CN105412886A - 克拉霉素复方缓释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种克拉霉素复方缓释片及制备方法，该缓释片的组分包括：克拉霉素、蜂蜜、山药、大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、菠萝、茅根、芦根、青竹茹、粟米、海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁。制备方法包括：备料、榨汁、中药原料药有效成分的提取、制粒、整粒、压片。本发明的缓释片诸药协同效果好，毒副作用小，而且诸药营养丰富，对提高人体免疫力有一定的帮助，有助于患者病情的恢复。本发明的缓释片有效克服了克拉霉素恶心，胃灼热，腹痛腹泻的不良反应，体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，通过控制有效药物成分在血液中的浓度以便维持药效，减少药物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。

Description

克拉霉素复方缓释片及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的讲是一种克拉霉素复方缓释片及制备方法。

背景技术

克拉霉素别名甲红霉素，是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素目前生产的剂型有片剂、颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。

药理作用

克拉霉素属14元环大环内酯类抗生素，抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同，但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗炎作用略优，切对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具有一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。该品对淋球菌、李斯忒菌、空肠弯曲菌也有一定作用，而对嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等的作用比红霉素强，在近年开发的新品种中作用较突出。此外对包柔螺旋体、鸟分支杆菌、鼠弓形体等均具有一定活性，且大多优于其他品种。除对厌氧球菌具较强抗菌作用外，对脆弱类杆菌的作用优于红霉素等。该品对金葡菌、化脓性链球菌、流感杆菌等的抗生素后效作用明显强于红霉素。其作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用。本药对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病双球菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用。此外对支原体也有抑制作用。

动力学

该品对胃酸稳定，口服吸收好。单剂顿服100mg后2h达峰浓度，为0.35μg/ml；而顿服1200mg后的峰浓度可达3.97μg/ml。该品能迅速分布至各种组织中，肺组织中的药物浓度达17.5μg/g；在扁桃体、鼻粘膜、皮肤中的浓度约为同期血药浓度的2～6倍。药物在细胞内与细胞外的浓度之比为16：4。蛋白结合率为42％～70％。主要经粪及尿排泄。消除半减期为2.6～4.4h。轻度肾功能不全者、或老年人、或轻度至中度肝功能不全者无需调整用药剂量。

适应症

主要用于敏感细菌所致的上下呼吸道，包括扁桃体炎、咽喉炎、副窦炎、支气管炎、肺炎等、皮肤、软组织感染、脓疖、丹毒、毛囊炎、伤口感染等，疗效与其他大环内酯类相仿。该品也可用于沙眼衣原体或溶脲脲原体所致生殖泌尿系感染、艾滋病患者的非典型分支杆菌感染等。

常见不良反应有恶心，胃灼热，腹痛腹泻。这些不良反应常常导致病人就医依从性差。

发明内容

为了克服口服克拉霉素有恶心，胃灼热，腹痛腹泻的不良反应，本发明提供了一种克拉霉素复方缓释片及制备方法，本发明的复方缓释片为中西药合剂，克服了口服克拉霉素对胃肠道的副作用，疗效好，提高了病人的依从性。

本发明目的是由以下技术方案实现的：一种克拉霉素复方缓释片，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素10～15份、蜂蜜5～10份、山药50～60份、大枣55～60份、白术20～30份、班蝥25～30份、鸡内金30～40份、干姜30～40份、菠萝20～30份、茅根40～45份、芦根50～60份、青竹茹25～30份、粟米35～40份、海藻酸钠10～12份、甲基纤维素3～5份、蔗糖酯0.5～0.8份、糊精5～8份、硬脂酸镁1～2份。

进一步的，本发明目的还可以由以下技术方案实现：

所述克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素10份、蜂蜜5份、山药50份、大枣55份、白术20份、班蝥25份、鸡内金30份、干姜30份、菠萝20份、茅根40份、芦根50份、青竹茹25份、粟米35份、海藻酸钠10份、甲基纤维素3份、蔗糖酯0.5份、糊精5份、硬脂酸镁1份。

所述克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素15份、蜂蜜10份、山药60份、大枣60份、白术30份、班蝥30份、鸡内金40份、干姜40份、菠萝30份、茅根45份、芦根60份、青竹茹30份、粟米40份、海藻酸钠12份、甲基纤维素5份、蔗糖酯0.8份、糊精8份、硬脂酸镁2份。

所述克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素13份、蜂蜜8份、山药55份、大枣58份、白术22份、班蝥29份、鸡内金38份、干姜32份、菠萝25份、茅根44份、芦根53份、青竹茹27份、粟米36份、海藻酸钠11份、甲基纤维素4份、蔗糖酯0.7份、糊精6份、硬脂酸镁1.5份。

本发明还提供了一种克拉霉素复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)备料，按照所述的一种克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数备料，其中克拉霉素粉碎过120目筛，海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁分别粉碎过100目筛；

2)榨汁，将山药、菠萝切块，大小为2～3cm³，向切块后的山药、菠萝中加入体积为山药、菠萝粉碎后体积4倍的纯净水，得混合物A，将混合物A通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；滤渣加5倍体积的纯净水通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；合并两次所得滤液为提取液；

3)中药原料药有效成分的提取，将步骤2)所得提取液加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；将重量份数为中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米重量份数10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；合并两次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的八分之一得中药浓缩液；

4)制粒，将克拉霉素、蜂蜜、海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁、步骤3)所得中药浓缩液混合均匀制粒；

5)整粒，将步骤4)所得颗粒过20～40目筛整粒；

6)压片，将步骤5)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为：每片含克拉霉素300～500mg。

进一步的，本发明的一种克拉霉素复方缓释片的制备方法，还可以由以下技术方案实现：

所述步骤3)真空浓缩的工艺条件为：压力为-0.07～-0.08Mpa、温度为45～50℃。

所述步骤4)制粒步骤所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为55～60℃，物料温度为45～50℃，出风温度为35～40℃。

为了克服口服克拉霉素有恶心，胃灼热，腹痛腹泻的不良反应，本发明经过大量筛选试验，对中药原料药进行筛选，精炼制剂方法，将西药与中药进行结合，使得各药物功效产生协同作用，从而达到标本兼治的效果。选取的原料药中：蜂蜜，味甘、性平，归肺、脾、大肠经，主要用于补中，润燥，止痛，解毒；用于脘腹虚痛，肺燥干咳，肠燥便秘；外治疮疡不敛，水火烫伤。山药，味甘、性平，补脾胃、益肺肾，主脾虚泄泻、肺虚久咳、肾虚遗精、消渴。大枣，味甘、性温，归脾、胃经，补中益气、养血安神，用于脾虚食少，乏力便溏，妇人脏躁。枣还可以很好的增强肌力、消除疲劳、扩张血管、增加心肌收缩力、改善心肌营养。枣中富含钙和铁，它们对防治骨质疏松、产后贫血有重要作用，中老年人更年期经常会骨质疏松，大枣对他们会有十分理想的食疗作用，其效果通常是药物不能比拟的。白术，味苦、甘，性温。归脾、胃经。健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎。用于脾虚食少、腹胀泄泻、痰饮眩悸、水肿、自汗、胎动不安。用于脾胃虚弱，食少胀满，倦怠乏力，泄泻。用于水湿停留、痰饮、水肿。班蝥，味辛、性寒，有毒，入大肠、小肠、肝、肾经；攻毒蚀疮、破癜散结。用于食道癌、胃癌等恶性肿瘤，瘰疬、恶疮，死肌，顽癣，风湿痹痛、神经痛等症。鸡内金，味甘，性寒，归脾、胃、小肠、膀胱经；消食健胃助消化，涩精止遗。可以促进胃液分泌，提高胃酸度及消化力，使胃运动功能明显增强，胃排空加快。适宜消化不良、面色萎黄、不思纳谷、小儿疳积、形体消瘦、腹大腹胀、脾胃虚弱、食积胀满、肠结核、骨结核等病症患者食用。消积滞，健脾胃。治食积胀满，呕吐反胃，泻痢，疳积，消渴，遗溺，喉痹乳蛾，牙疳口疮。干姜，味辛、性热，归脾、胃、心、肺经。温中散寒，回阳通脉，燥湿消痰，温肺化饮。用于治疗脘腹冷痛；呕吐；泄泻，亡阳厥逆；寒饮喘咳；寒湿痹痛。菠萝，能开胃顺气、解油腻、帮助消化，菠萝营养丰富，含有大量的果糖，葡萄糖，维生素B、C，磷，柠檬酸和蛋白酶等物质。茅根，味甘苦、性寒，无毒，入肺经、胃经、小肠经；凉血止血，清热解毒。用于吐血，尿血，热淋，水肿，黄疸，小便不利，热病烦渴，胃热呕哕，咳嗽。芦根，性甘，味寒，归肺经、胃经；清热生津，除烦，止呕，利尿。用于热病烦渴、胃热呕吐、肺热咳嗽、肺痈吐脓、热淋涩痛。青竹茹，味甘、性凉，入胃、胆经；清热，凉血，化痰，止吐；治烦热呕吐、呃逆，痰热咳喘，吐血，衄血，崩漏，恶阻，眙动，惊痫。粟米，性凉、味甘咸，益气，补脾，和胃，安眠；宜脾胃虚弱、反胃、呕吐、泄泻，或伤食腹胀之人食用；适宜失眠，或体虚低热者食用。含蛋白质、淀粉、糖类、脂肪、钙、磷和烟酸等成分。蛋白质中含多量谷氨酸、脯氨酸、丙氨酸和蛋氨酸。粟米能供给人体丰富的营养，它的粟粒中含有较多的蛋白质、脂肪、糖类、维生素和矿物质。粟米胚中脂肪含量约占52％，在粮食作物中，其含量仅次于大豆。其蛋白质和维生素的含量亦高于大米。粟米脂肪中的维生素E含量较高，有益于促进人体内分泌活动；粟米中含有的谷氨酸都有健脑作用。

为了克服口服克拉霉素有恶心，胃灼热，腹痛腹泻的不良反应，本发明经过大量筛选试验，对中药原料药进行筛选，精炼制剂方法，将西药与中药进行结合，使得各药物功效产生协同作用，从而达到标本兼治的效果。所选诸药，克拉霉素，主要用于敏感细菌所致的上下呼吸道，包括扁桃体炎、咽喉炎、副窦炎、支气管炎、肺炎等、皮肤、软组织感染、脓疖、丹毒、毛囊炎、伤口感染等，疗效与其他大环内酯类相仿。该品也可用于沙眼衣原体或溶脲脲原体所致生殖泌尿系感染、艾滋病患者的非典型分支杆菌感染等。山药，味甘、性平，补脾胃、益肺肾，主脾虚泄泻。大枣，味甘、性温，归脾、胃经，补中益气。茅根，味甘苦、性寒，无毒，入肺经、胃经、小肠经。芦根，性甘，味寒，归肺经、胃经；清热生津，除烦，止呕，利尿。用于热病烦渴、胃热呕吐、肺热咳嗽、肺痈吐脓、热淋涩痛。以上山药、大枣、茅根三位中药为君药，用于克服克拉霉素引起的胃肠道副作用。班蝥，味辛、性寒，入大肠、小肠、肝、肾经。鸡内金，味甘，性寒，归脾、胃、小肠、膀胱经；消食健胃助消化。干姜，味辛、性热，归脾、胃、心、肺经。青竹茹，味甘、性凉，入胃、胆经；清热，凉血，化痰，止吐；治烦热呕吐、呃逆，痰热咳喘。以上班蝥、鸡内金、干姜、青竹茹四位中药为臣药，辅助用于克服克拉霉素引起的胃肠道副作用。白术，味苦、甘，性温。归脾、胃经。健脾益气，用于脾虚食少、腹胀泄泻。粟米，性凉、味甘咸，益气，补脾，和胃，安眠；宜脾胃虚弱、反胃、呕吐、泄泻，或伤食腹胀之人食用；适宜失眠，或体虚低热者食用。菠萝，能开胃顺气、解油腻、帮助消化。蜂蜜，味甘、性平，归肺、脾、大肠经，用于脘腹虚痛。以上白术、粟米、菠萝、蜂蜜四位中药为佐药，用于健脾、益气、开胃，提高患者身体免疫力，以便患者更快恢复。其中菠萝、蜂蜜两位中药还为使药，用于调和诸中药原料药，使诸中药原料药的药效达到良好的协同作用。同时本发明所选中药原料药蜂蜜、山药、大枣、干姜、菠萝、茅根、粟米均可食用，因此毒副作用低，而且所含营养丰富，对提高人体免疫力有一定的帮助，有助于患者病情的恢复。大枣还能降低其它中药原料药的毒副作用，降低了本复方缓释片的毒性。

本发明的有益效果

本发明的复方缓释片有效克服了克拉霉素有恶心，胃灼热，腹痛腹泻的不良反应，提高了患者依从性。诸药协同效果好，毒副作用小，而且诸药营养丰富，对提高人体免疫力有一定的帮助，有助于患者病情的恢复。本发明的缓释片体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低给药频率，有利于患者服用，提高患者依从性。通过控制有效药物成分在血液中的浓度以便维持药效，减少药物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。本发明工艺简单，易于工业化生产，所得复方缓释片携带、服用方便。

附图说明

图1为本发明的实施例1～3所得克拉霉素复方缓释片释放度(％)曲线图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

一种克拉霉素复方缓释片，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素10份、蜂蜜5份、山药50份、大枣55份、白术20份、班蝥25份、鸡内金30份、干姜30份、菠萝20份、茅根40份、芦根50份、青竹茹25份、粟米35份、海藻酸钠10份、甲基纤维素3份、蔗糖酯0.5份、糊精5份、硬脂酸镁1份。

一种克拉霉素复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)备料，按照所述的一种克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数备料，其中克拉霉素粉碎过120目筛，海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁分别粉碎过100目筛；

2)榨汁，将山药、菠萝切块，大小为2～3cm³，向切块后的山药、菠萝中加入体积为山药、菠萝粉碎后体积4倍的纯净水，得混合物A，将混合物A通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；滤渣加5倍体积的纯净水通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；合并两次所得滤液为提取液；

3)中药原料药有效成分的提取，将步骤2)所得提取液加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；将重量份数为中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米重量份数10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；合并两次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的八分之一得中药浓缩液；真空浓缩的工艺条件为：压力为-0.07～-0.08Mpa、温度为45～50℃；

4)制粒，将克拉霉素、蜂蜜、海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁、步骤3)所得中药浓缩液混合均匀制粒；所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为55～60℃，物料温度为45～50℃，出风温度为35～40℃；

5)整粒，将步骤4)所得颗粒过20目筛整粒；

6)压片，将步骤5)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为：每片含克拉霉素300mg。

用法用量：口服，每日2次，每次1～2片或遵医嘱。

禁忌：对大环内酯类药物过敏者，孕妇，哺乳妇女，严重肝肾功能低下者，心律失常，心动过缓,Q-T间期延长,缺铁性心脏病，充血性心力衰竭及水电解质紊乱者禁用或慎用.该品主要在肝内代谢和排泄，因此肝功能不全者、严重肾功能不全者和65岁以上老年人用药时需特别注意不良反应。服药过量时可出现胃肠道功能紊乱和全身症状、可予洗胃及支持疗法。血透和腹膜透析都不能清除该品，故应从速排除尚未吸收的药物(如洗胃)，并给予对症治疗。孕妇禁用(该品在动物胚胎中浓度为人血清的2-17倍)。哺乳妇慎用(宜暂停哺乳)。

实施例2

一种克拉霉素复方缓释片，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素15份、蜂蜜10份、山药60份、大枣60份、白术30份、班蝥30份、鸡内金40份、干姜40份、菠萝30份、茅根45份、芦根60份、青竹茹30份、粟米40份、海藻酸钠12份、甲基纤维素5份、蔗糖酯0.8份、糊精8份、硬脂酸镁2份。

一种克拉霉素复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)备料，按照所述的一种克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数备料，其中克拉霉素粉碎过120目筛，海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁分别粉碎过100目筛；

2)榨汁，将山药、菠萝切块，大小为2～3cm³，向切块后的山药、菠萝中加入体积为山药、菠萝粉碎后体积4倍的纯净水，得混合物A，将混合物A通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；滤渣加5倍体积的纯净水通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；合并两次所得滤液为提取液；

3)中药原料药有效成分的提取，将步骤2)所得提取液加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；将重量份数为中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米重量份数10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；合并两次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的八分之一得中药浓缩液；真空浓缩的工艺条件为：压力为-0.07～-0.08Mpa、温度为45～50℃；

4)制粒，将克拉霉素、蜂蜜、海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁、步骤3)所得中药浓缩液混合均匀制粒；所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为55～60℃，物料温度为45～50℃，出风温度为35～40℃；

5)整粒，将步骤4)所得颗粒过30目筛整粒；

6)压片，将步骤5)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为：每片含克拉霉素400mg。

用法用量：口服，每日2次，每次1～2片或遵医嘱。

禁忌：对大环内酯类药物过敏者，孕妇，哺乳妇女，严重肝肾功能低下者，心律失常，心动过缓，Q-T间期延长,缺铁性心脏病，充血性心力衰竭及水电解质紊乱者禁用或慎用.该品主要在肝内代谢和排泄，因此肝功能不全者、严重肾功能不全者和65岁以上老年人用药时需特别注意不良反应。服药过量时可出现胃肠道功能紊乱和全身症状、可予洗胃及支持疗法。血透和腹膜透析都不能清除该品，故应从速排除尚未吸收的药物(如洗胃)，并给予对症治疗。孕妇禁用(该品在动物胚胎中浓度为人血清的2-17倍)。哺乳妇慎用(宜暂停哺乳)。

实施例3

一种克拉霉素复方缓释片，其特征在于，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素13份、蜂蜜8份、山药55份、大枣58份、白术22份、班蝥29份、鸡内金38份、干姜32份、菠萝25份、茅根44份、芦根53份、青竹茹27份、粟米36份、海藻酸钠11份、甲基纤维素4份、蔗糖酯0.7份、糊精6份、硬脂酸镁1.5份。

一种克拉霉素复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)备料，按照所述的一种克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数备料，其中克拉霉素粉碎过120目筛，海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁分别粉碎过100目筛；

2)榨汁，将山药、菠萝切块，大小为2～3cm³，向切块后的山药、菠萝中加入体积为山药、菠萝粉碎后体积4倍的纯净水，得混合物A，将混合物A通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；滤渣加5倍体积的纯净水通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；合并两次所得滤液为提取液；

3)中药原料药有效成分的提取，将步骤2)所得提取液加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；将重量份数为中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米重量份数10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；合并两次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的八分之一得中药浓缩液；真空浓缩的工艺条件为：压力为-0.07～-0.08Mpa、温度为45～50℃；

4)制粒，将克拉霉素、蜂蜜、海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁、步骤3)所得中药浓缩液混合均匀制粒；所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为55～60℃，物料温度为45～50℃，出风温度为35～40℃；

5)整粒，将步骤4)所得颗粒过40目筛整粒；

6)压片，将步骤5)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为：每片含克拉霉素500mg。

用法用量：口服，每日2次，每次1～2片或遵医嘱。

禁忌：对大环内酯类药物过敏者，孕妇，哺乳妇女，严重肝肾功能低下者，心律失常，心动过缓，Q-T间期延长,缺铁性心脏病，充血性心力衰竭及水电解质紊乱者禁用或慎用.该品主要在肝内代谢和排泄，因此肝功能不全者、严重肾功能不全者和65岁以上老年人用药时需特别注意不良反应。服药过量时可出现胃肠道功能紊乱和全身症状、可予洗胃及支持疗法。血透和腹膜透析都不能清除该品，故应从速排除尚未吸收的药物(如洗胃)，并给予对症治疗。孕妇禁用(该品在动物胚胎中浓度为人血清的2-17倍)。哺乳妇慎用(宜暂停哺乳)。

实施例4

本发明的复方缓释片脆碎度检查

根据《中国药典》2010版(二部)附录XG片剂脆碎度检查法检查。

所用仪器：脆碎度测试仪。

方法：取10片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复检2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

结果：本发明的实施例1-3所得样品经脆碎度试验检查均符合规定。

实施例5

本发明的释放度检查

按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.3％十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液(pH6.5)500ml为介质，转速为100转/分钟，依法操作。分别测定实施例1-3所制得样品的释放度。各样品均在1h、2h、8h、12h取样，通过HPLC检测，克拉霉素放度(％)结果见图1。

结论：本发明的克拉霉素复方缓释胶片体外释放度结果表明该缓释片具有缓慢释放药物，药物浓度平稳，波动小的特点。

实施例6

急性毒性试验

按照中华人民共和国国家标准GB15193.3-1994，选取健康成年小鼠，体重18-22g，18只，雌雄各半，同性别小鼠间体重相差不得超过平均体重的10％。实验开始前16h内禁食，然后对成年小鼠任意平均分为3组经口灌胃法给药，分别给予实施例1至3的药物，灌胃计量以500mg/Kg体重计，然后继续禁食3天，试验小鼠全身状况、饮食、饮水、体重增长均正常，未出现震颤、抽搐、流涎、腹泻、嗜睡、昏迷等明显中毒现象和死亡现象，处死后解剖无明显异常，判断该药物对成年小鼠急性经口毒性属实际无毒级。

实施例7

抑菌试验检查

采用克拉霉素片做对照组，规格为300mg/片；实施例1所得克拉霉素复方缓释片为实验组进行抑菌检查。

培养基的制备：称取牛肉浸膏5g溶于水800mL中，加入蛋白胨10g溶解，加入酪蛋白34g溶解，再加入NaCl5g溶解，调至pH7.6～7.8，稀释至1000mL。加入琼脂粉18g，高压灭菌15min，冷却至40℃～50℃时，倒板，凝固，放置无细菌污染的4℃冰箱备用。

菌种为：金黄色葡萄球菌

对照组抑菌液配制：将3片克拉霉素片分别溶解在50ml无菌去离子水中，将药液浓度分别进行稀释，与原液比为1:2，1:4，1:8，1:16，1:32。

实验组抑菌液配制：将3片克拉霉素复方缓释片分别溶解在50ml无菌去离子水中，将药液浓度分别进行稀释，与原液比为1:2，1:4，1:8，1:16，1:32。

抑菌结果如下：

结论：本发明的克拉霉素复方缓释片有更好的杀菌效果。

实施例8

本发明的药效分析：

1)临床资料

本发明用于治疗敏感细菌所致的上下呼吸道感染253例并进行临床观察治疗，其中年龄最小者23岁，最大者75岁，平均年龄44岁，病程1～2周。

2)疗效评定标准

治愈：常见症候如咳嗽、鼻塞等全部消失，治疗过程没有恶心，胃灼热，腹痛腹泻等克拉霉素副作用症状出现。

好转：自觉症候常见症候如咳嗽、鼻塞等基本消失，治疗过程没有恶心，胃灼热，腹痛腹泻等克拉霉素副作用症状出现。

无效：症状无明显改善。

3)治疗方法口服一日2次，每次1～2片。

4)治疗效果

本发明的克拉霉素复方缓释片经过治疗，215例痊愈，38例好转，0例

无效；经统计学分析，治愈率达84.98％，总有效率达到100％，在治疗过程中未见任何不良反应，表明用药安全。

典型病例：

病例1：患者赖黄某，男，42岁，患者鼻塞、咳嗽等症状明显，经其他药物治疗10天效果不好，使用本发明的复方缓释片治疗5天效果明显好转，继续使用4天后痊愈，使用过程中没有恶心，胃灼热，腹痛腹泻等副作用症状出现。

病例2：患者严某，男，60岁。患者鼻塞、咳嗽等症状明显，经其他药物治疗14天效果不好，使用本发明的复方缓释片治疗7天效果明显好转，继续使用3天后痊愈，使用过程中没有恶心，胃灼热，腹痛腹泻等副作用症状出现。

病例3：患者程某，女，54岁。患者鼻塞、咳嗽等症状明显，经其他药物治疗7天效果不好，使用本发明的复方缓释片治疗5天效果明显好转，继续使用4天后痊愈，使用过程中没有恶心，胃灼热，腹痛腹泻等副作用症状出现。

以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种克拉霉素复方缓释片，其特征在于，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素10～15份、蜂蜜5～10份、山药50～60份、大枣55～60份、白术20～30份、班蝥25～30份、鸡内金30～40份、干姜30～40份、菠萝20～30份、茅根40～45份、芦根50～60份、青竹茹25～30份、粟米35～40份、海藻酸钠10～12份、甲基纤维素3～5份、蔗糖酯0.5～0.8份、糊精5～8份、硬脂酸镁1～2份。

2.根据权利要求1所述的克拉霉素复方缓释片，其特征在于，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素10份、蜂蜜5份、山药50份、大枣55份、白术20份、班蝥25份、鸡内金30份、干姜30份、菠萝20份、茅根40份、芦根50份、青竹茹25份、粟米35份、海藻酸钠10份、甲基纤维素3份、蔗糖酯0.5份、糊精5份、硬脂酸镁1份。

3.根据权利要求1所述的克拉霉素复方缓释片，其特征在于，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素15份、蜂蜜10份、山药60份、大枣60份、白术30份、班蝥30份、鸡内金40份、干姜40份、菠萝30份、茅根45份、芦根60份、青竹茹30份、粟米40份、海藻酸钠12份、甲基纤维素5份、蔗糖酯0.8份、糊精8份、硬脂酸镁2份。

4.根据权利要求1所述的克拉霉素复方缓释片，其特征在于，该缓释片的组分及重量份数包括：克拉霉素13份、蜂蜜8份、山药55份、大枣58份、白术22份、班蝥29份、鸡内金38份、干姜32份、菠萝25份、茅根44份、芦根53份、青竹茹27份、粟米36份、海藻酸钠11份、甲基纤维素4份、蔗糖酯0.7份、糊精6份、硬脂酸镁1.5份。

5.一种克拉霉素复方缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)备料，按照权利要求1～4任一项所述的一种克拉霉素复方缓释片的组分及重量份数备料，其中克拉霉素粉碎过120目筛，海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁分别粉碎过100目筛；

2)榨汁，将山药、菠萝切块，大小为2～3cm³，向切块后的山药、菠萝中加入体积为山药、菠萝粉碎后体积4倍的纯净水，得混合物A，将混合物A通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；滤渣加5倍体积的纯净水通过榨汁机粉碎，过80目筛取滤液；合并两次所得滤液为提取液；

3)中药原料药有效成分的提取，将步骤2)所得提取液加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；将重量份数为中药原料药大枣、白术、班蝥、鸡内金、干姜、茅根、芦根、青竹茹、粟米重量份数10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐内的物料温度升温至85～90℃，恒温提取1h，过滤，滤液备用；合并两次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的八分之一得中药浓缩液；

4)制粒，将克拉霉素、蜂蜜、海藻酸钠、甲基纤维素、蔗糖酯、糊精、硬脂酸镁、步骤3)所得中药浓缩液混合均匀制粒；

5)整粒，将步骤4)所得颗粒过20～40目筛整粒；

6)压片，将步骤5)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为：每片含克拉霉素300～500mg。

6.根据权利要求5所述的克拉霉素复方缓释片的制备方法，其特征在于，所述步骤3)真空浓缩的工艺条件为：压力为-0.07～-0.08Mpa、温度为45～50℃。

7.根据权利要求5所述的克拉霉素复方缓释片的制备方法，其特征在于，所述步骤4)制粒步骤所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为55～60℃，物料温度为45～50℃，出风温度为35～40℃。