CN105326788A - 注射用地塞米松磷酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；将地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；将地塞米松磷酸钠粉末用注射用水溶解稀释，赋形剂、磷酸氢二钠溶液制成地塞米松磷酸钠注射液。本发明克服了现有制备方法导致的成本较高、制成的地塞米松磷酸钠注射液的有效成分含量不稳定的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及注射用地塞米松磷酸钠的制备方法。
背景技术
地塞米松磷酸钠，化学名为16α-甲基-11β，17α，21三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，是一种肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。作用机理为：（1）抗炎作用：能减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。（2）免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。还可降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
地塞米松磷酸钠主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒。恶性淋巴瘤的综合治疗。在肌注后1小时即可达血药峰浓度，且其血浆蛋白结合率较其它皮质激素类药物低，故临床常用其注射液抑制剂。
现有的地塞米松磷酸钠注射液的制备方法成本较高，制成的地塞米松磷酸钠注射液的有效成分含量不稳定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，以克服现有制备方法导致的成本较高、制成的地塞米松磷酸钠注射液的有效成分含量不稳定的问题。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：
1）、地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；
所述开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃～0℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液；
所述重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；
所述碱催化水解：将得到的醋酸地塞米松加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度20℃～30℃，反应时间10min后得到地塞米松；
所述焦磷酰氯酯化：将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯；
所述中和成盐反应：将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃～30℃，反应时间1h得到地塞米松磷酸钠；
2）、将步骤1）得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3）、将地塞米松磷酸钠与赋形剂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠均匀混合形成组合物，地塞米松磷酸钠、赋形剂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的重量比为1：0～100:0.01～59：0～0.5；
4）、将步骤3）混合的组合物溶解于处方用注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，50℃～60℃保温30min，过0.22μm过滤膜除去活性炭，得到地塞米松磷酸钠注射液。
本发明所使用的试剂均为现有试剂，其中HF为氢氟酸，DMF为二甲基甲酰胺，本发明制备地塞米松磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉；本发明通过在地塞米松磷酸钠注射液中加入磷酸盐缓冲溶液，能够有效避免地塞米松磷酸钠注射液的有效成分药效降低的问题。
进一步地，步骤1）中醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1～2:92～95:44～50。
进一步地，步骤3）中醋酸地塞米松、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1～2:4～8:214～220。
进一步地，步骤4）中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1～3:5～8:19～25。
进一步地，步骤5）中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1～2:2～5:169～175。
进一步地，所述赋形剂葡萄糖、乳糖、山梨醇、木糖醇中的一种或多种。
综上，本发明的有益效果是：
1、本发明制备地塞米松磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉。
2、本发明通过在地塞米松磷酸钠注射液的有效成分性质稳定。
具体实施方式
下面结合实施例，对发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：
1）、地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；
开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1:92:44；
所述重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；
所述碱催化水解：将得到的醋酸地塞米松加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度20℃，反应时间10min后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1:4:214；
所述焦磷酰氯酯化：将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1:5:19；所述中和成盐反应：将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃，反应时间1h得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1:2:169；
2）、将步骤1）得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3）、将地塞米松磷酸钠与葡萄糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠均匀混合形成组合物，地塞米松磷酸钠、磷酸氢二钠的重量比为1：:0.01；
4）、将步骤3）混合的组合物溶解于处方用注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，60℃保温30m
实施例2：
注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：
1）、地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；
所述开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-5℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1.5:94:48；
所述重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；
所述碱催化水解：将得到的醋酸地塞米松加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度25℃，反应时间10min后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1.5:6:216；
所述焦磷酰氯酯化：将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为2:6:22；
所述中和成盐反应：将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度25℃，反应时间1h得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1.5:4:173；
2）、将步骤1）得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3）、将地塞米松磷酸钠与乳糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠均匀混合形成组合物，地塞米松磷酸钠、赋形剂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的重量比为1：50:25：0.25；
4）、将步骤3）混合的组合物溶解于处方用注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，50℃保温30m
实施例3：
注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：
1）、地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；
所述开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为0℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为2:95:50；
所述重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；
所述碱催化水解：将得到的醋酸地塞米松加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度30℃，反应时间10min后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2CO3、甲醇的摩尔比为2:8:220；
所述焦磷酰氯酯化：将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为3:8:25；
所述中和成盐反应：将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度30℃，反应时间1h得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为2:5:175；
2）、将步骤1）得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3）、将地塞米松磷酸钠与山梨醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠均匀混合形成组合物，地塞米松磷酸钠、赋形剂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的重量比为1：100:59：0.5；
4）、将步骤3）混合的组合物溶解于处方用注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，60℃保温30m
如上所述，可较好的实现本发明。
Claims (6)
1.注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；
所述开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃～0℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液；
所述重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；
所述碱催化水解：将得到的醋酸地塞米松加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度20℃～30℃，反应时间10min后得到地塞米松；
所述焦磷酰氯酯化：将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯；
所述中和成盐反应：将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃～30℃，反应时间1h得到地塞米松磷酸钠；
2）、将步骤1）得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3）、将地塞米松磷酸钠与赋形剂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠均匀混合形成组合物，地塞米松磷酸钠、赋形剂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的重量比为1：0～100:0.01～59：0～0.5；
4）、将步骤3）混合的组合物溶解于处方用注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，50℃～60℃保温30min，过0.22μm过滤膜除去活性炭，得到地塞米松磷酸钠注射液。
2.根据权利要求1所述的注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，其特征在于，步骤1）中醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1～2:92～95:44～50。
3.根据权利要求1所述的注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，其特征在于，步骤3）中醋酸地塞米松、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1～2:4～8:214～220。
4.根据权利要求1所述的注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，其特征在于，步骤4）中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1～3:5～8:19～25。
5.根据权利要求1所述的注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，其特征在于，步骤5）中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1～2:2～5:169～175。
6.根据权利要求1所述的注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，其特征在于，所述赋形剂葡萄糖、乳糖、山梨醇、木糖醇中的一种或多种。
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| CN106860463A (zh) * | 2017-02-15 | 2017-06-20 | 沂南县迎辉农业开发有限公司 | 一种降低醋酸地塞米松片临床副作用的药剂 |
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2015
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160217 |
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