CN105367600B - 一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用途，属于药物化学领域。所述化合物的结构通式如下：X为O或S，R1和R2分别独立为：(1)取代磷酸与离子形成的盐或硫代磷酸与离子形成的盐，所述离子为H+、NH4 +或金属离子；或(2)与有机碱形成的盐；或(3)苯环；或(4)碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基；或(5)碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基。所述化合物通过姜黄素与取代磷酰氯经磷酰化反应得到。所述化合物具有抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，可用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病的药物。

Description

一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用途，所述化合物可抑制转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)聚集活性，能够用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病的药物，属于药物化学领域。
背景技术
在1853年，Virchow首次发现了人体病变组织存有淀粉样变性，用碘-硫酸方法能够进行检测。随后研究发现淀粉样变性疾患，是淀粉样前蛋白形成蛋白纤维沉积于细胞间质导致组织细胞核功能受损从而引起一系列临床疾病。常见有β淀粉样蛋白聚集导致的阿尔茨海默病(AD)，以及转甲状腺素蛋白(TTR)聚集导致的老年性系统性淀粉样变性病(Senile systemic amyloidosis,SSA)和家族性淀粉样多发性神经病变(Familialamyloid polyneuropathy,FAP)等。目前国内外对阿尔茨海默病已经进行了深入的研究并取得了很大进展，但对转甲状腺素蛋白聚集导致的老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀粉样多发性神经病变研究得较少，通常只能采取对症治疗的方式缓解临床症状。
人转甲状腺素蛋白基因位于18号染色体长臂18q12.1，长度超过7kb，包含4个外显子和3个内显子，外显子1编码20个氨基酸的信号肽和蛋白质的前三个氨基酸残基，外显子2编码4～47位氨基酸残基、外显子3编码48～92位氨基酸残基、外显子4编码剩下的氨基酸残基93～127。转甲状腺素蛋白由127个氨基酸构成，分子量约14kD，90％的转甲状腺素蛋白由肝脏产生，还有一部分转甲状腺素蛋白的小片段由脉络膜丛及视网膜产生后再进入脑脊液和血液。生理条件下，转甲状腺素蛋白主要以非共价键结合形式聚集形成四聚体，每个单体转甲状腺素蛋白含有8条β-链A-H及E和F链间的小螺旋，由两个反向平行的4条β折叠链DAGH和CBEF组成楔形的β桶，两个转甲状腺素蛋白单体组成二聚体，靠单体间的H-H和F-F链反向平行的氢键稳定二聚体结构，转甲状腺素蛋白四聚体结构由两个二聚体单体的A-B环和相对的二聚体的H链疏水作用形成。正常条件下人血清中转甲状腺素蛋白浓度约为0.2g/L～0.4g/L，参与甲状腺素和视黄醇的转运。
大量实验已经证明转甲状腺素蛋白的聚集是导致老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀粉样多发性神经病变的主要原因。家族性淀粉样多发性神经病变患者由于淀粉样物质沉积的部位不同而显示出多种临床表现，大致分为两类：(1)神经系统症状：大多数病人以进行性发展的周围神经病为主，主要表现为周围性运动和感觉神经障碍，如四肢麻木、远端无力、温觉障碍和腱反射消失等；很多病人出现自主神经功能的异常，表现为胃肠道功能障碍(如腹泻、腹泻与便秘交替)、直立性低血压、汗腺分泌异常、括约肌功能障碍和性功能障碍，一些病人出现了由于膀胱内压力低及膀胱颈狭窄而造成的排尿困难；(2)神经系统以外的症状：因累及包括肾脏、心脏、肝脏、胃肠道、皮肤粘膜、肌肉、眼部及呼吸系统等不同脏器，而有不同症状。表现为肾病综合征、充血性心力衰竭、心律失常、胃肠道淤血、氮质血症、结膜血管异常和瞳孔异常等，各个症状可以独立或合并出现。许多病人最终由于心脏或肾脏损害而死亡，故心脏及肾脏的疾患往往提示生存时间的长短。
老年性系统性淀粉样变性病患者的临床表现报道较少，主要是心脏疾病，如心率失常、心室肥厚、左/右束支传导阻滞、心房纤维性颤动和心衰等。
目前对于由转甲状腺素蛋白的聚集导致老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀粉样多发性神经病变的治疗方法较少，迄今尚无特异性消退淀粉样物质沉积灶的方法，主要以对症支持疗法为主，用来推迟靶器官的功能衰减，提高生活质量，延长生存期。由于转甲状腺素蛋白主要在肝脏合成，国外从90年代初开始运用肝移植的方法治疗由于转甲状腺素蛋白变异导致的家族性淀粉样多发性神经病变并取得了良好的效果，临床研究结果表明肝移植能够使血清中变异的转甲状腺素蛋白明显减少，病人活检的神经脱髓鞘减少，轴索退变的速率减慢，临床神经疾患的发展进程减慢，对轻症病人可能使其神经症状停止发展。统计结果显示术后1年及5年的生存率分别为82％和60％，在疾病早期施行肝移植从利益/风险比来看是可行的。
肝脏移植是目前治疗由于转甲状腺素蛋白聚集导致疾病的唯一有效措施，但并非是一种十分完美的方法。它不仅使受者、供者面临极大的应激，而且肝脏来源、手术中及手术后高昂的费用都限制了这种治疗方法的广泛使用，与之相比药物治疗更加具有实际意义。
目前国内外学者公认的人体内转甲状腺素蛋白相关蛋白形成淀粉样病变的过程是转甲状腺素蛋白四聚体首先解聚成转甲状腺素蛋白单体，然后由转甲状腺素蛋白单体聚集形成纤维状病变组织。因此，如果能抑制转甲状腺素蛋白四聚体解聚或抑制转甲状腺素蛋白单体聚集，均可抑制转甲状腺素蛋白纤维化的形成。
姜黄素是一种从姜科姜黄属植物中提取得到的多酚类化合物，为橙黄色结晶性粉末，不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙酮、醋酸和乙二醇，在酸性和中性条件下呈黄色，在碱性条件下呈红褐色，姜黄素的结构如下：
近年来研究表明，姜黄素具有抗炎、抗氧化、降血脂以及抗肿瘤等多种生物活性，2009年Pallakhandam等首先报道姜黄素对转甲状腺素蛋白结构的稳定性起到一定的作用。他们通过荧光抑制及8-苯胺基-1-萘磺酸铵(ANS)置换等方法研究姜黄素与转甲状腺素蛋白活性位点结合后相互作用关系，方法为转甲状腺素蛋白被变性剂诱导，使第三、四单体发生改变，再通过放射荧光及戊二醛交联等技术，在这个活性位点上结合姜黄素，后者可抑制转甲状腺素蛋白活性。研究结果表明姜黄素在生理pH环境下可结合转甲状腺素蛋白，稳定转甲状腺素蛋白第三、四单体结构。姜黄索可能成为在分子水平稳定转甲状腺素蛋白结构的因素，能够阻止与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性及其它淀粉样变性疾病的病理变化。
虽然姜黄素表现出一定抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，但其水溶性差，代谢速度快，生物利用度低，极大地限制了它在临床上的使用。为了寻找生物活性更强、药代动力学性质更加合理的药物，本实验室合成了一系列姜黄素衍生物，部分化合物表现出很强的抑制转甲状腺素蛋白聚集的作用。
发明内容
鉴于现有技术存在的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种姜黄素磷酸酯类化合物。
本发明的目的之二在于提供一种姜黄素磷酸酯类化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种姜黄素磷酸酯类化合物的用途，所述化合物具有良好的抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，可用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病的药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种姜黄素磷酸酯类化合物，所述化合物的结构通式如下：
其中，X为O或S，
R1和R2可以相同也可不同，分别独立为：
(1)取代磷酸与离子形成的盐或硫代磷酸与离子形成的盐，所述离子为H+、NH4 +或金属离子，所述金属离子优选为Li+、Na+、K+、Zn2+、Mg2+、Ca2+或Fe3+；或
(2)与有机碱形成的盐；所述有机碱优选为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌嗪或乙醇胺；或
(3)苯环；或
(4)碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基；或
(5)碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基。
优选本发明所述姜黄素磷酸酯类化合物为以下化合物：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸酯(下文简称Cur-1)，结构式如式(1)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基-O-甲基磷酸钠(下文简称Cur-2)，结构式如式(2)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸二钠(下文简称Cur-3)，结构式如式(3)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二甲基磷酸酯(下文简称Cur-4)，结构式如式(4)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二乙基磷酸酯(下文简称Cur-5)，结构式如式(5)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二异丙基磷酸酯(下文简称Cur-6)，结构式如式(6)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二叔丁基磷酸酯(下文简称Cur-7)，结构式如式(7)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二烯丙基磷酸酯(下文简称Cur-8)，结构式如式(8)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二环己基磷酸酯(下文简称Cur-9)，结构式如式(9)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二苯基磷酸酯(下文简称Cur-10)，结构式如式(10)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二苄基磷酸酯(下文简称Cur-11)，结构式如式(11)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基-二(4-甲基苄基)磷酸酯(下文简称Cur-12)，结构式如式(12)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二己基磷酸酯(下文简称Cur-13)，结构式如式(13)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二癸基磷酸酯(下文简称Cur-14)，结构式如式(14)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二甲基硫代磷酸酯(下文简称Cur-15)，结构式如式(15)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二异丙基硫代磷酸酯(下文简称Cur-16)，结构式如式(16)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二己基硫代磷酸酯(下文简称Cur-17)，结构式如式(17)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二环己基硫代磷酸酯(下文简称Cur-18)，结构式如式(18)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二烯丙基硫代磷酸酯(下文简称Cur-19)，结构式如式(19)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二苯基硫代磷酸酯(下文简称Cur-20)，结构式如式(20)所示：
体外实验表明：姜黄素磷酸酯和姜黄素硫代磷酸酯类化合物对转甲状腺素蛋白淀粉样纤维形成均表现出一定的抑制作用，其中化合物Cur-4、Cur-5、Cur-6和Cur-16均表现出较强的抑制作用，而化合物Cur-1、Cur-2、Cur-3、Cur-4、Cur-7和Cur-15表现出非常强的抑制作用，化合物Cur-3的抑制作用与阳性对照氟灭酸接近，具有良好的应用开发前景；因此优选本发明所述姜黄素磷酸酯类化合物为Cur-1、Cur-2、Cur-3、Cur-4、Cur-5、Cur-6、Cur-7、Cur-15和Cur-16；更优选为Cur-1、Cur-2、Cur-3、Cur-4、Cur-7和Cur-15；最优选为Cur-3。
一种本发明所述姜黄素磷酸酯类化合物的制备方法，所述化合物通过姜黄素与取代磷酰氯经磷酰化反应得到，反应化学方程式如下：
其中，X为O或S，
R1和R2可以相同也可不同，分别独立为：
(1)取代磷酸与离子形成的盐或硫代磷酸与离子形成的盐，所述离子为H+、NH4 +或金属离子，所述金属离子优选为Li+、Na+、K+、Zn2+、Mg2+、Ca2+或Fe3+；或
(2)与有机碱形成的盐；所述有机碱优选为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌嗪或乙醇胺；或
(3)苯环；或
(4)碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基；或
(5)碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基；
反应采用的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，滴加磷酰化试剂的过程反应体系保持在0℃～5℃，滴加完毕反应在20℃进行至姜黄素转化完全；反应中磷酰化试剂(取代磷酰氯)与姜黄素的摩尔比例约为1.5:1。
一种本发明所述姜黄素磷酸酯类化合物的用途，所述化合物具有抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，可用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病的药物。
具体实施方式
下面通过以下实施例对本发明作进一步说明，但下述实施例不应理解为对本发明的限制。
以下实施例中，熔点采用Fisher-John显微熔点仪测定(温度未经校正)；核磁共振光谱采用Bruker Avance 400核磁共振仪测定，四甲基硅烷为内标；液相色谱-质谱(LC-MS)采用Varian MS 500测定；气相色谱-质谱(GC-MS)采用Thermo Fisher DSQ-GC MS测定；紫外吸收采用NanoDrop 2000/2000c紫外-可见分光光度计测定；荧光吸收采用Lumina荧光光度计测定；所用试剂均为分析纯试剂。
硅胶柱层析的流动相为石油醚和丙酮的混合溶液。
实施例1
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于30mL二氯甲烷中，得到溶液，将溶液降至0℃～5℃，保持所述温度逐滴加入氯磷酸二甲酯1.45g(0.008mol)的二氯甲烷溶液5mL，滴加完毕，升至20℃并于该温度反应24h，停止反应，得到混合产物，减压将混合产物中的溶剂蒸干，得到黄色油状液体，用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝15:1)得产物Cur-4 0.84g，产率35.1％。熔点(m.p):81-83℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.890(s,6H)，3.903(s,3H),3.916(s,3H),5.816(s,1H),6.464-6.527(m,2H),6.907(d,1H),7.036-7.113(m,4H),7.287(d,1H),7.546-7.608(m,2H)；LC-MS m/z:477[M+1]。
将实施例1制得的Cur-4 0.48g(1mmol)溶于二氧六环20mL中，氮气保护，在0℃～5℃滴加三甲基溴硅烷0.46g(3.00mmol)，滴加完毕，升温至20℃搅拌5h，停止反应得到混合溶液；将混合溶液在0℃～5℃冰箱中放置过夜，有黄色固体析出，过滤固体，用0℃～5℃的二氧六环洗涤得产物Cur-1 0.35g，产率78.2％。m.p：105-107℃。1H-NMR(400Hz，DMSO)δ：3.893(s,3H)，3.916(s,3H),5.819(s,1H),6.464-6.527(m,2H),6.916(d,1H),7.036-7.125(m,4H),7.287(d,1H),7.541-7.616(m,2H)，9.725(s,1H),16.526(br,2H)；LC-MS m/z:447[M-1]。
实施例2
将实施例1制得的Cur-1 0.45g(1mmol)溶于20mL乙醇中并冷却至0℃～5℃，保持该温度逐滴加入氢氧化钠0.08g(2mmol)的水溶液2mL，继续反应30min，停止反应，有大量黄色固体析出；过滤固体并用0℃～5℃的乙醇洗涤得到沉淀，再将沉淀真空干燥得产物Cur-30.41g，产率83.3％。m.p：160-161℃。
实施例3
将实施例1制得的Cur-4 0.48g(1mmol)溶于丙酮10mL中，在0℃～5℃滴加碘化钠0.23g(1.50mmol)的丙酮溶液1.00mL，滴加完毕，升至20℃搅拌48h，反应完全后得到固体沉淀，过滤，用丙酮洗涤所述沉淀，得产物Cur-2 0.37g，产率75.1％。m.p：143-145℃。1H-NMR(400Hz，D2O)δ：3.819(s,3H)，3.882(s,3H),3.912(s,3H),5.831(s,1H),6.406-6.553(m,2H),6.825-7.108(m,5H),7.269(d,1H),7.525-7.623(m,2H)；LC-MS m/z:451[M-Na]。
实施例4
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于30mL二氯甲烷中，得到溶液，将溶液降至0℃～5℃，保持该温度逐滴加入氯磷酸二乙酯1.38g(0.008mol)的二氯甲烷溶液5mL，滴加完毕，升至20℃并于该温度反应24h，停止反应，减压将溶剂蒸干，得到黄色油状液体，将所述液体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝15:1)得产物Cur-5 0.93g，产率36.8％。m.p:90-92℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.258(t,6H),3.897(s,3H),3.912(s,3H),4.231(t,4H),5.812(s,1H),6.456-6.523(m,2H)，6.912(d,1H),7.035-7.112(m,4H),7.292(d,1H),7.545-7.611(m,2H)；LC-MS m/z:505[M+1]。
实施例5
以氯磷酸二异丙酯为磷酰化试剂，按实施例4操作步骤可得Cur-6，产率26.3％。m.p:92-93℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.422(d,12H),3.902(s,3H),3.911(s,3H),4.322(t,2H),5.823(s,1H),6.455-6.538(m,2H),6.910(d,1H),7.029-7.121(m,4H),7.279(d,1H),7.545-7.612(m,2H)；LC-MS m/z:533[M+1]。
实施例6
以氯磷酸二叔丁酯为磷酰化试剂，按实施例4操作步骤可得Cur-7，产率30.5％。m.p:98-100℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.353(s,18H),3.906(s,3H),3.915(s,3H),5.824(s,1H),6.462-6.539(m,2H),6.911(d,1H),7.028-7.122(m,4H),7.291(d,1H),7.549-7.610(m,2H)；LC-MS m/z:561[M+1]。
实施例7
将三氯氧磷15.3g(0.1mol)、三乙胺20.2g(0.2mol)溶于100mL无水乙醚中并冷却至0℃～5℃，搅拌下逐滴加入烯丙醇11.6g(0.2mol)的无水乙醚溶液50mL，滴加完后，升至20℃并在该温度下反应16h，过滤除去反应液中的沉淀得到滤液，滤液减压浓缩得无色油状液体，减压蒸馏所述液体得氯磷酸二烯丙醇酯10g，产率51.2％(Chemistry&Industry,1961,1668)。
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于30mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，保持该温度搅拌下滴加氯磷酸二烯丙醇酯1.56g(0.008mol)的四氢呋喃溶液5mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应16h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得黄色油状液体，将所述油状液体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝15:1)得产物Cur-8 0.824g，产率31.2％。m.p:118-120℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.892(s,3H)，3.914(s,3H)，4.596-4.652(m,4H),5.236(m,4H),5.812(s,1H),6.159(m,2H),6.532(d,2H)，7.009-7.136(m,4H),7.312(d,2H),7.597(d,2H)；LC-MS m/z:529[M+1]。
实施例8
将环己醇5g(0.05mol)、吡啶5mL和二甲胺基吡啶1.22g(0.01mol)溶于50mL二氯甲烷中，搅拌下逐滴加入三氯化磷1.38g(0.01mol)的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕，于20℃下反应5h，停止反应；将反应液依次用10wt％柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥过夜，再过滤除去MgSO4得到滤液，将滤液减压浓缩得浅黄色油状液体，将所述液体用硅胶柱层析得亚磷酸三环己醇酯，重2.62g，产率76.2％(Bioorg&Med Chem,2013,21,3702-3707)。
将亚磷酸三环己醇酯6.9g(21mmol)和1,3-二甲基咪唑啉-2-酮72mg(0.63mmol)加入100mL二氯甲烷中并冷却至0℃，保持该温度逐滴加入三光气2.12g(7.14mmol)的二氯甲烷溶液15mL，滴加完毕于0℃反应30min得到反应液，然后将反应液的温度升至35℃并继续反应3h，停止反应得到溶液；减压将溶液中的溶剂蒸干，再减压蒸馏得氯磷酸二环己醇酯，重3.68g，产率62.5％(Bioorg&Med Chem,2013,21,3702-3707)。
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于30mL四氢呋喃中得到溶液，并将溶液降至0℃～5℃，保持该温度逐滴加入氯磷酸二环己醇酯2.24g(0.008mol)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完毕，升至20℃并于该温度反应24h，停止反应；减压将溶剂蒸干得到黄色油状液体，将所述液体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝20:1)得产物产物Cur-90.91g，产率29.6％。m.p:121-123℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.192-1.287(m,10H)，1.545(m,2H),1.733(m,4H),1.836(m,4H),3.909(s,3H),3.918(s,3H),4.723(m,2H)，5.816(s,1H),6.452-6.527(m,2H),6.912(d,1H),7.022-7.115(m,4H),7.269(d,1H),7.553-7.608(m,2H)；LC-MS m/z:613[M+1]。
实施例9
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于30mL四氢呋喃中得到溶液，并将溶液降至0℃～5℃，保持该温度逐滴加入氯磷酸二苯酯2.15g(0.008mol)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完毕，升至20℃并于该温度反应24h，停止反应，减压蒸干溶剂得到黄色油状液体，将所述液体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝12:1)得产物Cur-10 0.64g，产率21.2％。m.p:116-119℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.906(s,3H),3.918(s,3H),5.821(s,1H),6.412-6.518(m,2H)，6.915(d,1H),7.041-7.129(m,4H),7.282-7.340(m,11H),7.551-7.611(d,2H)；LC-MS m/z:601[M+1]。
实施例10
以氯磷酸二苄酯为磷酰化试剂按实施例9操作步骤可得Cur-11，产率28.5％。m.p:126-128℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.899(s,3H)，3.911(s,3H),5.165(s,4H),5.821(s,1H),6.443-6.518(m,2H),6.911(d,1H),7.040-7.119(m,4H),7.269-7.321(m,11H),7.553-7.606(m,2H)；LC-MS m/z:629[M+1]。
实施例11
以氯磷酸二对甲基苄酯为磷酰化试剂按实施例9操作步骤可得Cur-12，产率34.2％。m.p:131-133℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.628(s,6H),3.906(s,3H),3.915(s,3H),5.204(s,4H),5.821(s,1H),6.453-6.542(m,2H),6.911(d,1H),7.028-7.119(m,4H),7.287-7.501(m,9H),7.552-7.610(m,2H)；LC-MS m/z:657[M+1]。
实施例12
将亚磷酸三正己醇酯33.4g(0.1mol)和1,3-二甲基咪唑啉-2-酮0.342g(0.003mol)加入300mL二氯甲烷中并冷却至0℃，保持该温度逐滴加入三光气10g(0.034mol)的二氯甲烷溶液50mL，滴加完毕于0℃反应30min得到反应液，然后将反应液温度升至35℃并继续反应5h，停止反应得到混合产物；将混合产物减压蒸干溶剂，再减压蒸馏得氯磷酸二己醇酯，重17.75g，产率为62.5％(Chinese Chemical Letters,2008,19(8),904-906)。
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于30mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，搅拌下滴加氯磷酸二己醇酯2.27g(0.008mol)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应14h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得红色固体，将所述固体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝20:1)得产物Cur-13 1.08g，产率35.2％。m.p:121-123℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.919(t,6H)，1.138-1.545(m,12H),1.661(m,4H),3.908(s,3H),3.919(s,3H),4.462(t,4H),5.843(s,1H),6.429-6.516(m,2H),6.912(d,1H),7.018-7.126(m,4H),7.265(d,1H),7.553-7.612(m,2H)；LC-MS m/z:617[M+1]。
实施例13
以氯磷酸二癸酯为磷酰化试剂按实施例12操作步骤可得Cur-14，产率28.9％。m.p:128-130℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.902(t,6H)，1.206-1.588(m,32H),3.908(s,3H),3.919(s,3H),4.315(t,4H),5.836(s,1H),6.421-6.519(m,2H),6.922(d,1H),7.016-7.125(m,4H),7.265(d,1H),7.552-7.615(m,2H)；LC-MS m/z:729[M+1]。
实施例14
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于20mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，保持该温度滴加O,O-二甲基硫代磷酰氯1.28g(0.008mol)的四氢呋喃溶液5mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应16h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得红色固体，将所述固体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝15:1)得产物Cur-15 1g，产率40.5％。m.p:96-98℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.901-3.918(t,12H),5.812(s,1H),6.464-6.527(m,2H),6.911(d,1H),7.041-7.112(m,4H),7.287(d,1H),7.543-7.612(m,2H)；LC-MS m/z:493[M+1]。
实施例15
姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.01mol)溶于20mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，保持该温度滴加O,O-二异丙基硫代磷酰氯1.73g(0.008mol)的四氢呋喃溶液8mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应20h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得红色固体，将所述固体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝15:1)得产物Cur-16 0.97g，产率35.4％。m.p:104-106℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.422(d,12H),3.902(s,3H),3.911(s,3H),4.322(t,2H),5.823(s,1H),6.455-6.538(m,2H),6.910(d,1H),7.029-7.121(m,4H),7.279(d,1H),7.545-7.612(m,2H)；LC-MS m/z:549[M+1]。
实施例16
将三氯硫磷33.8g(0.2mol)和三乙胺50g(0.5mol)溶于200mL无水乙醚中并冷却至0℃～5℃，保持该温度逐滴加入正己醇46g(0.45mol)的无水乙醚溶液120mL，滴加完后，升至20℃并在该温度下反应24h，过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得无色油状液体，将所述液体减压蒸馏得产物O,O-二己基硫代磷酰氯26g，产率为43.5％(Synthesis ofhigher O,O-dialkyl-N-alkylamidothiophosphates.Zhurnal Prikladnoi Khimii(1972),45(11),2599-601.)。
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于20mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，保持该温度滴加O,O-二己基硫代磷酰氯2.4g(0.008mol)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应20h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，将滤液减压浓缩得红色固体，将所述固体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝20:1)得产物Cur-17 1.12g，产率35.6％。m.p:139-141℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.916(t,6H)，1.138-1.562(m,12H),1.661(m,4H),3.901(s,3H),3.915(s,3H),4.453(t,4H),5.835(s,1H),6.421-6.522(m,2H),6.912(d,1H),7.018-7.129(m,4H),7.265(d,1H),7.553-7.622(m,2H)；LC-MSm/z:633[M+1]。
实施例17
将三氯硫磷33.8g(0.2mol)和三乙胺50g(0.5mol)溶于200mL二氯甲烷中并冷却至0℃～5℃，保持该温度逐滴加入环己醇45g(0.45mol)的二氯甲烷溶液50mL，滴加完后，升至20℃并在该温度下反应20h，停止反应，过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得无色油状液体，将所述液体减压蒸馏得产物O,O-二环己基硫代磷酰氯23.2g，产率39.2％(DE2036048)。
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于20mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，保持该温度滴加O,O-二环己基硫代磷酰氯2.36g(0.008mol)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应20h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得红色固体，将所述固体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝20:1)得产物Cur-18 1.01g，产率32.1％。m.p:140-142℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.189-1.282(m,10H)，1.553(m,2H),1.746(m,4H),1.835(m,4H),3.901(s,3H),3.922(s,3H),4.715(m,2H)，5.823(s,1H),6.452-6.531(m,2H),6.916(d,1H),7.022-7.124(m,4H),7.269(d,1H)，7.553-7.611(m,2H)；LC-MS m/z:629[M+1]。
实施例18
将三氯硫磷33.8g(0.2mol)和三乙胺50g(0.5mol)溶于200mL二氯甲烷中并冷却至0℃～5℃，搅拌下逐滴加入烯丙醇26g(0.45mol)的二氯甲烷溶液50mL，滴加完后，升至20℃并在该温度下反应10h，停止反应，过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得无色油状液体，将所述液体减压蒸馏得产物O,O-二烯丙硫代磷酰氯14.1g，产率33.2％(US 3833623)。
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于20mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，保持该温度滴加O,O-二烯丙基硫代磷酰氯1.7g(0.008mol)的四氢呋喃溶液8mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应15h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得红色固体，将所述固体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝15:1)得产物Cur-19 0.61g，产率22.5％。m.p:136-138℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.896(s,3H)，3.911(s,3H)，4.596-4.663(m,4H),5.228(m,4H),6.132(m,2H),5.820(s,1H),6.915(d,2H)，7.009-7.136(m,4H),7.312(d,2H),7.597(d,2H)；LC-MS m/z:545[M+1]。
实施例19
将三氯硫磷33.8g(0.2mol)和三乙胺50g(0.5mol)溶于200mL二氯甲烷中并冷却至0℃～5℃，保持该温度逐滴加入苯酚42g(0.45mol)的二氯甲烷溶液80mL，滴加完后，升至20℃并在该温度下反应18h，停止反应，过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得无色油状液体，将所述液体减压蒸馏得O,O-二苯基硫代磷酰氯26.4g，产率46.5％。(CarbohydrateResearch,2013,379,43-50)。
将姜黄素1.84g(0.005mol)和三乙胺2.02g(0.02mol)溶于20mL四氢呋喃中并冷却至0℃～5℃，保持该温度滴加O,O-二苯基硫代磷酰氯2.27g(0.008mol)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完毕升至20℃并在该温度下反应20h，停止反应；过滤除去反应液中的沉淀，滤液减压浓缩得红色固体，将所述固体用硅胶柱层析(石油醚:丙酮的体积比＝12:1)得产物Cur-20 1.12g，产率35.6％。m.p:139-141℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.901(s,3H),3.922(s,3H),5.815(s,1H),6.408-6.531(m,2H)，6.918(d,1H),7.041-7.129(m,4H),7.273-7.355(m,11H),7.551-7.611(d,2H)；LC-MS m/z:617[M+1]。
实施例20
本实施例采用光密度分析法分别测定实施例1～19制备得到的化合物Cur-1～Cur-20、姜黄素和氟灭酸(Flufenamic acid，Flu)抑制转甲状腺素蛋白聚集形成淀粉样纤维的活性，具体实验步骤如下：
A：制备重组的转甲状腺素蛋白(TTR)野生型和V30M：以野生型pQE30-TTR为模板，以环状诱变法构建pQE30-TTR(V30M/F87M/L110M)表达质粒，将其转化到M15菌中，异丙基-丙基PE硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导后，用聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)检测转甲状腺素蛋白，进一步用Ni柱纯化，透析，冻干(K.Matsubara,M.Mizuguchi,K.Kawano,ProteinExpr.Purif.30(2003)55–61.)。
B：OD400nm分析：在磷酸盐缓冲溶液的pH值为5.0时，分别将0.2mg/ml的转甲状腺素蛋白V30M与2倍摩尔比的化合物Cur-1～Cur-20、姜黄素和氟灭酸混合，37℃孵育3天后，在紫外分光光度计400nm处检测蛋白的吸收值。其中，阴性对照为pH＝5的磷酸盐缓冲溶液，阳性对照为氟灭酸，与阴性对照对比，计算抑制转甲状腺素蛋白淀粉样纤维形成的百分率，具体实验结果如下表1所示：
表1化合物的体外抗转甲状腺素蛋白聚集活性
从表1的实验结果来看，姜黄素磷酸酯和姜黄素硫代磷酸酯类化合物对转甲状腺素蛋白淀粉样纤维形成均表现出一定的抑制作用，其中化合物Cur-4、Cur-5、Cur-6和Cur-16均表现出较强的抑制作用，而化合物Cur-1、Cur-2、Cur-3、Cur-4、Cur-7和Cur-15表现出非常强的抑制作用，化合物Cur-3的抑制作用与阳性对照氟灭酸接近，具有良好的应用开发前景。

Claims (7)

1.一种姜黄素磷酸酯类化合物，其特征在于：所述化合物的结构通式如下：
其中，X为O或S，
R1和R2相同或不同，分别独立为：
(1)H+；
(2)取代磷酸与离子形成的盐或硫代磷酸与离子形成的盐对应的阳离子，所述阳离子为NH4 +或金属离子，金属离子为Li+、Na+、K+、Zn2+、Mg2+、Ca2+或Fe3+；或
(3)与有机碱形成的盐对应的阳离子，所述有机碱为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌嗪或乙醇胺；或
(4)苯环；或
(5)碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基；或
(6)碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基。
2.根据权利要求1所述的一种姜黄素磷酸酯类化合物，其特征在于：所述姜黄素磷酸酯类化合物为以下化合物：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸酯，结构式如式(1)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基-O-甲基磷酸钠，结构式如式(2)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸二钠，结构式如式(3)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二甲基磷酸酯，结构式如式(4)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二乙基磷酸酯，结构式如式(5)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二异丙基磷酸酯，结构式如式(6)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二叔丁基磷酸酯，结构式如式(7)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二烯丙基磷酸酯，结构式如式(8)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二环己基磷酸酯，结构式如式(9)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二苯基磷酸酯，结构式如式(10)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二苄基磷酸酯，结构式如式(11)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基-二(4-甲基苄基)磷酸酯，结构式如式(12)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二己基磷酸酯，结构式如式(13)所示：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二癸基磷酸酯，结构式如式(14)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二甲基硫代磷酸酯，结构式如式(15)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二异丙基硫代磷酸酯，结构式如式(16)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二己基硫代磷酸酯，结构式如式(17)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二环己基硫代磷酸酯，结构式如式(18)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二烯丙基硫代磷酸酯，结构式如式(19)所示：
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二苯基硫代磷酸酯，结构式如式(20)所示：
3.根据权利要求1所述的一种姜黄素磷酸酯类化合物，其特征在于：所述姜黄素磷酸酯类化合物为以下化合物：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸酯；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基-O-甲基磷酸钠；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸二钠；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二甲基磷酸酯；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二乙基磷酸酯；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二异丙基磷酸酯；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二叔丁基磷酸酯；
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二甲基硫代磷酸酯；
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二异丙基硫代磷酸酯。
4.根据权利要求1所述的一种姜黄素磷酸酯类化合物，其特征在于：所述姜黄素磷酸酯类化合物为以下化合物：
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸酯；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基-O-甲基磷酸钠；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸二钠；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二甲基磷酸酯；
4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基二叔丁基磷酸酯；
O-{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-O,O-二甲基硫代磷酸酯。
5.根据权利要求1所述的一种姜黄素磷酸酯类化合物，其特征在于：所述姜黄素磷酸酯类化合物为4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基磷酸二钠。
6.一种如权利要求1～5任一项所述的姜黄素磷酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物通过姜黄素与取代磷酰氯经磷酰化反应得到，反应化学方程式如下：
反应采用的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，滴加磷酰化试剂的过程反应体系保持在0℃～5℃，滴加完毕反应在20℃进行至姜黄素转化完全；反应中磷酰化试剂与姜黄素的摩尔比为1.5:1。
7.一种如权利要求1～5任一项所述的姜黄素磷酸酯类化合物的用途，其特征在于：所述化合物作为制备治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病药物的应用。
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