CN105412026B - 盐酸阿考替胺片及其制备方法 - Google Patents
盐酸阿考替胺片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105412026B CN105412026B CN201410479047.0A CN201410479047A CN105412026B CN 105412026 B CN105412026 B CN 105412026B CN 201410479047 A CN201410479047 A CN 201410479047A CN 105412026 B CN105412026 B CN 105412026B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acotiamide hydrochloride
- weight
- hydrochloride hydrate
- parts
- acotiamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229950005462 acotiamide Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- TWHZNAUBXFZMCA-UHFFFAOYSA-N Acotiamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)NC1=NC(C(=O)NCCN(C(C)C)C(C)C)=CS1 TWHZNAUBXFZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- NPTDXIXCQCFGKC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxamide;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)NC1=NC(C(=O)NCCN(C(C)C)C(C)C)=CS1 NPTDXIXCQCFGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011122 softwood Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- -1 hydroxypropyl Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 39
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100273639 Carassius auratus ccna1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009702 powder compression Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸阿考替胺片及其制备方法，所述片剂包括：20～60重量份的盐酸阿考替胺三水合物，40～80重量份的填充剂，2～20重量份的崩解剂，1～8重量份的粘合剂，0.5～6重量份的润滑剂。本发明通过在合理的范围内增加二氧化硅用量，使在0.01N盐酸介质中难溶的盐酸阿考替胺三水合物能更好溶出，提高其生物利用度和稳定性，减少对原料制备工艺的过分依赖。而且该盐酸阿考替胺片剂处方和制备工艺简单易行，节约了生产成本，并提高了制剂产品质量和治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种盐酸阿考替胺片及其制备方法。
背景技术
盐酸阿考替胺为三水合物(式I所示化合物)，是全球第一个功能性消化不良治疗用药，由日本泽里新药株式会社开发，并已于2013年2月在日本批准上市。适用于餐后的饱胀感，功能性消化不良，上腹部饱胀，早饱的治疗。
目前已上市的盐酸阿考替胺三水合物口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。然而，由于阿考替胺为难溶性药物，溶出度低，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，造成生物利用度不高，影响药物发挥疗效，这不仅造成药物的浪费而且大剂量服用药物容易产生许多副反应。
通常在制备原料药阶段，需要进行精制，选择粒径小的结晶或对原料进行粉碎，控制粒径，或通过微粉等手段提升制剂产品的溶出度，但是这些物理操作增加了操作工序，通常会造成原料有关物质增加，晶型、水分等改变，影响了产品质量。
因此，目前的阿考替胺药物制剂仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种盐酸阿考替胺片，处方先进，溶出度高，制备工艺简单易行，节约了生产成本，且产品质量稳定。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸阿考替胺片。根据本发明的实施例，按照重量份数，所述盐酸阿考替胺片包括：盐酸阿考替胺三水合物20～60重量份，填充剂40～80重量份，崩解剂2～20重量份，粘合剂1～8重量份，润滑剂0.5～6重量份。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸阿考替胺片。根据本发明的实施例，按照重量份数，所述盐酸阿考替胺片包括：盐酸阿考替胺三水合物三水合物30～50重量份，填充剂40～60重量份，崩解剂2～8重量份，粘合剂1～5重量份，润滑剂1～5重量份。
根据本发明的实施例，所述填充剂为选自甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇或磷酸钙等及它们的混合物，优选乳糖和微晶纤维素组合。
根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)中的至少一种，优选低取代羟丙纤维素。
根据本发明的实施例，所述粘合剂可选自淀粉浆、甲基纤维素(MC)、羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的至少一种，优选羟丙纤维素。
根据本发明的实施例，所述润滑剂可选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或其组合，优选二氧化硅和硬脂酸镁组合。
根据本发明的具体实施例，所述二氧化硅优选为0.5～5重量份，最优选为2～5重量份。
在本发明的另一方面，本发明还提出制备盐酸阿考替胺片的方法，其包括湿法制粒，具体如下：
1)过筛
选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续制粒、混合、压片等工序的进行。
2)混合
将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂混合均匀。
3)制粒
将步骤2)得到的混合物加粘合剂制软材，选择20目筛网制粒。
4)烘干
将步骤3)得到的颗粒于为50～70℃烘干，控制水分在3.0％～6.0％之间。
5)压片
向步骤4)得到的颗粒中加入润滑剂，混和均匀后压片即得。
在本发明的另一方面，本发明还提出制备盐酸阿考替胺片的方法，其包括粉末直压，具体如下：
1)过筛
选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续混合、压片工序的进行。
2)混合
将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀。
3)压片
向步骤3)得到的混合物压片，即得。
本发明与现有技术相比，具有如下优势：
(1)本发明开展了盐酸阿考替胺片的处方、工艺研究，其所得处方未被国内外所公开；
(2)本发明的盐酸阿考替胺片对原料需求低，不需要对原料进行粒度控制，受制备工艺限制小，可有效的降低产品生产成本，并保障产品质量；
(3)本发明中惊奇的发现在辅料用量范围内提高二氧化硅的用量，能显著增加盐酸阿考替胺片剂的溶出，对不同转速精致得到的盐酸阿考替胺三水合物该有益效果均存在，提高二氧化硅用量的处方具有更好的体外溶出稳定性，无溶出变慢现象，生物利用度更高；
(4)根据本发明的实施例，本发明采用湿法制粒进行工艺优化，得到盐酸阿考替胺片制备工艺，方法简便，易于控制且产品质量稳定，易于实现工业化规模生产，降低生产成本。
附图说明
图1为实施例1～6在0.01N盐酸介质中模拟溶出结果图；
图2为实施例7～10和实施例19在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图；
图3为实施例11～14和实施例20在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图；
图4为实施例15～18和实施例21在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图；
图5为实施例22和实施例23在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
因为二氧化硅在处方中用量不宜太多，目前鉴于国内无统一标准，我们在处方中以不超过5重量份进行考察。
一般方法
(一)盐酸阿考替胺片的制备
湿法制粒压片：
1)过筛
选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续制粒、混合、压片等工序的进行。
2)混合
将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂混合均匀。
3)制粒
将步骤2)得到的混合物加粘合剂制软材，选择20目筛网制粒。
4)烘干
将步骤3)得到的颗粒于为50～70℃烘干，控制水分在3.0％-6.0％之间。
5)压片
向步骤4)得到的颗粒中加入润滑剂，混和均匀后压片即得。
粉末直接压片：
在本发明的另一方面，本发明还提出制备盐酸阿考替胺片的方法，其包括粉末直压，具体如下：
1)过筛
选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续混合、压片等工序的进行。
2)混合
将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀。
3)压片
向步骤3)得到的混合物压片，即得。
(二)盐酸阿考替胺片溶出度的测定方法
溶出度测定条件：37℃，溶出介质为0.01N盐酸，第二法为桨法，
取样时间为5、10、20、30、45、60min，用滤膜过滤，弃除初滤液，将续滤液稀释5倍，采用紫外分光光度法检测样品，检测波长为280nm。
(三)HPLC法测定盐酸阿考替胺片的含量及有关物质
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相：磷酸盐-乙腈缓冲溶液
稀释液：乙腈：水＝30：70(v/v)
对照品溶液：精密称取含盐酸阿考替胺三水合物对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，用稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制两份。
供试品溶液：将阿考替胺片研细，精密称取约20mg粉末，置100ml量瓶中，用稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制两份。
本发明专利的具体实施例如下：
批号1：通过较低转速精制法得到的盐酸阿考替胺三水合物原料；
批号2：通过中度转速精制法得到的盐酸阿考替胺三水合物原料；
批号3：通过较高转速精制法得到的盐酸阿考替胺三水合物原料。
实施例1～实施例6考察二氧化硅对不同制备工艺制得的盐酸阿考替胺三水合物原料溶出的影响：
实施例1
批号1盐酸阿考替胺三水合物原料 100mg
二氧化硅 0mg
实施例2
批号1盐酸阿考替胺三水合物原料 100mg
二氧化硅 5mg
实施例3
批号2盐酸阿考替胺三水合物原料 100mg
二氧化硅 0mg
实施例4
批号2盐酸阿考替胺三水合物原料 100mg
二氧化硅 5mg
实施例5
批号3盐酸阿考替胺三水合物原料 100mg
二氧化硅 0mg
实施例6
批号3盐酸阿考替胺三水合物原料 100mg
二氧化硅 5mg
将实施例1～实施例6的处方进行溶出试验，于5、10、20、30、45、60min取样，过滤，弃除初滤液，将样品稀释5倍后通过紫外分析，模拟溶出结果如表1所示：
表1实施例1～实施例6模拟溶出结果
结果：实验结果表明二氧化硅能增加不同批次的盐酸阿考替胺三水合物的溶出，具体表现在在60min时，批号1的原料的模拟溶出仅为69％，而加入5％的二氧化硅，溶出量提高为95％；批号2的原料的模拟溶出仅为75％，而加入5％的二氧化硅，溶出量提高为98％；批号3的原料的模拟溶出仅为78％，而加入5％的二氧化硅，溶出量提高为100％。
实施例7～实施例10考察采用批号1的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：
实施例7
实施例8
实施例9
实施例10
实施例11～实施例14考察采用批号2的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：
实施例11
实施例12
实施例13
实施例14
实施例15～实施例18考察采用批号3的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：
实施例15
实施例16
实施例17
实施例18
实施例19～实施例21考察采用3个批号的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同填充剂配比制备盐酸阿考替胺片：
实施例19
实施例20
实施例21
实施例22和23考察采用批号1的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用粉末直压进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：
实施例22
实施例23
盐酸阿考替胺片溶出度考察试验：
根据实施例7～21所提供的配方分别制作1000片，每个实施例中取6片：分别在5min、10min、20min、30min、45min、60min取样测试对应盐酸阿考替胺片的溶出度，计算6片平均值，结果如下表所示：
表2实施例7～实施例21累积溶出度结果
盐酸阿考替胺片稳定性考察试验：
选取批号1～3不同处方配比制得的盐酸阿考替胺片为考察对象，根据二氧化硅在处方中的用量端点值设置样品点，进行稳定性试验。
样品：按实施例7、实施例10、实施例11、实施例14、实施例15、实施例18、实施例22、实施例23所制得的盐酸阿考替胺片。
实施例24高温试验
取样品，置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表3所示。
表3高温影响因素试验结果
结果：实施例10与实施例7相比，实施例14与实施例11相比，实施例18与实施例15相比，实施例23与实施例22相比，均可以看出，提高二氧化硅用量，能提高处方溶出度，同时不影响处方在高温条件下稳定性。
实施例25高湿试验
取样品，置于25℃，湿度为92.5％的条件下放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表4所示。
表4高湿影响因素试验结果
结果：实施例10与实施例7相比，实施例14与实施例11相比，实施例18与实施例15相比，实施例23与实施例22相比，均可以看出，提高二氧化硅用量，能提高处方溶出度，同时不影响处方在高湿条件下稳定性。
实施例26光照试验
取样品，置于4500LX下光照10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表5所示。
表5光照影响因素结果
结果：实施例10与实施例7相比，实施例14与实施例11相比，实施例18与实施例15相比，实施例23与实施例22相比，均可以看出，提高二氧化硅用量，能提高处方溶出度。在光照条件下，实施例中的片剂均变黄，但是有关物质没有增加，在光照条件下稳定性仍良好。
实施例27加速试验
取本品(按实施例7、实施例10、按实施例11、实施例14、实施例15、实施例18所得到的片剂)，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样，对性状、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果如表6所示。
表6加速试验结果
试验结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置6个月，分别于规定时间取样，观察性状、测定水分、含量、累积溶出度等，在加速过程中无明显变化，在加速过程中，加入二氧化硅实施例(实施例10、实施例14、实施例18、实施例23)较对比实施例(实施例7、实施例11、实施例15、实施例22)相比仍保持更好的溶出度。与对比实施例(实施例7、实施例11、实施例15、实施例22)有关物质比较，其加速过程中变化趋势同不加二氧化硅的处方(实施例7、实施例11、实施例15、实施例22)。说明本发明不仅能增加溶出速率和效率，同时稳定性良好。
实施例28盐酸阿考替胺对大鼠胃排空的影响
实验方案：健康雄性Wistar大鼠禁食24小时，不禁水。
大鼠在10min内摄入1.5g试验用食物，将其分成7组，每组6只。分别给予同等量溶煤，给予实施例1～6的阿考替胺或阿考替胺与二氧化硅混合物，然后将大鼠置于铁笼中放置60min钟，在乙醚麻醉下60分钟，立即分离出胃，并将胃内容物回收至预先干燥和称重的渗透杯中。残留在胃中胃内容物的量为干燥的胃内容物和渗透杯的总重量减去渗透杯的重量即得。按公式计算：胃排空(％)＝[1-(干燥物的重量/摄入量)]×100。下表中胃排空结果为所在组的平均值。
表7阿考替胺增加胃排出量结果
备注：片剂不适用于大鼠给药，因而仅选择实施例1～6进行试验。
试验结果表明，与溶媒对照组比较，盐酸阿考替胺能明显增加束缚在笼子里的大鼠的胃内容物排空能力；当加与二氧化硅组(实施例2、4、6)和相应的不加二氧化硅组(实施例1、3、5)比较，其增加胃排空能力更强。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种盐酸阿考替胺片，其特征在于，包括：
20～60重量份的盐酸阿考替胺三水合物，
40～80重量份的填充剂，
2～20重量份的崩解剂，
1～8重量份的粘合剂，
2～5重量份的二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，包括：
30～50重量份的盐酸阿考替胺三水合物，
40～60重量份的填充剂，
2～8重量份的崩解剂，
1～5重量份的粘合剂，
2～5重量份的二氧化硅。
3.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述填充剂为选自乳糖，甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合。
5.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
7.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述粘合剂为选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述粘合剂为羟丙纤维素。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的盐酸阿考替胺片的方法，包括：
1)过筛：
将盐酸阿考替胺三水合物、填充剂、崩解剂、粘合剂和二氧化硅分别进行过20目筛，以便去除结块；
2)混合：
将处方量的盐酸阿考替胺三水合物、填充剂和崩解剂混合均匀；
3)制粒：
向步骤2)中制备得到的混合物中加入处方量的粘合剂后制软材，并选择20目筛网制粒；
4)烘干：
将步骤3)中得到的颗粒于50～70℃下烘干得到干燥颗粒，所述干燥颗粒的含水量为3.0％～6.0重量％；
5)压片：
向步骤4)中得到的所述干燥颗粒中加入处方量的二氧化硅，混和均匀后压片即得所述盐酸阿考替胺片。
10.一种制备权利要求1-8任一项所述的盐酸阿考替胺片的方法，包括：
1)过筛：
选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续混合、压片工序的进行；
2)混合：
将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、二氧化硅混合均匀；
3)压片：
向步骤3)得到的混合物压片，即得。
11.权利要求1-8任一项所述的盐酸阿考替胺片在制备药物中的用途，所述药物用于促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张、增加胃排出。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410479047.0A CN105412026B (zh) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | 盐酸阿考替胺片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410479047.0A CN105412026B (zh) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | 盐酸阿考替胺片及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105412026A CN105412026A (zh) | 2016-03-23 |
| CN105412026B true CN105412026B (zh) | 2019-01-08 |
Family
ID=55490884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410479047.0A Active CN105412026B (zh) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | 盐酸阿考替胺片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105412026B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107228909B (zh) * | 2016-03-24 | 2021-05-28 | 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 | 利用hplc测定盐酸阿考替胺原料药及其制剂中有关物质的方法 |
| CN105919967A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-09-07 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种盐酸阿考替胺制剂及其应用 |
| CN106074407A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-11-09 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种盐酸阿考替胺分散片及其制备方法 |
| CN106918659A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-07-04 | 合肥拓锐生物科技有限公司 | 一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法 |
| CN110384670A (zh) * | 2018-04-17 | 2019-10-29 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种含有盐酸阿考替胺的组合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103387552A (zh) * | 2012-05-10 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 制备盐酸阿考替胺的方法 |
| CN103610657A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-03-05 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种阿考替胺缓释制剂 |
| CN103622929A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-03-12 | 安徽省先锋制药有限公司 | 一种盐酸阿考替胺缓释片及其制备方法 |
-
2014
- 2014-09-18 CN CN201410479047.0A patent/CN105412026B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103387552A (zh) * | 2012-05-10 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 制备盐酸阿考替胺的方法 |
| CN103610657A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-03-05 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种阿考替胺缓释制剂 |
| CN103622929A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-03-12 | 安徽省先锋制药有限公司 | 一种盐酸阿考替胺缓释片及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105412026A (zh) | 2016-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105412026B (zh) | 盐酸阿考替胺片及其制备方法 | |
| CN101647797B (zh) | 一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法 | |
| CN108553433A (zh) | 一种阿齐沙坦片及其制备方法 | |
| CN105769782A (zh) | 恩格列净片及其制备方法和用途 | |
| CN100411612C (zh) | 可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 | |
| CN106491554B (zh) | 一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 | |
| CN105640913B (zh) | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 | |
| CN104586804A (zh) | 一种稳定性好的来曲唑片的制备方法 | |
| CN118079025A (zh) | 维生素d3包合粉、碳酸钙d3片及其制备方法 | |
| CN106344531A (zh) | 一种硝苯地平控释片组合物及其制备方法 | |
| CN106511291A (zh) | 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法 | |
| CN105596341A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及制备方法 | |
| CN113209036B (zh) | 一种阿齐沙坦片及其制备方法和应用 | |
| CN104055741A (zh) | 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法 | |
| CN109925288A (zh) | 一种糖皮质激素药物片剂及其制备方法 | |
| CN104352465B (zh) | 一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物及其制备方法 | |
| CN101703486B (zh) | 一种氟他胺片剂及其制备方法 | |
| CN105147690A (zh) | 一种治疗泌尿外科类疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂 | |
| CN103948562A (zh) | 一种地氯雷他定胶囊及其制备方法 | |
| CN103432090A (zh) | 一种环维黄杨星d舌下片及其制备方法和用途 | |
| CN105168156B (zh) | 一种黄芩总黄酮分散片及其制造方法 | |
| CN105168165B (zh) | 一种盐酸乐卡地平片及其制备方法 | |
| CN115844847B (zh) | 一种盐酸伊托必利制剂及其制备方法 | |
| CN115105505B (zh) | 一种诺氟沙星药物组合物及其制备方法 | |
| CN109985013B (zh) | 一种尼群地平分散片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Acortimide hydrochloride tablets and preparation method thereof Effective date of registration: 20200827 Granted publication date: 20190108 Pledgee: Guanggu Branch of Wuhan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2020420000059 |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 430075 Guanggu Biological City B3-4, 666 High-tech Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Patentee after: Sino US huashitong biomedical technology (Wuhan) Co.,Ltd. Address before: 430075 Guanggu Biological City B3-4, 666 High-tech Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220819 Granted publication date: 20190108 Pledgee: Guanggu Branch of Wuhan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2020420000059 |