CN105412017A - 一种制备匹伐他汀钙组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备匹伐他汀钙组合物的方法,属于医药技术领域。本发明制备匹伐他汀钙组合物的方法为先制备匹伐他汀钙的固体分散体,再将其与其他药用载体混合制备口服固体制剂。本发明方法制备的匹伐他汀钙组合物能显著提高匹伐他汀钙的稳定性,有较高的溶出度。本发明方法制备的匹伐他汀钙组合物含量均匀,溶出效果好,且稳定性良好,制备方法简单易行,有利于工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备匹伐他汀钙组合物的方法,属于医药技术领域。
背景技术
匹伐他汀钙,英文名为pitavastatin,化学名称为(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}单钙盐,是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物,于2003年7月在日本首次获准上市,上市剂型为片剂,国内进口的匹伐他汀钙片商品名为“力清之”,适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物,与其他他汀类药物比较,具有能有效降低LDL-C、TG水平,药动学指标“优异”,半衰期长,药物相互作用潜力低,安全性好等特点,被称为“超级他汀”。
匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶,抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶,匹伐他汀钙抑制此酶,可降低肝细胞内胆固醇含量,刺激肝细胞表面LDL受体表达增加,促进LDL和LDL前体从循环中清除;此外,通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成,减少VLDL的分泌,可降低血液中甘油三脂的浓度,同时,增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者,包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者,及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的,对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定,没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
匹伐他汀钙在pH低时是不稳定的,有报道将其制成pH为8或更高的制剂,能够得到相对稳定的组合物。中国专利96192065.3将其水溶液或悬浮液的pH值控制为大于7,小于8,以解决其组合物稳定性差以及外观随时间变化问题。中国专利200510110676采取干法压片,不加粘合剂,以求得到稳定的组合物。
固体分散技术是指通过一定方法使药物以分子、微晶或无定形态高度分散在适宜的载体材料中的固态分散技术。以亲水性载体制备的固体分散体,可能加快难溶性药物的溶出速度,提高药物的生物利用度;药物在载体材料的包蔽作用下,可避免与空气的直接接触,从而减缓药物生产、贮藏过程中的氧化和水解作用,还能遮盖药物的刺激性和不良气味。
本发明者对匹伐他汀钙的药物组合物及生产工艺进行了长期的研究,结果通过固体分散技术形成含有匹伐他汀钙的固体分散体,不但能提高匹伐他汀钙的溶出速度,还能提高匹伐他汀钙的稳定性。
发明内容
本发明的目的是不需考虑外加碱性辅料作为稳定剂,提供一种稳定、可靠的药物组合物。
本发明需要解决的技术问题是提供一种含有匹伐他汀钙的固体分散体的药物组合物,该组合物稳定性好,活性组分含量均匀,溶出速度较高。
为实现上述目的,本发明人进行了一系列的试验,固体分散体的载体选用水溶性材料较好的PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆188(F68)、PVPK30中至少一种为固体分散体的载体,固体分散体的载体与匹伐他汀钙的质量比为5:1,固体分散体的制备方法采用溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法,且溶剂-熔融法更适合本发明。
本发明的药物组合物,其中匹伐他汀钙固体分散体采用溶剂法制备,其特征在于载体(PVPk30、PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)加到无水乙醇中,搅拌至完全溶解,加匹伐他汀钙搅拌至充分混匀后,除去乙醇,低温固化,干燥,研细,过筛,保存。
本发明的药物组合物,其中匹伐他汀钙固体分散体采用熔融法制备,其特征在于载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)完全熔融,加匹伐他汀钙搅拌至充分混匀后,低温固化,干燥,研细,过筛,保存。
本发明的药物组合物,其中匹伐他汀钙固体分散体采用溶剂-熔融法制备,其特征在于匹伐他汀钙用无水乙醇完全溶解,载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)完全熔融,加匹伐他汀钙乙醇溶液搅拌至充分混匀后,除去乙醇,低温固化,干燥,研细,过筛,保存。
匹伐他汀钙含量测定:
1、色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(含0.1%三乙胺)(40:60)为流动相;检测波长为244nm。理论板数按匹伐他汀钙峰计算不低于5000。
2、测定法:取药物组合物适量,精密称定,研细,加乙腈-水(40:60)溶解并制成每1ml约含0.04mg的溶液,滤过,精密量取续滤液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取匹伐他汀钙对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
匹伐他汀钙有关物质测定:
1、色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(含0.1%三乙胺)(40:60)为流动相;检测波长为244nm。理论板数按匹伐他汀钙峰计算不低于5000。
2、测定法:取药物组合物适量,加乙腈-水(40:60)制成每1ml中含0.2mg的溶液,滤过,取续滤液作为供试品溶液;精密量取供试品溶液适量,加乙腈-水(40:60)制成每1ml中含1μg的溶液作为对照溶液;量取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%-20%;另精密量取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液的色谱图中单个杂质峰面积以自身对照法计算,分别计算最大单个杂质峰面积与总杂峰面积。
匹伐他汀钙溶出度测定:
取药物组合物(胶囊一粒或片剂一片),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以水900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经30分钟时,取溶液5ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取匹伐他汀钙对照品适量,用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液,作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定,按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
本发明的药物组合物可以配制各种口服固体制剂,例如,该组合物可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂,以及这些制剂的薄膜衣或糖衣制剂。
本发明的药物组合物配置成各种口服固体制剂时,可以向其中加入制剂行业的药用载体,填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中至少一种。
所述的填充剂包括磷酸钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、山梨醇,可以单独使用也可以混合使用。前述填充剂为乳糖时,其用量约为药物组合物总重量的10-90%。
所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮,可以单独使用也可以混合使用。前述崩解剂为低取代羟丙基纤维素时,其用量约为药物组合物总重量的0-40%。
所述的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅,可以单独使用也可以混合使用。前述润滑剂为硬脂酸镁时,其用量约为药物组合物总重量的0.01-10%。
所述的粘合剂包括羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、水、各种浓度的乙醇溶液,可以单独使用也可以混合使用。前述粘合剂为羟丙甲纤维素和水时,其用量约为药物组合物总重量的0-20%。
如需要,还可以添加其他辅料,如着色剂、甜味剂、矫味剂、稳定剂。
本发明公开一种制备匹伐他汀钙组合物的方法,包括以下步骤:
可以按照制备口服固体制剂所采用的常规方法制备药物组合物。制备步骤为第一步将质量比为5:1的固体分散体的载体与匹伐他汀钙采用溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法制备匹伐他汀钙的固体分散体;第二步称取含有匹伐他汀钙的匹伐他丁钙固体分散体,与处方中其它辅料按制剂行业常规方法制备药物组合物,如湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后填充胶囊、粉末直接填充胶囊。
本发明有益效果是,本发明通过亲水性载体与匹伐他汀钙形成稳定的固体分散体,改善了匹伐他汀钙的溶出速度,提高了匹伐他汀钙的稳定性,扩大了药用载体适用范围,本发明制备方法可直接用于工业化生产。
具体实施例
实施例1:
溶剂法制备匹伐他汀钙固体分散体:分别称取匹伐他汀钙1.0g和载体(PVPk30、PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)5.0g,先将载体加入到50.0mL无水乙醇中,搅拌至完全溶解后,加入匹伐他汀钙持续搅拌1h充分混匀后,60℃减压浓缩除去乙醇,产品于室温下置真空干燥器中48h,研细,过80目筛,保存备用。
药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙固体分散体,羟丙基纤维素12.0g,羟丙基甲基纤维素2.0g,硬脂酸镁1.2g,按制药行业常规方法压片,制成1000片。
对比实例1:
制备匹伐他汀钙物理混合物:分别精密称取过80目筛的匹伐他汀钙1.0g和载体(PVPk30、PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)5.0g,以等量递加法于研钵中混匀,置干燥器中保存备用。
药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙物理混合物,羟丙基纤维素12.0g,羟丙基甲基纤维素2.0g,硬脂酸镁1.2g,按制药行业常规方法压片,制成1000片。
将实施例1与对比实例1样品于加速试验条件(40℃±2℃,RH75%±5%)恒温箱中考察6个月,观察片剂外观、含量、溶出度及有关物质的变化情况,实验结果见表1。
实施例2:
熔融法制备匹伐他汀钙固体分散体:分别称取匹伐他汀钙1.0g和载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)5.0g,先将载体置于60℃水浴上待完全溶融后,加入匹伐他汀钙持续搅拌1h充分混匀后,迅速转移至-20℃固化12h,取出,室温下置真空干燥器中48h,研细,过80目筛,保存备用。
药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙固体分散体,羟丙基纤维素12.0g,羟丙基甲基纤维素2.0g,硬脂酸镁1.2g,按制药行业常规方法压片,制成1000片。
对比实例2:
制备匹伐他汀钙物理混合物:分别精密称取过80目筛的匹伐他汀钙1.0g和载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)5.0g,以等量递加法于研钵中混匀,置干燥器中保存备用。
药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙物理混合物,羟丙基纤维素12g,羟丙基甲基纤维素2g,硬脂酸镁1.2g,按制药行业常规方法压片,制成1000片。
将实施例2与对比实例2样品于加速试验条件(40℃±2℃,RH75%±5%)恒温箱中考察6个月,观察片剂外观、含量、溶出度及有关物质的变化情况,实验结果见表1。
实施例3:
溶剂-熔融法制备匹伐他汀钙固体分散体:分别称取匹伐他汀钙1.0g和载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)5.0g,先将匹伐他汀钙用20mL无水乙醇完全溶解,将载体置于60℃水浴上待完全溶融后,加入匹伐他汀钙乙醇溶液持续搅拌1h充分混匀后,60℃减压浓缩除去乙醇,迅速转移至-20℃固化12h,取出,室温下置真空干燥器中48h,研细,过80目筛,保存备用。
药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙固体分散体,羟丙基纤维素12.0g,羟丙基甲基纤维素2.0g,硬脂酸镁1.2g,按制药行业常规方法压片,制成1000片。
对比实例3:
制备匹伐他汀钙物理混合物:分别精密称取过80目筛的匹伐他汀钙1.0g和载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)5.0g,以等量递加法于研钵中混匀,置干燥器中保存备用。
药物组合物制备:称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙物理混合物,羟丙基纤维素12g,羟丙基甲基纤维素2g,硬脂酸镁1.2g,按制药行业常规方法压片,制成1000片。
将实施例3与对比实例3样品于加速试验条件(40℃±2℃,RH75%±5%)恒温箱中考察6个月,观察片剂外观、含量、溶出度及有关物质的变化情况,实验结果见表1。
表1药物组合物稳定性考察结果
结果表明:使用匹伐他汀钙固体分散体所制备的片剂,与常规制备的片剂相比,溶出度得到明显改善,且有关物质未见显著增长,稳定性较好。
Claims (10)
1.一种制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将质量比为5:1的固体分散体的载体与匹伐他汀钙制备成匹伐他汀钙的固体分散体;
(2)称取匹伐他丁钙固体分散体,与其它辅料按制剂行业常规方法制备药物组合物。
2.如权利要求1所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于:所述匹伐他汀钙的固体分散体采用溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法制备。
3.如权利要求1所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于:所述组合物还含有填充剂,崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于:所述填充剂包括磷酸钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、山梨醇一种或几种;所述填充剂为乳糖时,其用量约为药物组合物总重量的10-90%。
5.如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于:所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮一种或几种;所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素时,其用量约为药物组合物总重量的0-40%。
6.如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于:所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅一种或几种;所述润滑剂为硬脂酸镁时,其用量约为药物组合物总重量的0.01-10%。
7.如权利要求3所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于:所述粘合剂包括羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、水、各种浓度的乙醇溶液一种或几种;所述粘合剂为羟丙甲纤维素和水时,其用量约为药物组合物总重量的0-20%。
8.如权利要求1所述的匹伐他汀钙组合物,其特征在于:所述固体分散体的载体为PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆188、PVPK30中的一种或几种。
9.如权利要求1-8任一所述的匹伐他汀钙组合物,其特征在于:所述组合物用于制备成口服固体制剂。
10.如权利要求2所述的制备匹伐他汀钙组合物的方法,其特征在于:所述溶剂-熔融法制备匹伐他汀钙固体分散体为将匹伐他汀钙用无水乙醇完全溶解,载体完全熔融,加匹伐他汀钙乙醇溶液搅拌至充分混匀后,除去乙醇,低温固化,干燥,研细,过筛,保存。
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