相应的衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物柱层析，得到相应的吉马酮衍生物12.66mg，产率为85.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.89(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),5.31(dd,J＝11.0,9.7Hz,1H),5.22–5.06(m,1H),3.01(s,3H),2.57(dd,J＝10.3,4.4Hz,2H),2.48–2.15(m,6H),1.73(s,6H),1.56(d,J＝13.7Hz,6H)。
实施例2(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-苯甲酸酯的制备
(1)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐醇的制备
在0℃条件下，将7.0mg氢化铝锂(0.18mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，充分搅拌下向其中缓慢滴加10.0mg吉马酮(0.046mmol)的无水四氢呋喃溶液，持续搅拌2h，TLC跟踪监测反应终点。待反应完全后，淬灭反应，用石油醚40ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收石油醚，得无色透明液体8mg，产率为80.0％，分子式为C15H24O，分子量为220.33。
(2)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐苯甲酸酯的制备
将10.9mg的(1)中产物(0.05mmol)和6.1mg的苯甲酸(0.05mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中，于-10℃～0℃加入催化剂量的N,N-二环己基羰二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，常温下反应，TLC跟踪检测生成相应的衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物柱层析，得到相应的吉马酮衍生物12.3mg，产率为76.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.93(m,2H),7.49(ddt,J＝23.5,15.6,4.5Hz,3H),5.50(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),5.28(dd,J＝11.0,10.0Hz,1H),5.09(ddd,J＝12.0,6.9,4.6Hz,1H),2.58–2.18(m,8H),1.73(s,6H),1.53(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例3(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-肉桂酸酯的制备
(1)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐醇的制备
在0℃条件下，将7.0mg氢化铝锂(0.18mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，充分搅拌下向其中缓慢滴加10.0mg吉马酮(0.046mmol)的无水四氢呋喃溶液，持续搅拌2h，TLC跟踪监测反应终点。待反应完全后，淬灭反应，用石油醚40ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收石油醚，得无色透明液体8mg，产率为80.0％，分子式为C15H24O，分子量为220.33。
(2)(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-肉桂酸酯的制备
将10.9mg的(1)中产物(0.05mmol)和7.4mg的肉桂酸(0.05mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中，于-10℃～0℃加入催化剂量的N,N-二环己基羰二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，常温下反应，TLC跟踪检测生成相应的衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物柱层析，得到相应的吉马酮衍生物12.4mg，产率为71.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝16.4Hz,1H),7.46–7.24(m,5H),6.65(d,J＝16.1Hz,1H),5.42(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),5.28(dd,J＝11.1,9.6Hz,1H),5.17–5.04(m,1H),2.58–2.18(m,8H),1.73(s,6H),1.53(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例4(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-苯甲磺酸酯的制备
(1)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐醇的制备
在0℃条件下，将7.0mg氢化铝锂(0.18mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，充分搅拌下向其中缓慢滴加10.0mg吉马酮(0.046mmol)的无水四氢呋喃溶液，持续搅拌2h，TLC跟踪监测反应终点。待反应完全后，淬灭反应，用石油醚40ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收石油醚，得无色透明液体8毫克，产率为80.0％，分子式为C15H24O，分子量为220.33。
(2)(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-苯甲磺酸酯的制备
将10.9mg的(1)中产物(0.05mmol)和7.9mg的苯甲磺酸(0.05mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中，于-10℃～0℃加入催化剂量的N,N-二环己基羰二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，常温下反应，TLC跟踪检测生成相应的衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物以乙酸乙酯:石油醚＝1:12柱层析，得到相应的吉马酮衍生物13.33mg，产率为74.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.33(m,4H),7.29–7.17(m,1H),5.89(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),5.33(dd,J＝11.3,10.0Hz,1H),5.22–5.08(m,1H),4.68(s,2H),2.66–2.51(m,2H),2.50–2.23(m,6H),1.73(s,6H),1.58(d,J＝14.5Hz,6H)。
实施例5(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-(螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮)苯甲酸酯的制备
(1)(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-醇的制备
在0℃条件下，将7.0mg氢化铝锂(0.18mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，充分搅拌下向其中缓慢滴加10.0mg吉马酮(0.046mmol)的无水四氢呋喃溶液，持续搅拌2h，TLC跟踪监测反应终点。待反应完全后，淬灭反应，用石油醚40ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收石油醚，得无色透明液体8mg，产率为80.0％，分子式为C15H24O，分子量为220.33。
(2)1’-甲基-2-氧基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯的制备
(参考文献“叶连宝.基于c‐Met靶点的抗肿瘤药物的设计与合成研究[D].南方医科大学,2013.”的制备方法)在氮气下，往6‐溴‐1’‐甲基螺[吲哚‐3,4’‐哌啶]‐2(1H)‐酮(14.76mg,0.05mmol)、联片呐醇硼酸酯(14mg,0.055mmol)及醋酸钾(14.7mg,0.15mmol)的DMSO溶液(0.2ml)中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(2.04mg,0.0025mmol),往所得溶液中鼓入氮气，然后于80℃下搅拌反应。LC‐MS显示反应结束，冷至室温后，加入水(1mL)，用DCM提取(3×3mL)。有机相合并、干燥(Na2SO4)、浓缩得到的目标产物17mg，得率：100％。
(3)4‐(螺[吲哚啉‐3,4’‐哌啶]‐2‐酮)苯甲酸的制备
(参考文献“叶连宝.基于c‐Met靶点的抗肿瘤药物的设计与合成研究[D].南方医科大学,2013.”的制备方法)在氮气下，往对氯苯甲酸(31.2mg,0.2mmol)、{1’‐甲基‐2‐氧基‐1,2‐二氢螺[吲哚‐3,4’‐哌啶]‐6‐基}硼酸片呐醇酯(95.6mg，0.24mmol)及碳酸钾(82.9mg，0.6mmol)的DME/水混合溶液(4/1,2.0ml)中加入Pd(PPh3)4(11.6mg，0.01mmol),往所得混合物中鼓入氮气，然后于80℃下反应。LC‐MS显示反应结束，冷至室温后，加入水(5mL)，用DCM提取(3×10mL)。有机相合并、干燥(Na2SO4)、浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化得到目标产物(62.7mg,得率:80％)。
(4)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐(螺[吲哚啉‐3,4’‐哌啶]‐2‐酮)苯甲酸酯的制备
将10.9mg的(1)中产物(0.05mmol)和16.8mg的4‐(螺[吲哚啉‐3,4’‐哌啶]‐2‐酮)苯甲酸(0.05mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中，于‐10℃～0℃加入催化剂量的N,N‐二环己基羰二亚胺(DCC)和4‐二甲氨基吡啶(DMAP)，常温下反应，TLC跟踪检测生成相应的衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物柱层析，得到相应的吉马酮衍生物16.43mg，产率为61.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.66–7.57(m,3H),7.53(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝1.7,1.1Hz,1H),5.28(dd,J＝10.8,10.2Hz,1H),5.09(ddd,J＝8.8,6.7,5.1Hz,1H),4.98(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),2.74(dt,J＝7.5,2.7Hz,2H),2.64–2.50(m,2H),2.45–2.17(m,10H),2.15–1.98(m,5H),1.73(s,6H),1.53(d,J＝12.4Hz,6H)。
实施例6(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-(2-叔丁氧甲酰基-1,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚)苯甲酸酯的制备
(1)(E,E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亚乙基)-3,7-环癸二烯-1-醇的制备
在0℃条件下，将7.0mg氢化铝锂(0.18mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，充分搅拌下向其中缓慢滴加10.0mg吉马酮(0.046mmol)的无水四氢呋喃溶液，持续搅拌2h，TLC跟踪监测反应终点。待反应完全后，淬灭反应，用石油醚40ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收石油醚，得无色透明液体8mg，产率为80.0％，分子式为C15H24O，分子量为220.33。
(2)8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
(参考文献“叶连宝.基于c-Met靶点的抗肿瘤药物的设计与合成研究[D].南方医科大学,2013.”的制备方法)在氮气下，8-溴-1,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(17.5mg,0.05mmol)、联片呐醇硼酸酯(14mg,0.055mmol)及醋酸钾(14.7mg,0.15mmol)的DMSO溶液(0.2ml)中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(2.04mg,0.0025mmol),往所得溶液中鼓入氮气，然后于80℃下反应。LC-MS显示反应结束，冷至室温后，加入水(2mL)，用DCM提取(3×5mL)。有机相合并、干燥(Na2S04)、浓缩得到的目标产物(15.9mg,得率:80％)。
(3)4-(2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯)苯甲酸的制备
在氮气下，往对氯苯甲酸(31.2mg,0.2mmol)、8‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧杂戊硼烷‐2‐基)‐2,3,4,5‐四氢吡啶并[4,3‐b]吲哚‐2‐甲酸叔丁酯(95.6mg，0.24mmol)及碳酸钾(82.9mg，0.6mmol)的DME/水混合溶液(4/1,2.0ml)中加入Pd(PPh3)4(11.6mg，0.01mmol),往所得混合物中鼓入氮气，然后于80℃下反应。LC‐MS显示反应结束，冷至室温后，加入水(5mL)，用DCM提取(3×10mL)。有机相合并、干燥(Na2SO4)、浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化得到目标产物(62.7mg,得率:80％)
(4)(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐(2‐叔丁氧甲酰基‐1,3,4,5‐四氢吡啶并[4,3‐b]吲哚)苯甲酸酯的制备
将10.9mg的(1)中产物(0.05mmol)和19.6mg的4‐(2,3,4,5‐四氢吡啶并[4,3‐6]吲哚‐2‐甲酸叔丁酯)苯甲酸(0.05mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中，于‐10℃～0℃加入催化剂量的N,N‐二环己基羰二亚胺(DCC)和4‐二甲氨基吡啶(DMAP)，常温反应，TLC跟踪检测生成的衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物柱层析，得到相应的吉马酮衍生物18.9mg，产率为63.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.67–7.54(m,4H),5.33(t,J＝10.5Hz,1H),5.14(ddd,J＝8.8,6.7,5.1Hz,1H),5.01(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),4.77(d,J＝18.0Hz,1H),4.47(d,J＝18.3Hz,1H),3.75(ddd,J＝14.0,4.3,1.6Hz,1H),3.59(ddd,J＝14.2,9.8,4.4Hz,1H),3.34(td,J＝9.7,4.4Hz,1H),3.17(ddd,J＝9.4,4.4,1.7Hz,1H),2.50–2.21(m,7H),2.08(dd,J＝15.6,8.6Hz,1H),1.78(s,6H),1.57(d,J＝12.4Hz,6H),1.42(s,9H)。
其他化合物可以参照上述实施例进行制备。
实施例7
本例为上述实施例所制得的化合物抑制肝癌活性的效果实验，具体实验方法如下所述。
体外抗肿瘤实验
用RPMI‐1640完全培养液将HepG2瘤液稀释成2×107cells/L密度,以每孔150μL种于96孔板,设阴性对照组、5‐氟尿嘧啶阳性对照组及给药组(给药组的给药量分别为0μM、80μM、120μM、200μM、240μM、300μM,各设6个复孔，置于37℃、5％CO2培养箱中培养48h。加入50μL MTT溶液(即5mg/mL的磷酸缓冲液，pH＝7.4)，继续培养4h。吸弃上清液，加入150μLDMSO,待蓝色结晶物充分溶解后,于570nm处测定各孔吸光度(A)值,计算肿瘤细胞生长抑制率(肿瘤细胞生长抑制率＝(1‐给药组值A/对照组值A)×100％)，如表2所示。
同时用IC50软件计算药物半数有效抑制浓度(IC50)。IC50值越小，说明药物具有强烈的细胞毒活性；该细胞活性结果表明，吉马酮衍生物对肝癌细胞具有明显的抑制活性，其中活性最优的化合物为(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐(螺[吲哚啉‐3,4’‐哌啶]‐2‐酮)苯甲酸酯，其IC50值达到了65.34μM。
表2
表3
| 化合物 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| IC50(μM) | 78.91 | 86.15 | 72.69 | 89.44 | 65.34 | 67.73 |
中国专利(申请号为201210203255.9)公开了吉马酮单独使用用来治疗肝癌细胞的IC50值为160μM，从实施例7可以看出，本发明所述的吉马酮衍生物的IC50值均小于160μM，因此，本发明所述的吉马酮衍生物具有较大的应用价值。
Claims (9)
1.一种吉马酮衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：
其中，X为C或S；
Y为O；
当X为S时，所述吉马酮化合物具有式Ⅱ结构，且R为C1‐6烷基；且所述R中的任意一个氢被C6芳基取代；
当X为C时，所述吉马酮化合物具有式Ⅰ结构，且R为C6芳基。
2.根据权利要求1所述的吉马酮衍生物，其特征在于，所述吉马酮衍生物为：
(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐苯甲酸酯；
(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐(螺[吲哚啉‐3,4’‐哌啶]‐2‐酮)苯甲酸酯；
(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐(2‐叔丁氧甲酰基‐1,3,4,5‐四氢吡啶并[4,3‐b]吲哚)苯甲酸酯；
(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐甲磺酸酯；
(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐乙磺酸酯；
(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐苯甲磺酸酯；
(E,E)‐3,7‐二甲基‐10‐(1‐甲基亚乙基)‐3,7‐环癸二烯‐1‐肉桂酸酯。
3.一种权利要求1所述的吉马酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将吉马酮溶于四氢呋喃中，在催化剂作用下，发生还原反应，得到羟基化的吉马酮；
S2.将S1反应中所得的羟基化的吉马酮与有机酸反应，加入催化剂，得到所述衍生物；
所述有机酸的结构通式为R-XOOH或R-XO3H。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述S1中催化剂为氢化铝锂或硼氢化钠；所述S1中的反应温度为-10℃-40℃；所述S1中的反应时间为0.5h-5h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述S1中的反应投料比为吉马酮：氢化锂铝＝1:0.25～8；所述S2中催化剂为N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述S2中的反应温度为-10℃-50℃；所述S2中的反应时间为5h-48h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述S2中的反应投料比为羟基化吉马酮：N,N-二环己基碳二亚胺：4-二甲氨基吡啶＝1:1:0.1～1:8:1。
8.权利要求1或2所述的衍生物构成的在药学上可接受的盐。
9.权利要求1或2所述的吉马酮衍生物在制备肝癌药物中的应用。
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