CN105358178A - 用于施加到粘膜的包含甲基纤维素的组合物 - Google Patents
用于施加到粘膜的包含甲基纤维素的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105358178A CN105358178A CN201480037967.5A CN201480037967A CN105358178A CN 105358178 A CN105358178 A CN 105358178A CN 201480037967 A CN201480037967 A CN 201480037967A CN 105358178 A CN105358178 A CN 105358178A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methylcellulose
- compositions
- compositions according
- glucose unit
- mucosa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种被设计成用于施加到粘膜的组合物包含张力调节剂、甲基纤维素和液体稀释剂,其中所述甲基纤维素具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元,其中脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得s23/s26是0.36或更小,其中s23是所述脱水葡萄糖单元的仅2和3位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数,并且其中s26是所述脱水葡萄糖单元的仅2和6位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。
Description
技术领域
本发明关于一种用于施加到粘膜的组合物,例如用于经粘膜传递生理活性剂;和一种将生理活性剂投与到个体的方法。
背景技术
如用于经粘膜传递生理活性剂的药物组合物的用于施加到粘膜的组合物已经已知有很长时间了。滴鼻剂和喷鼻剂已经已知为旨在用于向鼻腔投药的药物传递系统。然而,已知的滴鼻剂和喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离开鼻腔,这会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度传递系统在鼻腔中停留较长一段时间,但是软膏和凝胶的精确剂量难以计量并且难以后续传递到鼻腔内的所需位置。如果将药物组合物施加到其它粘膜,如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜,如颊粘膜,那么也会出现类似问题。
为了解决这个问题,欧洲专利EP0023359公开了一种用于施加到鼻腔粘膜的粉末状药物组合物,其包含药物和载剂。至少90%的组合物由有效颗粒直径是20到250μm的颗粒组成。在37℃±0.2℃下,针对包含纤维素的低碳数烷基醚的组合物的2%水溶液所测定,其粘度是5到5000mPa·s。纤维素的低碳数烷基醚优选地是甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。据说醚取代度为0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是优选的。药物组合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流体表面形式覆盖鼻粘膜。不幸的是,将粉末状药物组合物喷洒到鼻腔内是非常复杂的。欧洲专利EP023359提出用粉末状组合物填充胶囊,将其安装在配备有针的喷雾器中,用所述针刺穿胶囊,从而在胶囊的顶面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送风以喷射出粉末。此外,粉末状组合物常常给出鼻腔内的异物感,刺激鼻腔并且会导致鼻腔变干。
鉴于用于施加到粘膜的现有技术组合物的以上所提到的不足之处,本发明的目的是提供一种可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留较长一段时间的组合物。
发明内容
本发明的一个方面是一种施加到粘膜的组合物,其包含张力调节剂、甲基纤维素和液体稀释剂,其中甲基纤维素具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元,其中脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得s23/s26是0.36或更小,
其中s23是脱水葡萄糖单元的仅2和3位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数,并且
其中s26是脱水葡萄糖单元的仅2和6位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。
本发明的另一个方面是一种包含以上所提到的组合物的容器,其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放组合物。
本发明的又另一个方面是一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法,其中以上所提到的另外包含生理活性剂的组合物被施加到个体的粘膜。
附图说明
图1说明如何测定本发明的组合物的胶凝温度。
具体实施方式
意外地,已发现本发明的组合物呈现最高37℃、通常最高35℃并且更通常最高33℃的胶凝温度。本发明的组合物的胶凝温度通常为至少18℃、通常至少21℃、更通常至少24℃并且最通常至少27℃。
本发明的组合物极其适用于施加到粘膜,例如用于经粘膜传递生理活性剂。在5℃或20℃下,即在通常存储且/或施加组合物的温度下的低粘度促进组合物(例如以滴剂形式或通过喷雾)从包含此类组合物的容器的释放,并且促进组合物投与到粘膜。组合物的温度在其施加到粘膜之后增加。
在本发明的组合物的胶凝温度下的热胶凝触发两个现象以使传递系统的功效增至最大:1)热胶凝组合物的高粘度主要部分促进本发明的组合物保留在粘膜上。2)本发明的组合物热胶凝时脱水收缩发生,并且甲基纤维素、张力调节剂和通常本发明生理活性剂浓缩成脱水收缩层,其与粘膜最紧密地连接而不是以脱水收缩流体形式从粘膜冲离。
在常规上,已经发现甲基纤维素极其适用于各种应用,提供加厚、冻/融稳定性、润滑性、保湿性和放湿性、膜形成、经改变释放、质地、稠度、形状保持性、乳化、粘合、胶凝和悬浮特性。然而,在哺乳类的鼻腔(如人类的那些鼻腔)内所遇到的温度下,甲基纤维素通常对组合物不提供足够的加厚作用,如随附实例中所示。甲基纤维素的一个与众不同的特性是已知其在水中呈现逆热胶凝;换句话说,当以2%的浓度溶解时,在高于50℃的温度下甲基纤维素胶凝,并且如果再次冷却到20℃或更低的温度,那么其形成液体。在约5℃下在水中仅溶解到2重量%的最高等级的甲基纤维素将胶凝至少约10℃,高于人类的正常体温。
在本发明中,特定的甲基纤维素是用于经粘膜传递的组合物的必需组分。甲基纤维素具有通过1-4个键连接的脱水葡萄糖单元。每个脱水葡萄糖单元在2、3和6位处含有羟基。部分或完全取代这些羟基产生纤维素衍生物。举例来说,用苛性碱溶液、随后用甲基化剂处理纤维素纤维得到被一个或多个甲氧基取代的纤维素醚。如果不另外被其它烷基取代,那么这种纤维素衍生物称为甲基纤维素。
本发明的组合物中所使用的特定甲基纤维素的必需特征是甲基的位置。用于经粘膜传递的本发明的组合物包含甲基纤维素,其中脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得s23/s26是0.36或更小、优选地0.33或更小、更优选地0.30或更小、最优选地0.27或更小或0.26或更小,并且尤其0.24或更小或0.22或更小。通常,s23/s26是0.08或更大、0.10或更大、0.12或更大、0.14或更大、或0.16或更大。
在比率s23/s26中,s23为仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数,并且s26为仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。对于测定s23,术语“仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”意思指2和3位的两个羟基被甲基取代并且6位是未被取代的羟基。对于测定s26,术语“仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”的意思是2和6位的两个羟基被甲基取代并且3位为未被取代的羟基。
下式I说明脱水葡萄糖单元中羟基的编号。
在本发明的一个实施例中,脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得甲基纤维素的s23/s26是0.27或更小、优选地0.26或更小、更优选地0.24或更小或甚至0.22或更小。在本发明的这个实施例中,甲基纤维素的s23/s26通常是0.08或更大、0.10或更大、0.12或更大、0.14或更大、0.16或更大或0.18或更大。制备此实施例的甲基纤维素的方法更详细描述在实例中。制备此实施例的甲基纤维素的通用程序描述在国际专利申请WO2013/059064,第11-12页和WO2013/059065,第11-12页中,其中传授以引用的方式并入本文中。
在本发明的另一个实施例中,脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得甲基纤维素的s23/s26大于0.27并且至多0.36、优选地大于0.27并且至多0.33,并且最优选地大于0.27并且至多0.30。脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得s23/s26为约0.29的甲基纤维素以商标名甲基纤维素(METHOCEL)SG或SGA(陶氏化学公司(TheDowChemicalCompany))市售。其在相对低的温度下,在38℃到44℃下在水中以2重量%的浓度胶凝。全部内容以引用的方式并入本文中的美国专利第6,235,893号传授甲基纤维素的制备,其中在水中1.5重量%溶液呈现31-54℃的开始胶凝温度,其中大多数呈现35-45℃的胶凝温度。
甲基纤维素的DS(甲基)是优选地1.55到2.25、更优选地1.65到2.20并且最优选地1.70到2.10。甲基纤维素的甲基取代度DS(甲基)(也表示为DS(甲氧基))是每一脱水葡萄糖单元中经甲基取代的OH基团的平均数目。
甲基纤维素中甲氧基%的测定根据美国药典(UnitedStatesPharmacopeia,USP34)进行。所获得的值是甲氧基%。其随后转换为甲基取代基的取代度(DS)。在转换时已经考虑了剩余量的盐。
当以2重量%水溶液形式在5℃下以10s-1的剪切速率测量时,甲基纤维素的粘度通常是至少2.4mPa·s、优选地至少3mPa·s并且最优选地至少10mPa·s。当如上文所指示测量时,甲基纤维素的粘度优选地是至多10,000mPa·s、更优选地至多5000mPa·s并且最优选地至多2000mPa·s。
尽管上文所描述的特定甲基纤维素导致水溶液在比大多数已知甲基纤维素更低的温度下胶凝,但其在最高37℃或甚至仅最高32℃的温度下以水溶液中的低浓度(例如以1重量%或更小的浓度)始终不足够有效。水溶液的胶凝温度可以通过增加甲基纤维素的浓度来降低,但这不是始终所需要的。在5℃或20℃下在水溶液中增加既定甲基纤维素的浓度通常增加其粘度,这使得将水溶液喷雾或滴加到粘膜上更困难。意外地,已经发现张力调节剂的存在降低了包含上文所描述的甲基纤维素的组合物的胶凝温度。
因此,本发明的组合物的另一种基本成分是张力调节剂。一种或多种张力调节剂可以包括于本发明的组合物中,以部分或完全获得体液(例如鼻腔流体或眼流体)情况下的张力,导致刺激水平降低。药学上可接受的张力调节剂的实例包括(但不限于)氯化钠、氯化钾、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油、甘露糖醇和山梨糖醇。张力调节剂优选地以按组合物的总重量计0.1%到10%、更优选地0.2%到8.0%、甚至更优选地0.3%到6.0并且最优选地0.5%到4.0的量包括。在一个实施例中,张力调节剂是右旋糖和/或木糖醇。在另一个实施例中,张力调节剂是氯化钠。在又另一个实施例中,张力调节剂是缓冲剂。合适的缓冲剂包括(但不限于)有机酸盐,如柠檬酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、丁二酸、乙酸、邻苯二甲酸或磷酸的盐。磷酸盐缓冲液尤其有用。磷酸盐缓冲液通常包含磷酸氢二钠或磷酸氢二钾或磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。另外,还可以使用氨基酸组分作为缓冲剂。所述氨基酸组分包括(但不限于)甘氨酸和组氨酸。缓冲剂提供改良的pH值控制。在一个实施例中,本发明的组合物的pH值在5.0与8.0之间、优选地在6.0与8.0之间并且更优选地在6.0与7.0之间。在一特定实施例中,本发明的组合物的pH值是约6.5。
已意外地发现,包含上文进一步所描述的与张力调节剂组合的甲基纤维素的本发明组合物比可比组合物(含有相同类型和量的甲基纤维素而不含有张力调节剂)在更低温度下呈现热胶凝。或者,可在张力调节剂存在下采用较低浓度的前面提到的甲基纤维素和/或具有较低粘度(在20℃下在水中以2重量%溶液形式测量)的前面提到的甲基纤维素,同时在所需温度下仍实现组合物的热胶凝。上文进一步所描述的张力调节剂与甲基纤维素组合的作用更详细地展示于实例中。
本发明的组合物适用于施加到粘膜,例如用于鼻内、经颊、舌下、经阴道、经眼或经直肠施加。
在本发明的一个实施例中,所述组合物包含一种或多种生理活性剂,优选地一种或多种药物、一种或多种诊断剂或一种或多种精油或一种或多种适用于美容或营养目的的生理活性剂。术语“药物”表示当向个体投与时具有有利的预防和/或治疗性质的化合物,所述个体通常是哺乳动物,尤其是人类个体。适用于经粘膜传递(如鼻内、经颊、舌下、经阴道、经眼或经直肠传递)或经由位于牙龈或嘴唇上的粘膜传递的生理活性剂在本领域中已知。
本发明的组合物尤其适用于鼻内传递一种或多种生理活性剂或用于经由位于口腔中的粘膜传递,如在用于过敏性鼻炎、鼻塞和感染的疗法中、在糖尿病、偏头痛、恶心、戒烟、急性疼痛缓解、夜尿症、骨质疏松、维生素B-12缺乏症的治疗中和用于投与鼻内流感疫苗所采用的药物,然而生理活性剂不限于这些实例。尤其优选的药物是乙酰胺苯酚、盐酸氮拉斯汀、二丙酸倍氯米松一水合物、琥珀酸舒马曲坦(sumatriptansuccinate)、甲磺酸双氢麦角胺、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、布地奈德(budesonide)、柠檬酸芬太尼(fentanylcitrate)、酒石酸布托啡诺(butorphanoltartrate)、佐米曲坦(zolmitriptan)、乙酸去胺加压素水合物、鲑鱼降血钙素、乙酸那法瑞林(nafarelinacetate)、乙酸布舍瑞林(buserelinacetate)、依降钙素、催产素、胰岛素、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、雌二醇、甲氧氯普胺、盐酸赛洛唑啉(xylometazolinehydrochloride)、异丙托溴铵水合物、盐酸奥洛他定(olopatadinehydrochloride)、盐酸羟甲唑啉、泛醇、氢化可的松(hydrocortisone)、盐酸萘唑啉(naphazolinehydrochloride)、盐酸去氧肾上腺素、马来酸甲氧苄二胺、盐酸去氧肾上腺素、色甘酸钠、盐酸左卡巴斯汀(levocabastinehydrochloride)、维生素B12、强的松龙间磺基苯甲酸钠(prednisolonesodiummetasulphobenzoate)、硝酸萘唑啉、盐酸四氢唑啉、马来酸氯苯那敏(chlorpheniraminemaleate)、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、富马酸甲哌噻庚酮(ketotifenfumarate)、二盐酸组胺、夫沙芬近(fusafungine)或其组合。精油的实例是薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚(thymol)、桉树油、樟脑、茴芹、甜橙或其组合。已意外地发现,在本发明的组合物中一些生理活性剂的存在可进一步降低热胶凝发生的温度。
在本发明的又另一个实施例中,所述组合物不包含选自适用于美容或营养目的的药物、诊断剂、精油或生理活性剂的生理活性剂。包含上文所描述的与张力调节剂而非生理活性剂组合的甲基纤维素的组合物另外有用,例如,用于冲洗和/或保湿鼻腔或作为人工泪液。
用于经粘膜传递的组合物进一步包含液体稀释剂,其中至少55重量%并且至多100%是水。本发明的组合物可另外包含有机液体稀释剂;然而,本发明的组合物应包含按有机液体稀释剂和水的总重量计,至少55、优选地至少65、更优选地至少75、最优选地至少90并且尤其至少95重量%的水,和至多45、优选地至多35、更优选地至多25、最优选地仅至多10并且尤其仅至多5重量%的有机液体稀释剂。在一个实施例中,稀释剂由水组成。水通常是高质量级别的水,如纯化水,例如美国药典(USP)纯化水、欧洲药典(PhEur)纯化水或注射用水(waterforInjection;WFI)。
如本文中所用的术语“有机液体稀释剂”意指在25℃和大气压下为液体的有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇,例如多官能醇,如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油;或优选地单官能醇,如乙醇、异丙醇或正丙醇;或乙酸酯,如乙酸乙酯。更优选地,有机液体稀释剂具有1到6、最优选地1到4个碳原子。有机液体稀释剂优选地是药学上可接受的,如乙醇或甘油。
本发明的组合物可以包含一种或多种任选的佐剂,如一种或多种悬浮剂、气味、风味或口味改良剂、防腐剂、药学上可接受的表面活性剂、着色剂、遮光剂或抗氧化剂。通常,对药学上可接受的任选的佐剂加以选择。
出于稳定性目的,可以通过包括一种或多种防腐剂来保护本发明的组合物(例如鼻内组合物)以免微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例可包括(但不限于)季铵化合物(例如,苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、劳拉氯铵和氯化正十四烷甲基吡啶)、水银剂(例如,硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇剂(例如,氯丁醇、苯基乙基醇和苄醇)、抗细菌酯(例如,对羟基苯甲酸的酯)、螯合剂(例如乙二胺四乙酸二钠(EDTA))和其它抗微生物剂,例如氯己定、氯甲酚、山梨酸和其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例可包括(但不限于)苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。如果包括防腐剂,那么通常按组合物的总重量计,以0.001到1%、例如0.015%到0.5%的量存在。在一个实施例中,防腐剂选自苯扎氯铵、EDTA和/或山梨酸钾。在另一个实施例中,防腐剂是EDTA和/或山梨酸钾。
通常,按组合物的总重量计,本发明的组合物包含0.1%到20%、优选地0.2%到15%、甚至更优选地0.5%到10%并且最优选地0.5%到8%的如上文所定义的甲基纤维素;0.1%到10%、更优选地0.2%到8.0%、甚至更优选地0.3%到6.0%并且最优选地0.5%到4.0%的张力调节剂;0%到20%、或0.01%到10%、或0.1%到5%的生理活性剂;和0%到30%、或0.01%到20%、或0.1%到10%的一种或多种任选的佐剂,其余部分是液体稀释剂。至少55重量%、优选地至少65重量%、更优选地至少75重量%、最优选地至少90重量%并且尤其至少95重量%并且至多100重量%的液体稀释剂是水。所述组合物一般包含足够量的液体稀释剂,所述组合物在5℃下是液体。按组合物的总重量计,液体稀释剂的量优选地是至少50%、更优选地至少80%并且最优选地至少90%。本发明的组合物在5℃下以10s-1的剪切速率测量的粘度通常是2.4到10,000mPa·s、优选地3到5000mPa·s、甚至更优选地5到2000mPa·s,并且最优选地5到1500mPa·s。本发明的组合物优选地呈可喷雾溶液或悬浮液形式,所述可喷雾溶液或悬浮液是以滴剂形式或呈糖浆形式施加的溶液或悬浮液。可将组合物包装到合适容器中,所述容器还可以充当传递装置,例如被设计成用于产生喷雾剂或滴剂并且随后将所述喷雾剂或滴剂施加到预定传递部位的容器。传递装置可以是多剂量或单位剂量装置。
本发明的组合物优选地包装在某一容器中,使得容器中的组合物的体积不超过100ml、更优选地不超过50ml或不超过25ml。通常,容器中的组合物的体积是至少0.1ml、或至少1ml、或至少2ml、或至少5ml或至少10ml。液体组合物的体积通常取决于预定用途。单一剂量小瓶常常仅包含0.1-2ml的液体组合物。被设计成用于一滴一滴地释放组合物的喷雾剂或瓶子通常包含较大量(例如5-50ml或10-25ml)的液体组合物。
本发明的组合物优选地存储在1到23℃、更优选地5到20℃的温度下。在将本发明的组合物施加到个体粘膜时,组合物的温度增加,并且当本发明的组合物的温度调节到粘膜温度即30-37℃、通常30-35℃的温度时,甲基纤维素悬浮或优选地溶解于组合物凝胶的水性稀释剂中。粘膜的准确温度在某种程度上取决于粘膜类型、个体、当日时间和周围环境条件。在人类的情况下,鼻腔中的粘膜的温度通常是30-35℃,舌片下的口腔粘膜的温度通常是约36.8±0.4℃,并且经直肠粘膜的温度通常是约37℃。
可如实例部分中所描述测定组合物的胶凝。归因于其低的胶凝温度,本发明的组合物尤其适用于施加到鼻粘膜。通常,本发明的组合物呈现最高37℃、通常最高35℃并且更通常最高33℃的胶凝温度。
本发明的组合物中所采用的甲基纤维素的胶凝状态可在某一程度上调整到某一经粘膜传递系统的特定需要。例如,如果选择在20℃下在水中以2重量%溶液的形式测量的较高粘度级别的甲基纤维素,那么本发明的组合物的所需粘度增大可比选择较低粘度级别的甲基纤维素时在更低温度下达到。
现将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
实例1-11和比较实例A-I
除非另外提及,否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中,使用以下测试程序。
甲基纤维素MC-1到MC-4的制备
根据以下程序制备甲基纤维素MC-1到MC-4。精细研磨的木材纤维素浆加载到有夹套的经搅拌反应器中。将反应器抽成真空并且用氮气净化以去除氧气,接着再抽成真空。反应分两个阶段进行。在第一阶段中,将50重量%氢氧化钠水溶液喷雾到纤维素上直至含量达到每摩尔纤维素的脱水葡萄糖单元1.8摩尔氢氧化钠,并且接着将温度调节到40℃。在40℃下搅拌氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物约20分钟之后,将每摩尔脱水葡萄糖单元1.5摩尔二甲醚和2.3摩尔氯甲烷添加到反应器中。接着在60min内将反应器的内含物加热到80℃。在已达到80℃后,使得第一阶段反应进行5min。接着在20min内使反应物冷却到65℃。
第二阶段的反应通过添加以每摩尔脱水葡萄糖单元3.4摩尔当量氯甲烷的量的氯甲烷开始。氯甲烷的添加时间为20min。接着经45min的时段添加以每摩尔脱水葡萄糖单元2.9摩尔氢氧化钠的量的50重量%氢氧化钠水溶液。添加速率为每分钟每摩尔脱水葡萄糖单元0.064摩尔氢氧化钠。在第二阶段添加完成之后,在20min内将反应器的内含物加热到80℃,接着持续在80℃的温度下120min。
在反应之后,排放反应器并且冷却到约50℃。移除反应器的内含物并且转移到含有热水的储槽中。粗制甲基纤维素接着用甲酸中和并且用热水洗涤到无氯(通过AgNO3絮凝测试评定),冷却到室温,在风扫式干燥器中在55℃下干燥,并且随后研磨。甲基纤维素的DS(甲基)是1.88(30.9重量%甲氧基),摩尔分数(26-Me)是0.3276±0.0039,摩尔分数(23-Me)是0.0642±0.0060,s23/s26是0.20±0.02,并且稳定剪切流粘度η(5℃,10s-1,2重量%MC)是5500mPa·s。如下文所描述测量甲基纤维素的特性。
所制备的甲基纤维素的样品通过已知程序部分地解聚合以获得甲基纤维素MC-1到MC-4。一般来说,在约85℃温度下用气态氯化氢处理研磨样品。每千克甲基纤维素使用约1.5g气态氯化氢。将反应时间段调整到所需粘度。使用气态氯化氢对纤维素醚的部分解聚合通常从欧洲专利申请EP1141029和其中列举的先前技术已知。部分解聚合不影响DS(甲基)或s23/s26。如下所述测量甲基纤维素MC-1到MC-4的特性。
甲基纤维素MC-5
使用可以商标MethocelTMSGA7C纤维素醚购自陶氏化学公司的甲基纤维素,其DS(甲基)是1.95(约31.9重量%甲氧基)并且s23/s26是0.29。如下所述在5℃下测量的MC-5的粘度列于下表2中。
比较甲基纤维素
各种级别的标准甲基纤维素用于比较目的,其可以商标MethocelTMA甲基纤维素购自陶氏化学公司,并且其DS(甲基)是1.9(约31.2重量%甲氧基),并且s23/s26是0.39。如下所述在5℃下测量的这些市售甲基纤维素的粘度列于下表2中。
为了提供用于比较实例C的甲基纤维素,使用如通常所描述用于上文甲基纤维素 MC-1到MC-4的制备的气态HCl使市售MethocelTMA4M甲基纤维素经受分子量降解。将降解持续时间和温度以及HCl的量调整到约3mPa·s的粘度目标。
甲基纤维素的s23/s26的测定
大体上已知测量甲基纤维素中醚取代基的方法。参见例如林德伯格(BengtLindberg)、林奎斯特(UlfLindquist)和斯坦伯格(OlleStenberg)的碳水化合物研究中的乙基羟乙基纤维素(EthylHydroxyethylCelluloseinCarbohydrateResearch),176(1988)137-144,埃尔塞维尔科学出版社有限公司(ElsevierSciencePublishersB.V.),阿姆斯特丹(Amsterdam),O-乙基-O-(2-羟乙基)纤维素中的取代基分布(DISTRIBUTIONOFSUBSTITUENTSINO-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE)中大体上描述的方法。
具体来说,s23/s26的测定如下进行:
在约90℃下在搅拌下将10-12mg的甲基纤维素溶解于4.0mL干燥分析级二甲亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)(默克公司,达姆施塔特市,德国(Merck,Darmstadt,Germany),存储在0.3nm分子筛珠上)中,并且接着冷却到室温。在室温下搅拌溶液过夜以确保完全溶解(solubilization/dissolution)。包括溶解甲基纤维素的整个全乙基化在4mL螺旋盖小瓶中使用干燥氮气氛围进行。在溶解后,将经溶解的甲基纤维素转移到22mL螺旋盖小瓶中以开始全乙基化过程。引入相对于甲基纤维素中的脱水葡萄糖单元的含量30倍摩尔过量的粉末氢氧化钠(新近研碎,分析级,默克公司,达姆施塔特,德国)和碘乙烷(用于合成,用银稳定,默克公司-舒哈特(Schuchardt),霍亨布伦(Hohenbrunn),德国),并且在环境温度下在氮气下在暗处剧烈搅拌混合物三天。通过添加与第一次试剂添加相比三倍量的氢氧化钠和碘乙烷试剂来重复全乙基化,并且在室温下再持续搅拌两天。任选地,可以用至多1.5mLDMSO稀释反应混合物以确保在反应过程期间混合良好。接下来,将5mL5%硫代硫酸钠水溶液倾入反应混合物中,并且接着用4mL二氯甲烷萃取混合物三次。用2mL水洗涤经合并的萃取物三次。用无水硫酸钠(约1g)干燥有机相。在过滤之后,用平缓氮气流去除溶剂,并且将样品存储在4℃下直到需要。
在100℃下,在氮气下,在2mL螺旋盖小瓶中在搅拌下用1mL90%甲酸水溶液使约5mg全乙基化样品进行水解1小时。在35-40℃下在氮气流中去除酸,并且在120℃下,在惰性氮气氛围中,在搅拌下用1mL2M三氟乙酸水溶液重复水解3小时。在完成后,在环境温度下在氮气流中使用约1mL甲苯共同蒸馏以去除酸至干燥。
在室温下在搅拌下,用0.5mL0.5M硼氘化钠于2N氨水溶液中的溶液(新近制备)还原水解的残余物3小时。通过逐滴添加约200μL浓乙酸销毁过量试剂。所得溶液在约35-40℃下在氮气流中蒸发到干燥并且随后在室温下在真空中干燥15分钟。将粘性残余物溶解于0.5mL含15%乙酸的甲醇中并且在室温下蒸发到干燥。如此进行五次并且在纯甲醇下再重复四次。在最终蒸发之后,在室温下在真空中干燥样品过夜。
在90℃下用600μL乙酸酐和150μL吡啶乙酰化还原的残余物3小时。在冷却之后,样品小瓶充满甲苯并且在室温下在氮气流中蒸发到干燥。将残余物溶解于4mL二氯甲烷中并且倾入2mL水中,并且用2mL二氯甲烷萃取。重复提取三次。用4mL水洗涤合并的萃取物三次并且用无水硫酸钠干燥。随后使经干燥的二氯甲烷萃取物进行GC分析。取决于GC系统的敏感性,进一步稀释萃取物可能必要。
用在1.5巴氦气运载气体下操作的装备有安捷伦AgilentJ和W(AgilentJ&W)毛细管柱(30m,ID为0.25mm,相层厚度为0.25μm)的安捷伦6890N型气相色谱仪(Agilent6890Ntypeofgaschromatographs,安捷伦技术股份有限公司(AgilentTechnologiesGmbH),71034布勃林根(Boeblingen),德国)执行气体-液体(GLC)色谱分析。用以下温度分布下将气相色谱程序化:在60℃下保持恒定1min,以20℃/min的速率加热到200℃,以4℃/min的速率进一步加热到250℃,并且以20℃/min的速率进一步加热到310℃,其中使其再保持恒定10min。将注射器温度设定成280℃并且将火焰离子化检测器(flameionizationdetector,FID)的温度设定成300℃。在0.5min阀门时间下以不分流模式精确注入1μL各样品。获取数据并且用雷勃阿特拉斯工作站(LabSystemsAtlasworkstation)处理。
用FID检测由通过GLC测量的峰面积获得定量单体组合物数据。单体的摩尔响应根据有效碳数目(ECN)概念计算,但有效碳数目(ECN)概念如下表中所述改变。有效碳数目(ECN)概念已由阿克曼(Ackman)(阿克曼(R.G.Ackman),气相色谱杂志(J.GasChromatogr.),2(1964)173-179和艾迪生(R.F.Addison)、阿克曼(R.G.Ackman),气相色谱杂志(J.GasChromatogr.),6(1968)135-138)描述,并且应用于斯维特(Sweet)等人的部分烷基化多羟糖醇乙酸酯的定量分析(斯维特(D.P.Sweet)、夏皮罗(R.H.Shapiro)、阿伯斯海姆(P.Albersheim),碳水化合物研究(Carbohyd.Res.),40(1975)217-225)。
用于ECN计算的ECN递增:
碳原子的类型 | ECN递增 |
烃 | 100 |
伯醇 | 55 |
仲醇 | 45 |
为校正单体的不同摩尔响应,峰面积乘以定义为相对于2,3,6-Me单体的响应的单体的摩尔响应因子MRF。选择2,3,6-Me单体作为参比,因为其存在于s23/s26的测定所分析的所有样品中。
MRF单体=ECN2,3,6-Me/ECN单体
根据下式,单体的摩尔分数通过经校正峰面积除以经校正总峰面积计算:
(1)s23是符合以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和[脱水葡萄糖单元的2和3位两个羟基被甲基取代,并且6位未被取代(=23-Me)];和
(2)s26是符合以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和[脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基被甲基取代,并且3位未被取代(=26-Me)]。
DS(甲基)甲基纤维素的测定
甲基纤维素中甲氧基%的测定根据美国药典(USP34)执行。所获得的值是甲氧基%。其随后转换为甲基取代基的取代度(DS)。已在转换中考虑了残余量的盐。
2%纯甲基纤维素水溶液的制备
为了获得2%甲基纤维素水溶液,在室温下将3g经碾碎、研磨并干燥的甲基纤维素(考虑甲基纤维素的含水量)添加到147g自来水(温度20-25℃)中,同时用塔顶实验搅拌器在750rpm下用3翼(翼=2cm)刀片搅拌器搅拌。接着将溶液冷却到约1.5℃。在温度达到1.5℃后,在750rpm下搅拌溶液180分钟。在使用或分析之前,溶液在冰浴中在100rpm下搅拌15分钟。
测定甲基纤维素的粘度
用安东帕物理(AntonPaarPhysica)MCR501流变仪以及杯子和浮子夹具(CC-27)在5℃下以10s-1的剪切速率测量2重量%甲基纤维素水溶液的稳定剪切流粘度η(5℃,10s-1,2重量%MC)。
测定用于施加到粘膜的水溶液的粘度
使用具有杯子和浮子夹具的流变仪ARESRFS3(TA仪器)在5℃下并且以10s-1的剪切速率测量用于施加到粘膜的水溶液的粘度。
测定包含甲基纤维素的水性组合物的胶凝温度
包含MC和任选地张力调节剂(如缓冲剂)和/或生理活性剂的水溶液的流变学测量用具有杯子和浮子夹具的AresRFS3流变仪(TA仪器)执行。将十七毫升溶液转移到杯夹具并且将间隙设定成5mm。在2%恒应变和每秒5弧度的恒定角频率下,在每分钟1℃的速率下历经10到50℃的温度范围加热样品。获自流变测量的储能模量G′表示溶液的弹性特性。
首先使获自振荡测量的储能模量G′的经获得数据对数化并且归一化成G′(最小值)到0和G′(最大值)到100。将线性回归曲线拟合成这些储能模量数据的子集(5个数据点的递增)。选择具有最陡斜率的回归曲线以确认曲线的拐点。与x轴的交叉点报道为自拐点外推的胶凝温度。
图1说明如何测定实例8的组合物的胶凝温度。可以相同方式测定本发明的其它组合物和比较组合物的胶凝温度。
制备用于施加到鼻粘膜的水溶液
通过使用大和(Yamato)LT400实验塔顶混合器,将对应量的干燥甲基纤维素粉末添加到初始温度为25℃的水中来制备浓度如列于下表1中的经浓缩MC溶液,以获得良好色散。在20分钟内将MC和水的混合物冷却到2℃,同时在相同速度下搅拌。在MC和水的混合物达到2℃的温度后,在此温度下再搅拌混合物一个小时,并且接着使用在5000rpm下运行的希尔巴森(Silverson)L4-R高剪切混合器(转子定子)对混合物进行高剪切。在冷冻机中将这些溶液存储隔夜。
表1
MC类型 | 经浓缩MC溶液中MC浓度 |
MC-1 | 7% |
甲基纤维素A15 | 4% |
MC-2 | 4% |
MC-3 | 2% |
甲基纤维素A4C | 4% |
MC-4 | 2% |
MC-5 | 4% |
比较实例C的部分解聚合的甲基纤维素A | 2% |
通过使用搅拌器,用水或用来自冷冻机的张力调节剂和/或活性药物成分(activepharmaceuticalingredient,API)的经浓缩水溶液混合来自冷冻机的经浓缩MC溶液,直至获得均质溶液。使用对乙酰氨基酚作为API。在此额外混合期间,溶液温度仍冷并且未达到高于7℃的温度。经浓缩水溶液中的张力调节剂和/或API的浓度经过选择,从而在所选混合比率下在所得混合物中实现所需浓度。在所得混合物中,张力调节剂是于pH值6.5磷酸盐缓冲溶液(phosphatebufferedsolution,PBS)中的盐,所述pH值6.5磷酸盐缓冲溶液在去离子水中包含0.65重量%氯化钠和0.25重量%磷酸钠。举例来说,实例6的水溶液通过以下方式制备:使等份的2重量%MC-4与含有1.3重量%氯化钠和0.5重量%磷酸钠的溶液混合,来产生于磷酸盐缓冲盐水(0.65%氯化钠,0.25%磷酸钠)中的1重量%MC溶液。所有实例和比较实例的水溶液是彻底可溶、澄清的溶液,并且存储在冷冻机中直至已进行特征化。
水溶液的化学组成、其胶凝温度和其粘度列于下表2中。
表2
nm:未测量
实例1和比较实例A之间的比较说明包含s23/s26是0.36或更小的与张力调节剂组合的甲基纤维素的组合物比仅包含相同甲基纤维素的组合物具有更低的胶凝温度。比较实例A的组合物在高于人类粘膜的正常温度下胶凝,并且因此不具有与实例1的组合物相同的优势。比较实例B说明活性药物成分(API)的存在未必降低组合物的胶凝温度。
实例2和3说明胶凝温度可进一步通过增加甲基纤维素的浓度来降低。实例5说明可降低甲基纤维素的浓度,同时仍实现足够低的胶凝温度,使得组合物可有效施加到例如口腔粘膜。
比较实例C和D说明相似粘度(以2重量%水溶液形式测量)的标准甲基纤维素不具有与s23/s26是0.36或更小、甚至不与张力调节剂组合的甲基纤维素相同的优势。包含与张力调节剂组合的标准甲基纤维素的水溶液在粘膜温度下不胶凝。
实例6一方面与7之间的比较,另一方面与比较实例E之间的比较再次说明包含s23/s26是0.36或更小的与张力调节剂组合的甲基纤维素的组合物比仅包含相同甲基纤维素的组合物具有更低的胶凝温度。甲基纤维素MC-4的粘度高达MC-1的粘度1000倍。因此,可在广泛粘度范围内观测仅包含具有指定s23/s26的甲基纤维素的比较组合物与包含与张力调节剂组合的甲基纤维素的本发明组合物之间的所论述差异。比较实例F再次说明相似粘度的标准甲基纤维素不具有与s23/s26是0.36或更小、甚至不与张力调节剂组合的甲基纤维素相同的优势。
实例8和比较实例G之间的比较再次说明包含s23/s26是0.36或更小的与张力调节剂组合的甲基纤维素的组合物比仅包含相同甲基纤维素的组合物具有更低的胶凝温度。比较实例H再次说明相似粘度的标准甲基纤维素不具有与s23/s26是0.36或更小、甚至不与张力调节剂组合的甲基纤维素相同的优势。
比较实例E和G的组合物具有有效地施加到鼻粘膜的足够低的胶凝温度。然而,本发明发现,当配制用于施加到粘膜的组合物时,MC与张力调节剂的组合降低胶凝温度,甚至提供额外的柔韧性。已知降低甲基纤维素的浓度或选择较低粘度的甲基纤维素增加了胶凝温度。本发明增加柔韧性以降低甲基纤维素浓度或选择与张力调节剂组合的较低粘度的甲基纤维素,同时仍提供在粘膜温度或更低下胶凝的组合物,如通过与比较实例A-D相比的实例1-5所说明。
实例9和比较实例I之间的比较再次说明上文所提到的本发明的优势。实例10和11说明具有又一粘度甲基纤维素的本发明的组合物。
比较实例C、D、F和H说明包含与PBS如张力调节剂组合的在广泛范围不同粘度内的标准甲基纤维素的水溶液。比较实例C、D、F和H的组合物在高于人类粘膜的正常温度下全部胶凝,并且因此不具有与本发明实例的组合物相同的优势。
Claims (14)
1.一种用于施加到粘膜的组合物,其包含张力调节剂、甲基纤维素和液体稀释剂,其中
所述甲基纤维素具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元,其中脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得s23/s26是0.36或更小,
其中s23是所述脱水葡萄糖单元的仅2和3位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数,并且
其中s26是所述脱水葡萄糖单元的仅2和6位的两个羟基被甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。
2.根据权利要求1所述的组合物,其包含甲基纤维素,其中脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代,使得s23/s26是0.27或更小。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其另外包含生理活性剂。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物,其中所述甲基纤维素的DS(甲基)是1.55到2.25。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物,其中所述甲基纤维素以2重量%水溶液形式在5℃下以10s-1的剪切速率测量的粘度是3到5000mPa·s。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合物,其在5℃下并且以10s-1的剪切速率测量的粘度是2.4到10,000mPa·s。
7.根据权利要求6所述的组合物,其在5℃下并且以10s-1的剪切速率测量的粘度是5到2000mPa·s。
8.根据1到7中任一项所述的组合物,其呈现18到37℃的胶凝温度。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物,其用于鼻内投药。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的组合物,按所述组合物的总重量计,其包含0.1到20%的所述甲基纤维素、0.1到10%的张力调节剂、0到20%的生理活性剂和0到30%的一种或多种任选的佐剂,其余部分是所述液体稀释剂。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的组合物,其中所述生理活性剂选自一种或多种药物、一种或多种诊断剂、一种或多种精油或一种或多种适用于美容或营养目的的生理活性剂。
12.根据权利要求11所述的组合物,其中所述精油是薄荷醇或水杨酸甲酯。
13.一种容器,其包含根据权利要求1到12中任一项所述的组合物,其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放所述组合物。
14.一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法,其中将根据权利要求3到13中任一项所述的组合物施加到所述个体的粘膜。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361847228P | 2013-07-17 | 2013-07-17 | |
US61/847228 | 2013-07-17 | ||
PCT/US2014/046809 WO2015009796A1 (en) | 2013-07-17 | 2014-07-16 | Composition for application to a mucosa comprising a methylcellulose |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105358178A true CN105358178A (zh) | 2016-02-24 |
CN105358178B CN105358178B (zh) | 2019-05-31 |
Family
ID=51261278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480037967.5A Expired - Fee Related CN105358178B (zh) | 2013-07-17 | 2014-07-16 | 用于施加到粘膜的包含甲基纤维素的组合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9937258B2 (zh) |
EP (1) | EP3021871A1 (zh) |
JP (1) | JP6356795B2 (zh) |
KR (1) | KR20160030961A (zh) |
CN (1) | CN105358178B (zh) |
WO (1) | WO2015009796A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107174664A (zh) * | 2016-03-09 | 2017-09-19 | 信越化学工业株式会社 | 含有甲基纤维素的包衣组合物、其产生方法以及固体制剂 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3270971B1 (en) | 2015-03-16 | 2019-01-09 | Dow Global Technologies LLC | Water-soluble esterified cellulose ethers having a low degree of neutralization |
KR20170128355A (ko) | 2015-03-16 | 2017-11-22 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 에스테르화 셀룰로오스 에테르의 겔화 |
US20180071209A1 (en) * | 2015-03-24 | 2018-03-15 | Dow Global Technologies Llc | Aqueous solution of polymers |
EP3463314B1 (en) | 2016-05-25 | 2020-07-22 | Dow Global Technologies LLC | Aqueous solution of cellulose ether acetate |
BR112018074763A2 (pt) | 2016-06-23 | 2019-03-06 | Dow Global Technologies Llc | éteres de celulose esterificados que compreendem grupos ftalila |
KR20190042604A (ko) | 2016-08-23 | 2019-04-24 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 셀룰로스 에테르 아세테이트 프탈레이트 |
WO2019022820A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Dow Global Technologies Llc | PROCESS FOR PRODUCTION OF HYDROXYALKYL METHYLCELLULOSE HYDROGEL |
WO2019108266A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Dow Global Technologies Llc | Hydrogels based on hydroxyalkyl methylcellulose |
WO2019108265A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Dow Global Technologies Llc | Hydrogels based on methylcellulose |
EP3897730A1 (en) * | 2018-12-18 | 2021-10-27 | DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. | A sustained release composition comprising a methylcellulose |
WO2020131780A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Ddp Specialty Electronics Materials Us, Inc. | A sustained release composition comprising a methylcellulose |
US12016941B2 (en) * | 2022-03-03 | 2024-06-25 | Profounda Health And Beauty Inc. | Treatment composition for nasal and oral dryness, nosebleeds, and allergy symptoms |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1193283A (zh) * | 1995-08-18 | 1998-09-16 | 法尔马索有限公司 | 喷雾器 |
US6235893B1 (en) * | 1999-04-01 | 2001-05-22 | The Dow Chemical Company | Process for making cellulose ether having enhanced gel strength |
EP1681065A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-19 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Water-based composition undergoing reversible thermogelation |
CN102333524A (zh) * | 2009-02-27 | 2012-01-25 | H.隆德贝克有限公司 | (4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4a7S110710a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇和相关化合物跨口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤给予方法及其药物组合物 |
WO2012051034A1 (en) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Dow Global Technologies Llc | Novel cellulose ethers and their use |
CN102905762A (zh) * | 2010-04-29 | 2013-01-30 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 用于诱导饱腹感的方法和组合物 |
WO2013059064A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Dow Global Technologies Llc | Methods and compositions for inducing satiety |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US6261218B1 (en) | 1998-12-01 | 2001-07-17 | The Dow Chemical Company | Process and apparatus for making low molecular weight cellulose ethers |
JP3450805B2 (ja) * | 2000-08-08 | 2003-09-29 | わかもと製薬株式会社 | 水性医薬組成物 |
JP2006036660A (ja) * | 2004-07-23 | 2006-02-09 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 難溶性薬物含有水性懸濁熱ゲル製剤 |
CU23317A1 (es) | 2005-07-22 | 2008-10-22 | Ct De Investigacia N Y Desarro | Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central |
CN100430069C (zh) * | 2005-07-28 | 2008-11-05 | 凌沛学 | 一种中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物 |
US20070297991A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Minu, L.L.C. | Neural conduit agent dissemination for smoking cessation and other applications |
CN101516333A (zh) | 2006-08-04 | 2009-08-26 | 英西斯治疗学股份有限公司 | 水性屈大麻酚制剂 |
SG10202012986SA (en) | 2006-09-29 | 2021-01-28 | Ligocyte Pharmaceuticals Inc | Norovirus vaccine formulations |
WO2009046444A2 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Mdrna, Inc. | Formulation for intranasal administration of diazepam |
CN101810562A (zh) | 2009-11-26 | 2010-08-25 | 天津金耀集团有限公司 | 含有皮质激素的鼻用原位凝胶 |
US8895515B2 (en) | 2009-11-30 | 2014-11-25 | Amorepacific Corporation | Cosmetic composition for skin cell regeneration mimicking extracellular matrix |
EP2768317A1 (en) * | 2011-10-19 | 2014-08-27 | Dow Global Technologies LLC | Methods and compositions for inducing satiety |
-
2014
- 2014-07-16 WO PCT/US2014/046809 patent/WO2015009796A1/en active Application Filing
- 2014-07-16 EP EP14745326.0A patent/EP3021871A1/en not_active Withdrawn
- 2014-07-16 CN CN201480037967.5A patent/CN105358178B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-16 JP JP2016527063A patent/JP6356795B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-16 US US14/890,617 patent/US9937258B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-16 KR KR1020167003019A patent/KR20160030961A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1193283A (zh) * | 1995-08-18 | 1998-09-16 | 法尔马索有限公司 | 喷雾器 |
US6235893B1 (en) * | 1999-04-01 | 2001-05-22 | The Dow Chemical Company | Process for making cellulose ether having enhanced gel strength |
EP1681065A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-19 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Water-based composition undergoing reversible thermogelation |
CN102333524A (zh) * | 2009-02-27 | 2012-01-25 | H.隆德贝克有限公司 | (4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4a7S110710a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇和相关化合物跨口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤给予方法及其药物组合物 |
CN102905762A (zh) * | 2010-04-29 | 2013-01-30 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 用于诱导饱腹感的方法和组合物 |
WO2012051034A1 (en) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Dow Global Technologies Llc | Novel cellulose ethers and their use |
WO2013059064A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Dow Global Technologies Llc | Methods and compositions for inducing satiety |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107174664A (zh) * | 2016-03-09 | 2017-09-19 | 信越化学工业株式会社 | 含有甲基纤维素的包衣组合物、其产生方法以及固体制剂 |
CN107174664B (zh) * | 2016-03-09 | 2022-06-07 | 信越化学工业株式会社 | 含有甲基纤维素的包衣组合物、其产生方法以及固体制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3021871A1 (en) | 2016-05-25 |
CN105358178B (zh) | 2019-05-31 |
WO2015009796A1 (en) | 2015-01-22 |
US9937258B2 (en) | 2018-04-10 |
JP2016525115A (ja) | 2016-08-22 |
JP6356795B2 (ja) | 2018-07-11 |
KR20160030961A (ko) | 2016-03-21 |
US20160114047A1 (en) | 2016-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105358178A (zh) | 用于施加到粘膜的包含甲基纤维素的组合物 | |
CN103269687B (zh) | 贝托斯汀组合物 | |
US7683040B2 (en) | Intranasal formulation of rotigotine | |
EP3049060B1 (en) | Composition for application to a mucosa comprising a cellulose ether | |
JPH06503560A (ja) | 医薬 | |
ES2602128T3 (es) | Formulación farmacéutica novedosa que comprende NSAID y ciclodextrina | |
EP3021835B1 (en) | Composition for application to a mucosa comprising a hydroxyalkyl methylcellulose | |
US20180071209A1 (en) | Aqueous solution of polymers | |
JP2005515982A (ja) | 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるタキソールの包接錯体 | |
KR101304341B1 (ko) | 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는, 안정성이 개선된 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190531 Termination date: 20200716 |