CN105348181B - 一种2‑氨基‑5‑甲基‑6‑溴吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2‑氨基‑5‑甲基‑6‑溴吡啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种2‑氨基‑5‑甲基‑6‑溴吡啶的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。该方法为：将除水后的有机溶剂在氮气保护下，加入氨基钠，再加热溶液，在加入2‑溴‑3‑甲基吡啶后，保持该温度回流反应；反应结束后，将溶液降温，加冰水分出上层有机溶剂，将有机溶剂浓缩、析晶得到产物。本发明通过一步氨基化，直接得到产品，工艺安全简单，适合工业化生产。

Description

一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，特别涉及一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法。
背景技术
2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶，结构式如下：
为一种重要的医药中间体，多用于VX809(Lumacaftor)的合成。国内外仅在Drugsof the Future 2012,37(10)中有类似产品制备报道，该报道采用的路线是以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，经氨基保护，氮氧化，三溴氧磷上溴，脱保护得到产品。该工艺不仅步骤长，而且操作危险，很难工业化。
因此，有必要开发一种新的合成路线来制备2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法。本发明通过一步氨基化，直接得到产品，工艺安全简单，适合工业化生产。
为此，本发明的技术方案如下：
一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，于溶剂70～80℃时，向除水后的有机溶剂加入氨基钠；再加热溶液至110～120℃，加入2-溴-3-甲基吡啶后，保持该温度回流反应0.5-3h；
其中，氨基钠和2-溴-3-甲基吡啶的摩尔比为：0.95:1-1.1；
有机溶剂和氨基钠的质量比为25-30:1；
(2)反应结束后，将溶液降温至40～50℃，加冰水分出上层有机溶剂，将有机溶剂浓缩、析晶得到产物；
上述的有机溶剂为甲苯、二甲苯等。
该方法的产品的收率为85％-90％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明反应路线简单。该方法通过氨基钠直接氨基化，一步得到产品。
2、本发明反应中氨基钠和2-溴-3-甲基吡啶的摩尔比为0.95:1-1.1，氨基钠全部反应，后处理过程中没有氨基钠。
3、水解时安全性高。操作简单，成本低，适合工业化。
具体实施方式
以下实施例中的原料均为市购。
实施例1
向反应罐中投入作为溶剂的甲苯600g，升温至110～115℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至75℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至113～115℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶102g，滴加完毕，保持该温度范围回流反应1h；
结束反应后，将反应溶液降温至40℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩甲苯，剩余200g时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶97g，含量99.2％，收率87.4％。
实施例2
向反应罐中投入作为溶剂的二甲苯650g，升温至115～120℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至70℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至118～120℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶102g，滴加完毕，保持该温度回流反应1h；
结束反应后，将反应溶液降温至45℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩二甲苯，剩余220g时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶100g，含量99.3％，收率90.1％。
实施例3
向反应罐中投入作为溶剂的二甲苯550g，升温至113～116℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至80℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至110～112℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶112g，滴加完毕，保持该温度回流反应0.5h；
结束反应后，将反应溶液降温至50℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩二甲苯，剩余230g左右时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶104g，含量99.1％，收率85.2％。
实施例4
向反应罐中投入作为溶剂的甲苯660g，升温至115～120℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至73℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至115～117℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶107g，滴加完毕，保持该温度回流反应3h；
结束反应后，将反应溶液降温至43℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩甲苯，剩余230g左右时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶104g，含量99.4％，收率89.2％。

Claims (4)

1.一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向反应罐中投入作为溶剂的甲苯600g，升温至110～115℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至75℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至113～115℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶102g，滴加完毕，保持该温度范围回流反应1h；结束反应后，将反应溶液降温至40℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩甲苯，剩余200g时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶97g，含量99.2％，收率87.4％。
2.一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向反应罐中投入作为溶剂的二甲苯650g，升温至115～120℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至70℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至118～120℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶102g，滴加完毕，保持该温度回流反应1h；结束反应后，将反应溶液降温至45℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩二甲苯，剩余220g时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶100g，含量99.3％，收率90.1％。
3.一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向反应罐中投入作为溶剂的二甲苯550g，升温至113～116℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至80℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至110～112℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶112g，滴加完毕，保持该温度回流反应0.5h；结束反应后，将反应溶液降温至50℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩二甲苯，剩余230g左右时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶104g，含量99.1％，收率85.2％。
4.一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向反应罐中投入作为溶剂的甲苯660g，升温至115～120℃回流加热至完全除去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至73℃，加入氨基钠22g，再将溶液加热至115～117℃，回流下滴加2-溴-3-甲基吡啶107g，滴加完毕，保持该温度回流反应3h；结束反应后，将反应溶液降温至43℃，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩甲苯，剩余230g左右时，搅拌下降温至10～15℃，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶104g，含量99.4％，收率89.2％。
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