CN105560225A - 一种新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体及其制备方法，该新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体由脂质材料、乳化剂、有机溶媒和纯化水组成；其特点是本发明提供的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体是由一定浓度的两亲性类脂在水中自发形成脂质双层，并组装成热力学稳定的立方液晶形态。本发明增加了药物溶解度，实现了脂溶性药物新藤黄酸口服给药，调整控制药物释放，提高药物的生物利用度。

Description

一种新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及了新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体及其制备方法，更具体地说，本发明新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，增加新藤黄酸的溶解度，实现了脂溶性药物新藤黄酸口服给药，避免其注射给药对机体的刺激性。

背景技术

新藤黄酸（GambogenicAcid,GNA）中药藤黄中抗肿瘤作用的主要成分之一，是一种具有较高抗肿瘤活性的化合物，其抗瘤谱广，且毒性较低，能选择性地作用于肿瘤细胞，而对正常动物造血系统和免疫系统没有影响，动物耐受良好，对白血病L₁₂₁₀，S₁₈₀腹水癌，Lewis肺癌，La795肺腺癌胰腺癌，胃癌等实体肿瘤均有较好的抑制作用，新藤黄酸能有效阻滞癌细胞在G₀~G₁期，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡，揭示新藤黄酸是一种非常有潜力的癌症治疗药物。然而，GNA在水溶液中溶解度低，体内半衰期短，生物利用度低，同时注射后有强烈的血管刺激性，这些特性极大限制了GNA的临床应用。因此依据其作用特点与体内过程，采用现代药剂学手段设计合理的纳米立方液晶给药系统，改善GNA的水溶性、减小毒副作用籍以提高药物疗效有非常重要的意义。

脂质纳米立方晶是两亲性脂质和表面活性剂在水中自发形成的双连续相的立方液晶的纳米分散体系，是含有水和脂质双连续相的蜂窝状结构。该体系具有独特的三维双连续网格结构，内含互相连通的亲水通道，可以增溶或分散不同极性和尺寸的药物分子，具有较好的生物相容性，所含有的双亲性脂质可促进药物穿透生物膜。脂质纳米立方液晶由于其独特的作用机制，可作为难溶性、口服吸收差、稳定性差、生物利用度低的药物载体，成为提高难溶性药物口服生物利用度的新工具。

新藤黄酸（GambogenicAcid,GNA），又名藤黄树脂衍酸，分子式为C₃₈H₄₇O₈；分子量为631.0，呈亮黄色，熔点为106-110℃。几乎不溶于水，溶于甲醇、乙醇等有机溶剂，油水分配系数logP=4.02。结构式如下式所示：

GNA结构式。

发明内容

针对现有技术，本发明提供一种新藤黄酸的新载体——新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，本发明利用包封率、粒径和稳定性等为考察指标，采用单因素及正交试验对新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的工艺进行优化选择；本发明的另一目的在于将新藤黄酸包封于单油酸甘油酯形成的脂质纳米立方液晶中，以增加新藤黄酸的溶解度，提高生物利用度，避免注射用药对机体的刺激性，调整控制药物释放。

本发明的目的在于提供一种新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体及其制备方法。根据本发明，提供了一种新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，以重量份计，其组成为：新藤黄酸、脂质材料、乳化剂、有机溶媒和纯化水。

处方中所用脂质材料为能够形成立方液晶形态的两亲性类脂，包括单油酸甘油酯（GMO）、甘油单反油酸醋、磷脂酰乙醇胺、磷脂和植烷三醇中的一种或多种；乳化剂选择泊洛沙姆407、聚乙烯醇和多肽中的一种或多种。其中乳化剂与脂质材料之比=5:100~20:100，新藤黄酸与脂质材料之比=1~12:100。

本发明还提供了新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的制备方法，该方法包括以下步骤：将处方量的GMO与P407加热熔融，加入定量新藤黄酸乙醇溶液，水浴加热到55~60℃构成油相；将定量蒸馏水置于锥形瓶中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌（600~1000r/min）的水相中，继续搅拌1~4h，待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将乳液迅速倒入适量冰水中（冰浴），继续搅拌0.5~3h，即得新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体。

作为优选方案，以上所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，所用的新藤黄酸和脂质材料的的重量比为1~12:100；作为更优化的技术方案，所用的新藤黄酸和脂质材料的重量比为4~9:100，本发明经大量实验研究筛选出新藤黄酸和脂质材料的重量配比，可以保证高的包合率，提高载药量。

作为优选方案，以上所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，所用的乳化剂和脂质材料的的重量比为5:100~20:100；作为更优化的技术方案，所用的乳化剂和脂质材料的重量比为10:100~16:100，本发明经大量实验研究筛选出乳化剂和脂质材料的重量配比，以提高制剂的稳定性。

作为优选方案，以上所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，新藤黄酸以乙醇作为溶剂，所用的乙醇的体积为1~5mL。

作为进一步优选方案，以上所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的制备方法，将处方量新藤黄酸，GMO和P407加入到乙醇溶液中，充分混匀，提高包合率。

作为进一步优选方案，以上所述的水浴与油相加热至相同温度后，用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌（600~1000r/min）的水相中，以使油相均匀分散在水相中，得到粒径较小且均一的乳液。

作为进一步优选方案，以上所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米乳液后，再在搅拌条件下将乳液迅速倒入适量冰水中（冰浴），继续搅拌0.5~3h，得到的粒径较小。

本发明提供的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体和现有技术相比有以下优点：

1.本发明提供的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，采用能够形成立方液晶形态的两亲性类脂，包括单油酸甘油酯、植烷三醇或卵磷脂作为脂质材料；安全无毒性表面活性剂，包括泊洛沙姆407或聚乙烯醇作为乳化剂；制备得到新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，可以明显提高新藤黄酸的溶解度，提高生物利用度，避免其血管刺激性，调整控制药物释放；

2.本发明提供的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，通过对处方和制备工艺的优化，并采用优化的工艺制得的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，实验结果表明新藤黄酸的包封率高，载药量大，稳定性好，制得的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，可以方便制备成粉针剂等各种剂型，临床用药安全；

3.本发明将新藤黄酸包裹于脂质纳米立方液晶载体中，利用脂质纳米立方液晶与生物膜类似的微观结构，其粒子中的单油酸甘油酯双分子层能够穿越细胞膜将药物带入细胞内，脂质纳米立方液晶发挥储库作用，通过其独特的双水道结构，缓慢释放药物；

4.与脂质体相比，脂质纳米立方液晶内部由两亲性的脂质成分组成，对脂溶性的药物新藤黄酸的包载能力，显著高于内部为水相的脂质体。此外，脂质纳米立方液晶的稳定性也显著优于脂质体，贮存过程中，药物不容易发生泄漏。

Claims (9)

1.一种新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体其组成：

新藤黄酸：(P407+GMO)=1:1~1:10；P407：GMO=9:100~20:100；

该新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体有下述方法制备：

将处方量的GMO与P407加热熔融，加入新藤黄酸乙醇溶液，水浴加热到55～60℃构成油相；将20mL蒸馏水倒入锥形瓶中，水浴加热到与油相相同温度，用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌（1000r/min）的水相中，继续搅拌3h，待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将乳液迅速倒入30mL冰水中（冰浴），继续搅拌2h即得新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体。

2.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，其特征在于，所述脂质材料为单油酸甘油酯、甘油单反油酸醋、磷脂酰乙醇胺、磷脂和植烷三醇中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，其特征在于，所述乳化剂为泊洛沙姆407、聚乙烯醇和多肽中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体，其特征在于，所述溶媒为丙酮、乙酸乙酯和乙醇溶液中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的制备方法，其特征在于，加热熔融的温度为60℃，搅拌转速600~1000r/min。

6.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的制备方法，其特征在于，高温乳化时间1~4h。

7.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的制备方法，其特征在于，低温固化时间为0.5~3h。

8.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的制备方法，其特征在于，有机相与水相比例为1:1~1:10。

9.根据权利要求1所述的新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体的制备方法，其特征在于，乳液与固化冰水比例为1:1~1:3。