CN105434437B - 一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体及其制备方法，该脂质体包括以下组分：药物，磷脂、胆固醇、无机盐溶液；其中，所述药物为奥沙利铂和伊立替康类药物，奥沙利铂与伊立替康类药物质量比为1:1～5，奥沙利铂与磷脂质量比为1:5～20，磷脂与胆固醇质量比为2～8:1。该脂质体能够共递送两种药物、控制两种药物在体内释放、提高转移性结直肠癌的治疗效果、降低毒副作用。该方法采用次序包载药物的方法，能够精准控制两种药物的比例，实现协同增效的作用。

Description

一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体及其制备方法

技术领域

本发明涉及脂质体药剂技术领域，尤其涉及一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体及其制备方法。

背景技术

结直肠癌发病率在各种肿瘤疾病中位列第三位，传统化学治疗药物仍是目前临床结直肠癌治疗中不可或缺的手段。由于单一化疗药已不能满足治疗要求，常需采用联合用药或多重治疗的方式。其中，奥沙利铂与盐酸伊立替康的联用方案于2011年起被增加至美国NCCN(National Comprehensive Cancer Network，美国国家癌症综合网络)《结肠癌临床治疗指南》中，推荐用于治疗首次化疗失败后进展性的转移性结直肠癌。因此，选择奥沙利铂与盐酸伊立替康两种药物的组合，是基于临床推荐的联用方案，有着充分的临床证据支持，具有特定临床意义。

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，药物进入细胞后，铂原子可与DNA形成Pt-DNA结合物，导致DNA修复和复制受阻，从而诱导细胞凋亡；盐酸伊立替康是水溶性的喜树碱类细胞毒性药物，作用于DNA拓扑异构酶I，能够与Topo-DNA复合物共价结合形成Topo-药物-DNA复合物，抑制DNA重排，导致DNA链断裂，从而诱导细胞凋亡。两种药物联用时，能够以不同作用机制同时作用于细胞DNA，从而产生协同治疗效果。

但是，奥沙利铂和盐酸伊立替康作为传统化疗药物，均存在一系列的缺点，如：低的药物耐受，非特异性，多药耐药，非期望的药代动力学和生物分布，在杀死肿瘤细胞时对正常组织也会造成严重损害，而二者的联合使用则会进一步加剧对机体的毒副作用。因此，设计发明新型制剂，使二者联用在提高治疗效果同时降低对机体的毒副作用，显得尤为重要。

另一方面，研究已证明两种药物合适的比例对疾病的治疗中起着至关重要的作用。两种药物在不同联用比例下对疾病可能产生不同的治疗效果，如协同、增强甚至是拮抗作用，影响治疗效果。在临床上使用奥沙利铂与盐酸伊立替康联合治疗结直肠癌的传统方法中，只是简单的将两种药物联合使用，但不能控制药物在体内的释放，由于每种药物的药代动力学不同，而不同药物比例对疾病的治疗可能起到协同、相加甚至是拮抗作用，必然会产生治疗的不确定性。因此，如何控制两种药物在治疗部位的比例，使两种药物发挥最大的协同治疗效用，具有重要意义。

纳米载体递送抗肿瘤药物能够有效提高抗肿瘤效果，降低毒副作用等。目前已有多种载药纳米粒上市或进入临床试验阶段。其中，脂质体作为新型药物传递系统，具有靶向、高效和低毒等优点；脂质体内部具有中空的亲水核及磷脂双分子层围成的疏水壳，可分别负载亲水性及疏水性药物，因此在共递送不同药物时具有独特的优势，被认为是最好的共载载体之一，具有广阔的应用前景。

现有技术中国专利《一种含有抗肿瘤药物的复合脂质体及其制备方法和用途》(申请号：201110003570.2)，公开了一种含有抗肿瘤药物的复合脂质体及其制备方法，旨在实现脂质体在肿瘤细胞的靶向递送和细胞穿膜，文中虽然提及该复合脂质体可用于包载抗肿瘤药物的一种或几种，但是必须制备成为复合脂质体才能达到理想的抗肿瘤效果，并且其方法仍然是针对单一药物所设计，若包载两种药物时，只是将不同药物混合视为一种混合药物，而由于不同药物的理化性质不同，该方法必然导致不同药物的包载含量存在差异，因此无法控制两种药物比例。

现有技术中国专利《氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体及其制备方法》(申请号：201210336602.5)公开了一种氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体及其制备方法，该发明采用薄膜分散法结合pH梯度法将两者顺序装载入脂质体，制备氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体。该技术采用pH梯度法包载氯喹药物，对pH值要求较严格，需要加入缓冲盐调节pH值(最适宜pH值为7.0的中性条件)；此外，该发明仅控制了两药的投料比，而对包载后的药物比例未予控制，忽略了药物比例对治疗效果的影响。

现有技术中国专利《伊立替康类药物和氯喹类药物组合及其共载脂质体和制备》(申请号：201510314990.0)，公开了一种伊立替康类药物和氯喹类药物组合及其共载脂质体和制备。发明人首先制备空白脂质体，然后将两者药物混合同时加入空白脂质体中孵育进行载药。该方法虽然在投药时可控制加入的比例，但由于不同药物的包封率不同，同样无法控制包裹后药物的比例，文中也未对脂质体中包裹两种药物的含量予以说明。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体，该脂质体能够共递送两种药物、控制两种药物在体内释放、提高转移性结直肠癌的治疗效果、降低毒副作用。本发明还提供了该脂质体的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体，包括以下组分：药物，磷脂、胆固醇、无机盐溶液；其中，所述药物为奥沙利铂和伊立替康类药物，奥沙利铂与伊立替康类药物质量比为1:1～5，奥沙利铂与磷脂质量比为1:5～20，磷脂与胆固醇质量比为2～8:1。

脂质体中奥沙利铂浓度0.4～1.5mg/ml，药物包封率在5～40％；伊立替康类药物浓度0.4～7.5mg/ml，包封率在75～95％。所述的奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体的粒径范围在150～250nm。

优选的，所述伊立替康类药物为伊立替康、伊立替康与酸所成的盐中的一种或多种。所述的伊立替康与酸所成的盐可选用盐酸伊立替康。

优选的，所述磷脂可选用天然磷脂如：大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂的一种或几种；也可选用合成磷脂如：二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕榈酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺(DOTAP)等；还可选用在磷脂中加入部分DSPE-PEG得到具有长循环功能的脂质体。

优选的，所述无机盐溶液为硫酸铵溶液，其浓度为0.1～0.3mol/L。硫酸铵浓度对脂质体的包封影响较大，经过大量实验验证与分析，本发明选取上述浓度，使得奥沙利铂和伊立替康类药物的两者的包封率都相对较高，尤其是伊立替康类药物。

所述奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体通过次序载药方式制备，包括如下步骤：

(1)首先制备含奥沙利铂脂质体：

(2)测定奥沙利铂药物含量后，根据奥沙利铂与伊立替康类药物设计比例，加入伊立替康类药物溶液水化后，过滤膜，即得奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体。

步骤(1)中，通过下述A至C任何一种或多种方法制备含奥沙利铂脂质体：

A.根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于无水乙醇中，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，搅拌下将乙醇滴入水相中并减压除去无水乙醇，分离出游离药物后得到含奥沙利铂脂质体。

B.根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中，并减压除去有机溶剂形成均匀薄膜，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，二者混合水化，分离出游离药物后得到含奥沙利铂脂质体。

C.根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，二者混合超声形成反相胶束后，减压除去有机溶剂形成凝胶，加入水性介质水化，分离出游离药物后得到含奥沙利铂脂质体。

步骤(1)中，水性介质是质量分数为5％葡萄糖溶液、PBS溶液或纯水。

步骤(1)A制备方法中，奥沙利铂溶于水性介质后的浓度为1～12mg/ml，无水乙醇与水相体积比为1:1～5，硫酸铵溶解于水性介质后的浓度为0.1～0.3mol/L；分离出游离药物的方法可采用透析法。

步骤(1)B制备方法中，奥沙利铂溶于水性介质后的浓度为1～12mg/ml，有机溶剂是乙醇、氯仿、乙醚的一种或多种混合，有机溶剂与水相体积比为1:1～5，硫酸铵溶解于水性介质后的浓度为0.1～0.3mol/L；分离出游离药物的方法可采用透析法。。

步骤(1)C制备方法中，奥沙利铂溶于水性介质后的浓度为1～12mg/ml，有机溶剂是氯仿、乙醚的一种或二者混合物，形成反相胶束时有机溶剂与水相体积比为2～6:1，硫酸铵溶解于水性介质后的浓度为0.1～0.3mol/L；分离出游离药物的方法可采用透析法。

步骤(2)中，加入伊立替康类药物溶液的浓度为1～15mg/ml，水化温度40～60℃，水化时间为10～60min。

加入伊立替康类药物溶液的浓度对精确控制两种药物的比例比较重要，若是不合适的药物溶液浓度使得药物的包封率低，且不容易控制两种药物的添加比例。

步骤(2)中，过滤膜的方式是微孔滤膜或脂质体挤出器，滤膜型号为450nm和220nm，过微孔滤膜或脂质体挤出器3～10次。

本发明的有益效果是：

(1)针对传统方法只是简单的将两种药物联合使用的缺点，本发明将奥沙利铂和伊立替康类药物制成共载脂质体，克服现有产品和技术的不足，将两种药物包裹与脂质体内的水相中，能够延缓药物在体内的释放，且可利用EPR效应增加在肿瘤组织的聚集，因此可以提高其抗肿瘤效果，降低毒副作用。

更重要的是，本发明制备得到的共载脂质体能够控制两种药物在体内的同步释放，确保两种药物在到达肿瘤部位仍保持优化的剂量比，从而实现最佳协同效果。

(2)根据本发明中两种药物的理化性质，决定了本发明溶剂系统的组成及浓度配比。本发明中的添加的药物比例以及水相介质硫酸铵溶液的浓度都是针对结直肠癌疾病设计的优化后的数据，其疗效效果较好。本发明所使用原料简单、安全可靠。载体材料磷脂和胆固醇均为人体内源性物质，安全无毒且生物可降解，具有良好的生物相容性。

本发明的共载脂质体系，伊立替康类药物的的包封率高达95％，并且，奥沙利铂和伊立替康类药物载药量较高。载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，故载药量愈大，愈易满足临床需要。本发明的载药量不仅与药物的性质有关，还与制备方法有关，不合适的制备方法不仅不能控制两种药物的比例，而且使其包封率和载药率降低。

(3)本发明中的采用奥沙利铂与伊立替康类药物组合均适宜于弱酸性环境，且不需要使用缓冲液，缓冲盐中的无机盐离子对药物稳定性有较大影响。

(4)本发明中药物组合的筛选是基于两药是临床推荐的联用方案，有着充分的临床证据支持，因此更具有临床意义。

(5)不合适的药物比例对转移性结直肠癌的治疗可能起到相加甚至是拮抗作用，必然会产生治疗的失败。经过实验证实，本发明的共载脂质体的释放具有明显的缓释效果，并且两药物释放具有一定的规律，两种药物在到达肿瘤部位仍保持优化的剂量比，实现最佳协同效果。

(6)为精确控制两种药物比例，根据两种药物的包封特性，本发明采用次序载药方式包载两种药物：先采用被动载药法包载奥沙利铂，再利用主动载药法包载伊立替康类药物。一方面，使用不同载药法次序载药与使用单一方法同时载药相比，可以最大限度避免单一方法同时包载不同药物时药物之间的相互空间竞争；另一方面，本发明的次序载药可以先确定奥沙利铂的含量，然后根据药物设计比例包裹伊立替康类药物，由于伊立替康类药物的包封率较高，高达90％以上，因此不用分离游离药物，二者的比例可精确控制。

(7)本发明的制备得到的脂质体粒径适宜(150～25nm)，工艺稳定，简单可行，易于工业化生产。

附图说明

图1为本发明制备的共载脂质体的透射电镜照片。

图2为本发明制备的共载脂质体的粒径分布图。

图3为本发明制备的共载脂质体的电位分布图。

图4为本发明制备的共载脂质体的体外释放情况。

具体实施方式

本发明所用，“包封率(encapsulation efficiency)”是指脂质体中包裹药物与投药量的比例，“载药量(drug loading)”是指包裹药物占脂质体的质量比。奥沙利铂的包封率通过透析法分离包裹药物与游离药物，采用HPLC测定药物含量；伊立替康类药物的包封率通过葡聚糖凝胶G25柱分离包裹药物与游离药物，采用Vis-UV测定药物含量。包封率及载药量的计算公式如下：

下面结合实施例及试验例对本发明作进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，取蛋黄磷脂120mg、胆固醇30mg溶解于1ml无水乙醇，奥沙利铂24mg、硫酸铵105.6mg溶解于4ml、5％葡萄糖溶液中，于60℃搅拌下将乙醇滴入水中，并在40℃、-0.02Mpa条件下减压5min除去乙醇，后置于1000ml、5％葡萄糖溶液中透析12h，得到含奥沙利铂脂质体。盐酸伊立替康8.5mg溶解于1ml、5％葡萄糖溶液中并于60℃水化30min，过450nm、220nm微孔滤膜各三次，并过200nm脂质体挤出器5次，即得奥沙利铂和盐酸伊立替康共载脂质体，终体积4ml。

测定奥沙利铂浓度为0.9mg/ml，包封率13.8％，载药量2.2％；盐酸伊立替康浓度为2.1mg/ml，包封率87.8％，载药量5.1％。测定其平均粒径为194.6nm，如图1和2所示。图3显示共载脂质体电位为-3.03mV，电负性有利于脂质体在静脉给药后与血管或细胞表面电负性物质相排斥而保持稳定。图4是共载脂质体的体外释放曲线图，两种药物具有相似的释放速率，表明在释放过程中两种药物能够保持稳定的药物比例，从而保证二者的协同增效作用。

实施例2

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，取蛋黄磷脂120mg、胆固醇30mg溶解于3ml氯仿、无水乙醚混合溶剂(体积比2:1)，奥沙利铂8mg、硫酸铵26.4mg溶解于1ml、5％葡萄糖溶液中，二者混合并进行短时超声至形成稳定油包水反相胶束，40℃、-0.05MPa减压15min除去有机溶剂，并补充1ml、含硫酸铵26.4mg的5％葡萄糖溶液，水化30min后超声5min，后置于1000ml、5％葡萄糖溶液中透析12h，得到含奥沙利铂脂质体。盐酸伊立替康4.8mg溶解于1ml、5％葡萄糖溶液中并于60℃水化30min，过450nm、220nm微孔滤膜各三次，即得奥沙利铂和盐酸伊立替康共载脂质体，终体积3ml。

测定奥沙利铂浓度为0.6mg/ml，包封率24.0％，载药量1.2％；盐酸伊立替康浓度为1.6mg/ml，包封率90.6％，载药量3.0％。测定其平均粒径为221.5nm。

实施例3

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，取大豆磷脂120mg、胆固醇30mg溶解于4ml氯仿、无水乙醚混合溶剂(体积比3:1)，于60℃、-0.01MPa旋转30min得到均匀薄膜。奥沙利铂32mg、硫酸铵105.6mg溶解于4ml、5％葡萄糖溶液中，加入到茄型瓶中水化30min，短时超声5min，后置于1000ml、5％葡萄糖溶液中透析12h，得到含奥沙利铂脂质体。盐酸伊立替康9mg溶解于1ml、5％葡萄糖溶液中并于60℃水化30min，过450nm、220nm微孔滤膜各三次，即得奥沙利铂和盐酸伊立替康共载脂质体，终体积5ml。

测定奥沙利铂浓度为0.7mg/ml，包封率10.6％，载药量2.1％；盐酸伊立替康浓度为1.8mg/ml，包封率82.4％，载药量4.6％。测定其平均粒径为208.7nm。

实施例4

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，制备方法同实施例1，其中加入各物料含量：DOPC 80mg、胆固醇20mg溶于无水乙醇1ml，奥沙利铂20mg、硫酸铵79.2mg加入纯化水3ml，盐酸伊立替康6.4mg。脂质体终体积4ml。

测定奥沙利铂浓度为0.4mg/ml，包封率8.2％，载药量1.5％；盐酸伊立替康浓度为1.3mg/ml，包封率82.3％，载药量5.9％。测定其平均粒径为165.6nm。

实施例5

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，制备方法同实施例1，其中加入各物料含量：氢化大豆磷脂120mg、DSPE-PEG200015mg、胆固醇40mg溶于无水乙醇2ml，奥沙利铂15mg、硫酸铵79.2mg加入5％葡萄糖4ml，盐酸伊立替康5.4mg。脂质体终体积4ml。

测定奥沙利铂浓度为0.7mg/ml，包封率18.2％，载药量1.5％；盐酸伊立替康浓度为1.2mg/ml，包封率90.5％，载药量2.7％。测定其平均粒径为205.4nm。

实施例6

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，制备方法同实施例2，其中加入各物料含量：大豆磷脂90mg、胆固醇30mg溶于氯仿4ml，奥沙利铂8mg、硫酸铵39.6mg溶解于5％葡萄糖溶液1.5ml，盐酸伊立替康4.2mg。脂质体终体积3ml。

测定奥沙利铂浓度为0.5mg/ml，包封率17.8％，载药量1.1％；盐酸伊立替康浓度为1.2mg/ml，包封率80.6％，载药量2.7％。测定其平均粒径为186.3nm。

实施例7

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，制备方法同实施例2，其中加入各物料含量：DSPC 150mg、DSPE-PEG200015mg、胆固醇40mg溶于氯仿及乙醚混合溶剂(体积比1:1)4.5ml，奥沙利铂10mg、硫酸铵59.4mg溶解于5％葡萄糖溶液1.5ml，盐酸伊立替康9.0mg。脂质体终体积3ml。

测定奥沙利铂浓度为1.2mg/ml，包封率36.2％，载药量1.7％；盐酸伊立替康浓度为3.0mg/ml，包封率93.4％，载药量4.1％。测定其平均粒径为238.8nm。

实施例8

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，制备方法同实施例3，其中加入各物料含量：DOPE 120mg、胆固醇40mg溶于无水乙醚4ml，奥沙利铂20mg、硫酸铵105.6mg溶解于5％葡萄糖溶液3ml，盐酸伊立替康9.1mg。脂质体终体积4ml。

测定奥沙利铂浓度为0.6mg/ml，包封率11.4％，载药量1.3％；盐酸伊立替康浓度为2.0mg/ml，包封率85.2％，载药量5.3％。测定其平均粒径为192.1nm。

实施例9

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，制备方法同实施例3，其中加入各物料含量：氢化大豆磷脂80mg、DSPE-PEG200010mg、胆固醇40mg溶于氯仿及乙醚混合溶剂(体积比1:1)4ml，奥沙利铂28mg、硫酸铵79.2mg溶解于5％葡萄糖溶液4ml，盐酸伊立替康5.2mg。脂质体终体积5ml。

测定奥沙利铂浓度为0.5mg/ml，包封率9.3％，载药量1.9％；盐酸伊立替康浓度为1.0mg/ml，包封率80.4％，载药量3.7％。测定其平均粒径为175.6nm。

对比例1

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，取蛋黄磷脂120mg、胆固醇30mg溶解于1ml无水乙醇，盐酸伊立替康16mg、硫酸铵105.6mg溶解于4ml、5％葡萄糖溶液中，于60℃搅拌下将乙醇滴入水中，并在40℃、-0.02Mpa条件下减压5min除去乙醇，后置于1000ml、5％葡萄糖溶液中透析12h，得到含盐酸伊立替康脂质体。奥沙利铂24mg溶解于1ml、5％葡萄糖溶液中并于60℃水化30min，过450nm、220nm微孔滤膜各三次，并过200nm脂质体挤出器5次，即得奥沙利铂和盐酸伊立替康共载脂质体，终体积4ml。

测定奥沙利铂浓度为0.05mg/ml，包封率0.8％，载药量0.1％；盐酸伊立替康浓度为1.2mg/ml，包封率30.6％，载药量3.2％。测定其平均粒径为190.5nm。

可见，盐酸伊立替康和奥沙利铂的添加顺序对本发明中的共载脂质体的的包封率和载药量有重要影响，并且由于奥沙利铂的包封率相对盐酸伊立替康较小，所以不能精确控制两者的药物比例，影响治疗效果。

对比例2

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，取蛋黄磷脂120mg、胆固醇30mg溶解于1ml无水乙醇，奥沙利铂24mg、盐酸伊立替康16mg、硫酸铵105.6mg溶解于4ml、5％葡萄糖溶液中，于60℃搅拌下将乙醇滴入水中，并在40℃、-0.02Mpa条件下减压5min除去乙醇，后置于1000ml、5％葡萄糖溶液中透析12h，过450nm、220nm微孔滤膜各三次，并过200nm脂质体挤出器5次，即得奥沙利铂和盐酸伊立替康共载脂质体，终体积4ml。

测定奥沙利铂浓度为0.4mg/ml，包封率7.3％，载药量1.1％；盐酸伊立替康浓度为1.0mg/ml，包封率25.5％，载药量2.6％。测定其平均粒径为202.5nm。

可见，盐酸伊立替康和奥沙利铂采用一步法同时载药时，会降低药物的包封率和载药量，且无法控制两种药物的比例，从而影响治疗效果。

对比例3

一种奥沙利铂与盐酸伊立替康共载脂质体，制备方法同实施例1，但是加入硫酸铵的量为264mg，即：0.5mol/L。

测定奥沙利铂浓度为0.35mg/ml，包封率3.3％，载药量1.04％；盐酸伊立替康浓度为0.3mg/ml，包封率25.4％，载药量2.1％。测定其平均粒径为194.6nm。

可见，硫酸铵浓度会影响整个共载脂质体系统，较低的硫酸铵浓度达不到离子梯度要求，使盐酸伊立替康包封率较低；而较高的硫酸铵浓度则会与奥沙利铂产生较明显的空间竞争，使奥沙利铂的包封率降低。这都会影响药物的共载从而影响治疗效果。

上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (5)

1.一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体，其特征是，包括以下组分：药物，磷脂、胆固醇、无机盐溶液；其中，所述药物为奥沙利铂和伊立替康类药物，所述伊立替康类药物为伊立替康、伊立替康与酸所成的盐中的一种或多种；奥沙利铂与伊立替康类药物质量比为1:1~5，奥沙利铂与磷脂质量比为1:5~20，磷脂与胆固醇质量比为2~8:1；所述无机盐溶液是硫酸铵溶液，其浓度为0.1~0.3mol/L；

该共载脂质体是通过以下方法制备得到的：

（1）首先制备含奥沙利铂脂质体；

通过下述A至C任何一种或多种方法制备含奥沙利铂脂质体：

A. 根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于无水乙醇中，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，搅拌下将乙醇加入水相中并减压除去无水乙醇，分离出游离药物后，得到含奥沙利铂脂质体；

B. 根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中，并减压除去有机溶剂形成均匀薄膜，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，二者混合水化，分离出游离药物后，得到含奥沙利铂脂质体；

C. 根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，二者混合超声形成反相胶束后，减压除去有机溶剂形成凝胶，加入水性介质水化，分离出游离药物后，得到含奥沙利铂脂质体；

（2）测定奥沙利铂药物含量后，根据奥沙利铂与伊立替康类药物设计比例，加入伊立替康类药物溶液水化后，过滤膜，即得奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体；加入的伊立替康类药物溶液的浓度为1~15 mg/ml，水化时间为10~60 min，过滤膜的方式是过微孔滤膜或脂质体挤出器3~10次。

2.如权利要求1所述的共载脂质体，其特征是：所述磷脂为天然磷脂和合成磷脂的一种或多种，所述天然磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂的一种或多种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油酯的一种或多种。

3.如权利要求2所述的共载脂质体，其特征是：所述磷脂中加入DSPE-PEG得到具有长循环功能的脂质体。

4.权利要求1~3中任一项所述的奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

（1）首先制备含奥沙利铂脂质体：

（2）测定奥沙利铂药物含量后，根据奥沙利铂与伊立替康类药物设计比例，加入伊立替康类药物溶液水化后，过滤膜，即得奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体；

步骤（1）中，通过下述A至C任何一种或多种方法制备含奥沙利铂脂质体：

A. 根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于无水乙醇中，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，搅拌下将乙醇加入水相中并减压除去无水乙醇，分离出游离药物后，得到含奥沙利铂脂质体；

B. 根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中，并减压除去有机溶剂形成均匀薄膜，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，二者混合水化，分离出游离药物后，得到含奥沙利铂脂质体；

C. 根据配方选用磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中，奥沙利铂、硫酸铵溶解于水性介质中，二者混合超声形成反相胶束后，减压除去有机溶剂形成凝胶，加入水性介质水化，分离出游离药物后，得到含奥沙利铂脂质体；

步骤（1）中，硫酸铵溶解于水性介质后的浓度为0.1~0.3 mol/L；

步骤（2）中，加入的伊立替康类药物溶液的浓度为1~15 mg/ml，水化时间为10~60 min，过滤膜的方式是过微孔滤膜或脂质体挤出器3~10次。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，奥沙利铂溶解于水性介质后的浓度为1~12 mg/ml；水性介质是质量分数为5%葡萄糖溶液、PBS溶液或纯水；

B制备方法中的有机溶剂为乙醇、氯仿、乙醚的一种或几种混合，有机溶剂与水相体积比为1:1~5；

C制备方法中的有机溶剂是氯仿、乙醚的一种或二者混合物，形成反相胶束时有机溶剂与水相体积比为2~6:1。