CN105315279B

CN105315279B - 氮杂双环衍生物及其制备和应用

Info

Publication number: CN105315279B
Application number: CN201410367642.5A
Authority: CN
Inventors: 宋恭华; 陆青; 沈巧英; 孙璐; 王佳毅
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2014-07-29
Filing date: 2014-07-29
Publication date: 2017-09-19
Anticipated expiration: 2034-07-29
Also published as: CN105315279A

Abstract

本发明涉及一种氮杂双环衍生物及其制备和应用。具体地，本发明公开了式(A)所示结构的化合物或其农药学上可接受的盐，式(A)化合物详见说明书。该化合物对线虫具有优异的杀灭作用。

Description

氮杂双环衍生物及其制备和应用

技术领域

本发明属于农药领域。具体地，本发明涉及一种氮杂双环衍生物及其制备和应用，具体地，是作为杀线虫剂的应用。

背景技术

线虫动物门(学名：Nematoda)是动物界中最大的门之一，为假体腔动物，有超过28,000个已被记录的物种，尚有大量种尚未命名。许多线虫已经成功演化为动植物的寄生虫，在农业，畜牧业造成了巨大的经济损失，据保守估计，植物寄生线虫在世界范围内每年对农林业造成的经济损失达1000亿美元。目前只有少数化学药剂可有效防治线虫的危害。例如：溴甲烷，1，3-二氯丙烯，有机磷和氨基甲酸酯类杀线虫剂。但这些商品化的杀线虫剂都是高毒化合物，对环境造成严重的破坏。

5-HT3受体主要为门控阳离子通道，2000年Ranganathan,R.等克隆出秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)体内具有通过门控氯离子通道来调节线虫行为功能的5-羟色胺受体(5-HT3CE)。该门控阴离子通道，控制线虫的摄食行为，有着不同于所哺乳动物5-HT受体的新药理学特征，5-HT3Ce对人5-HT3受体的专一配体无响应，相反，它对三环类哺乳动物5-HT2受体配体米安舍林(Mianserin)和美赛西平(Methiothepin)有响应。这个结果说明秀丽隐杆线虫中存在着一类与人5-HT3A和5-HT3B截然不同的5-羟色胺能门控离子通道。专利WO01/61000报道了从线虫中克隆的与哺乳动物5-HT3受体同源性较高的受体蛋白单元，该受体蛋白与线虫的咽泵有着关联。哺乳动物5-HT3受体的选择性配体MDL72222对该泵收缩频率有着生物学影响。同时，测试结果发现MDL72222展现出对线虫、棉铃虫(Hemipteraarmigera)和蚜虫(Myzus persicae)的存活和生长控制的活性。然而，本领域在这方面的研究还不是很多。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的氮杂双环衍生物。

本发明的另一目的是提供上述氮杂双环衍生物的制法和用途，尤其是在杀线虫领域中的应用，从而起到保护植物的作用。

本发明的第一方面提供了一种氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其具有式(A)所示结构：

式中，

Ra为其中，n为2或0；R₂为氢、取代的或未取代的C1～C15烷基、取代的或未取代的C2～C15烯基、取代的或未取代的C2～C15炔基、取代的或未取代的C5～C10芳基、取代的或未取代的C2～C8杂芳基、取代的或未取代的C5～C10芳基-C1～C15烷基、取代的或未取代的C2～C8杂芳基-C1～C15烷基、取代的或未取代的C5～C10芳基-C2～C15烯基、取代的或未取代的C1～C15烷基羰基、取代的或未取代的C1～C15烷氧基羰基、取代的或未取代的C1～C15烷基磺酰基、取代的或未取代的C1～C15烷氧基磺酰基、取代的或未取代的C5～C10芳基磺酰基、取代的或未取代的C1～C15烷基酰氧基羰基、取代的或未取代的C5～C10芳基-C1～C15烷氧基-羰基、取代的或未取代的C5～C10芳基羰基、取代的或未取代的C5～C10芳氧基羰基、取代的或未取代的C2～C8杂环烷基、取代的或未取代的氨基甲酰基、或二硫代羧基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1～C6烷基、卤代的C1～C6烷基(包括氟代的C1～C6烷基、氯代的C1～C6烷基、溴代的C1～C6烷基、碘代的C1～C6烷基)、C1～C6烷氧基、羧基、氨基甲酰基(NH₂-(C＝O)-)、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6亚烷基二氧基(-O-C1～C6亚烷基-O-)、C1～C6酰基氨基(C1～C6酰基-NH₂-)、亚氨酸基(N＝C-COOH)和磷酸基；

取代的或未取代的C2～C8杂芳基或取代的或未取代的C2～C8杂环烷基；其中，R₃为氢或C1～C15烷基；X为N、O或S；R₁为取代的或未取代的C1～C15烷基、取代的或未取代的C2～C15烯基、取代的或未取代的C2～C15炔基、取代的或未取代的C3～C15环烷基、取代的或未取代的C2～C15杂环烷基、取代的或未取代的C5～C10芳基、或取代的或未取代的C2～C8杂芳基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氰基、硝基、氨基、肼基、羟基、C1～C6酰基氨基、C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、卤代的C1～C6烷基(包括氟代的C1～C6烷基、氯代的C1～C6烷基、溴代的C1～C6烷基、碘代的C1～C6烷基)、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6烯氧基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、C5～C10芳基和C2～C8杂环烷基。

在另一优选例中，上述基团中，杂芳基或杂环烷基是指含有选自N、S和O中一个或多个(优选1个、2个或3个)杂原子的基团。

在另一优选例中，其中，X为N、O或S；R₃为氢或甲基；R₁为取代的或未取代的C1～C6烷基、取代的或未取代的C3～C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的苯并噻吩基、取代的或未取代的苯并吡咯基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的苯并吡啶基；或

为取代的或未取代的C2～C8杂芳基、或取代的或未取代的C2～C8杂环烷基；其中，所述C2～C8杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基、喹啉基、吖啶基。

在另一优选例中，其中，X为N、O或S；R₃为氢或甲基；R₁为取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的环己基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的噻吩基。

在另一优选例中，当时，其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基。

在另一优选例中，为取代的或未取代的C2～C8杂芳基、或取代的或未取代的C2～C8杂环烷基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：氨基、C5～C10芳基、卤素、氰基、硝基、肼基、羟基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基、羟基C1～C3烷基、卤代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤代C1～C3烷氧基、C2～C3烯基、C2～C3烯氧基、C1～C3烷氧基-烯基、C2～C3炔基、羧酸酰基、C1～C3烷氧基羰基和C2～C8杂环烷基。

在另一优选例中，为取代的或未取代的C2～C8杂芳基、或取代的或未取代的C2～C8杂环烷基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：氨基、苯基。

在另一优选例中，Ra为其中，n为2；或

Ra为其中，n为2或0；R₂为氢、取代的或未取代的C1～C6烷基、取代的或未取代的C5～C10芳基、取代的或未取代的C2～C8杂芳基、取代的或未取代的C5～C10芳基-C1～C6烷基、取代的或未取代的C2～C8杂芳基-C1～C6烷基、取代的或未取代的C1～C6烷基磺酰基、取代的或未取代的C1～C6烷氧基磺酰基、取代的或未取代的C5～C10芳基磺酰基、取代的或未取代的C5～C10芳基羰基、取代的或未取代的C2～C8杂环烷基、取代的或未取代的氨基甲酰基、或二硫代羧基。

在另一优选例中，Ra为其中，n为2或0；R₂为甲基、苄基、卤代的苯甲酰基。

在另一优选例中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1～C3烷基、卤代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、羧基、氨基甲酰基(NH₂-(C＝O)-)、C1～C3烷氧基羰基、C1～C3亚烷基二氧基(-O-C1～C3亚烷基-O-)、C1～C3酰基氨基(C1～C3酰基-NH₂-)、亚氨酸基(N＝C-COOH)和磷酸基。

在另一优选例中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基。

在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物为选自下组的化合物：

上述各式中，X、R₁、R₂、R₃或n定义同前；

为取代的或未取代的C2～C8杂芳基或取代的或未取代的C2～C8杂环烷基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氰基、硝基、氨基、肼基、羟基、C1～C6酰基氨基、C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、卤代的C1～C6烷基(包括氟代的C1～C6烷基、氯代的C1～C6烷基、溴代的C1～C6烷基、碘代的C1～C6烷基)、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6烯氧基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、C5～C10芳基和C2～C8杂环烷基。

在另一优选例中，为取代的或未取代的C2～C8杂芳基；其中，所述C2～C8杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基、喹啉基、吖啶基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)取代基所取代：氨基、C5～C10芳基、卤素、氰基、硝基、肼基、羟基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基、羟基C1～C3烷基、卤代的C1～C3烷基(包括氟代的C1～C3烷基、氯代的C1～C3烷基、溴代的C1～C3烷基、碘代的C1～C3烷基)、C1～C3烷氧基、卤代C1～C3烷氧基、C2～C3烯基、C2～C3烯氧基、C1～C3烷氧基-烯基、C2～C3炔基、羧酸酰基、C1～C3烷氧基羰基、和C2～C8杂环烷基团。

在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物为式(I-A)所示的化合物；

式中，n、R₁、R₂和R₃定义同前。

在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物为式(I-A1)所示的化合物或式(I-A2)所示的化合物；

式中，R₁、R₂和R₃定义同前。

本发明第二方面提供了一种农药组合物，其包含(a)本发明第一方面所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐；(b)农药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述组合物还含有其它活性物质，所述其它活性物质选自：杀虫剂、饵剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂或生长控制剂。

本发明第三方面提供了本发明第一方面所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的农药组合物在制备杀线虫组合物中的应用。

在另一优选例中，所述线虫为松材线虫、南方根结线虫、甜菜包囊线虫、马铃薯金线虫、大豆包囊线虫，甘薯茎线虫，粟线虫、水稻子尖线虫。

本发明第四方面提供了式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐的制备方法，

所述方法(a)包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，将化合物a-1和化合物a-2、化合物a-3进行反应，从而得到化合物a-4；和

(2)在惰性溶剂中，将化合物a-4和R₃I进行反应，从而得到化合物(I)；

或所述方法(b)包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，将化合物b-1和化合物b-2、化合物b-3进行反应，从而得到化合物b-4；和

(2)在惰性溶剂中，将化合物b-4和R₃I进行反应，从而得到化合物(II)；

或所述方法(c)包括步骤：

在惰性溶剂中，将化合物c-1和化合物c-2进行反应，从而得到化合物(III)；

或所述方法(d)包括步骤：

在惰性溶剂中，将化合物d-1和化合物d-2进行反应，从而得到化合物(VI)；

上述各式中，X、R₁、R₂或n定义同前；R₃为C1～C15烷基。

本发明第五方面提供了一种杀线虫和/或预防线虫方法，所述方法包括将本发明第一方面所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或本发明第二方面所述农药组合物施加于遭受或可能遭受虫害的植物体或其周围的土壤或环境中。

在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或所述农药组合物的施用浓度为0.05-200ppm；较佳地，为0.1-100ppm；更佳地，为0.5-50ppm。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，首次合成了一类结构新颖的氮杂双环类衍生物，这类化合物具有优异的杀线虫活性，有助于线虫五羟色胺受体的进一步研究。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语

术语“C1～C15烷基”指具有1-15个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或类似基团。可优选为C1～C6烷基或C1～C3烷基。

术语“C1～C15烷氧基”指具有1-15个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基或类似基团。可优选为C1～C6烷氧基或C1～C3烷氧基。

术语“C2～C15烯基”指具有2-15个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基或类似基团。可优选为C2～C6烯基或C2～C3烯基。

术语“C2～C15烯氧基”指具有2-15个碳原子的直链或支链的烯基氧基，例如乙烯氧基、丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基、壬烯氧基、癸烯氧基或类似基团。可优选为C2～C6烯氧基或C2～C3烯氧基。

术语“C2～C15炔基”指具有2-15个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基或类似基团。可优选为C2～C6炔基或C2～C3炔基。

术语“C5～C10芳基”指具有5-10个碳原子的具有芳香性的基团，例如苯基、萘基或类似基团。

术语“C2～C8杂芳基”指具有2-8个碳原子的具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香基，例如吡啶基、苯并吡啶基、吡咯基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基、喹啉基、吖啶基或类似基团。

术语“C1～C6酰基”指具有1-6个碳原子的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、1-丁酰基、2-丁酰基、或类似基团。

术语“C2～C8杂环烷基”指具有2-8个碳原子的具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的环状烷基，例如哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、或类似基团。

术语“卤素”为氟、氯、溴、碘。所述“卤代”为氟代、氯代、溴代、碘代。

制备方法

下面更具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中进行。各个反应在室温至回流温度(如20℃～160℃，优选50℃～120℃)下进行。各个反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-1小时。

为便于叙述，在下文中，式1所示的化合物简称为化合物1，其余依次类推。

以化合物(I)为例，说明本发明化合物的制备方法。

所述方法(a)包括步骤：

(1)在微波辐射条件下，在惰性溶剂中，将化合物a-1和化合物a-2、化合物a-3进行反应，从而得到化合物a-4；和

上述各式中，X、R₁、R₂或n定义同前；R₃为甲基。

以化合物(III)为例，说明本发明化合物的制备方法。或所述方法(c)包括步骤：在惰性溶剂中，将化合物c-1和化合物c-2进行反应，从而得到化合物(III)；

上述各式中，R₂或n定义同前。

优选地，式(I-A)化合物的制备方法，包括步骤：

(a)在微波辐射条件下，在惰性溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈等)中，将化合物1与化合物2、化合物3进行反应，从而得到化合物4；

(b)在碱性条件下，在惰性溶剂(如四氢呋喃、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈等)中，将化合物4和R₃I进行反应，从而得到化合物(I-A)；

各式中，n、R₁、R₂和R₃定义同前。

农药组合物

术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明化合物或其农药学上可接受的盐。

所述农药学上可接受的盐可以包括无机盐、有机酸盐、碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐。本发明中无机酸盐包括例如：盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸或磷酸。本发明中有机酸包括例如：乳酸、甲酸、乙酸(即醋酸)、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸。酸性氨基酸包括例如：甘氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。

本发明的活性物质能用作控制和消灭广泛的农林植物害虫、贮藏谷类的害虫、危害动物健康的害虫以及公共卫生害虫等。在本说明书中，“杀虫剂”是具有防治上述提到的所有害虫的作用的物质的统称。

本发明化合物尤其对线虫有特效。

可将本发明的活性物质以常规的方法制备成杀虫剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂，乳剂，混悬剂，粉剂，泡沫剂，糊剂，颗粒剂，气雾剂等制剂。

这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。

用液体溶剂作稀释剂或载体时，基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯，甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮或环已酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，以及水。

就液化气的稀释剂或载体说，指的是在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷，丙烷，氮气和二氧化碳。

固体载体可用磨碎的天然的矿物质，例如高岭土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脱土，或硅藻土，和磨碎的合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。

非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和/或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类，聚氧乙烯-脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类，烷基磺酸酯类，烷基硫酸酯类，芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。

在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。

可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁，氧化钻和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁，猛，硼，铜，钴，铝和锌的盐等。

这些制剂通常含有占所述杀虫剂组合物0.001-99.99重量％，优选0.01-99.9重量％，更优选0.05-90重量％的本发明的活性化合物。从商品制剂制成使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001-100％(g/v)，最好在0.0001与1％(g/v)之间。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

中间体制备例1：(1R,5S)-8-(3,4-二氯苯甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮

将1.61g(10mmol)去甲基托品酮盐酸盐，1.91g(10mmol)3,4-二氯苯甲酸，1.91g(10mmol)EDCI和0.12g(1mmol)DMAP溶于30mL二氯甲烷中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪。反应结束，加入去离子水(3×20mL)洗涤，减压除去有机溶剂，通过快速柱纯化系统得到白色固体状化合物1.82g，产率60％，熔点：139-140℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝0.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),4.70(d,J＝258.5Hz,2H),2.69(d,J＝182.0Hz,4H),2.17(d,J＝4.3Hz,2H),1.80(d,J＝8.3Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ206.7,166.4,135.1,135.0,133.2,130.7,129.4,126.4,56.0,51.8,49.5,48.7,29.6,28.0.(GC-MS):m/z231(M⁺),297,240,173,145,124,109.

实施例1：(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-苯基-2,3-二氢噻唑托品酮肟(化合物1)

将0.18g(1.5mmol)苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.2g(1mmol)粗产物α-溴代苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率75％，红色固体，熔点：115-117℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.36–7.26(m,1H),6.84(s,1H),3.42(s,1H),3.29(s,1H),2.80(d,J＝15.0Hz,1H),2.46–2.27(m,6H),2.05(s,3H),1.69(t,J＝9.4Hz,1H),1.41(d,J＝9.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.3,151.0,148.7,134.8,128.6,127.7,125.9,103.3,60.6,59.6,39.0,38.3,32.6,27.5,26.4.HRMS(EI⁺)计算值C₁₇H₂₀N₄S,312.1409；测得值,312.1412.

实施例2：(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-(4-(4-三氟甲基)苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物2)

将0.28g(1.5mmol)4-三氟甲基苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-三氟甲基苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.26g(1mmol)粗产物α-溴代-4-三氟甲基苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率73％，粉红色固体，熔点：150-152℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(s,1H),3.72(d,J＝15.6Hz,2H),3.14(d,J＝15.4Hz,1H),2.73(d,J＝20.9Hz,2H),2.64(s,3H),2.46(d,J＝15.8Hz,1H),2.17(s,3H),1.85(d,J＝11.4Hz,1H),1.57(d,J＝11.5Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.6,149.3,145.7,137.7,129.6,129.3,126.1,125.6,125.6,125.5,122.7,105.5,61.9,60.7,38.7,38.4,32.7,29.2,26.5,25.6.HRMS(EI+)计算值C₁₈H₁₉N₄SF₃,380.1283；测得值,380.1284.

实施例3：(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(4-硝基苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物3)

将0.24g(1.5mmol)4-硝基苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-硝基苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.24g(1mmol)粗产物α-溴代-4-硝基苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率64％，黄色固体，熔点：170-172℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(s,1H),3.39(d,J＝22.9Hz,2H),2.80(d,J＝14.6Hz,1H),2.38(dd,J＝26.3,11.2Hz,6H),2.06(d,J＝5.6Hz,2H),1.70(t,J＝9.3Hz,1H),1.44(t,J＝9.2Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.1,149.7,148.9,146.8,140.6,126.2,124.1,107.4,60.7,59.7,39.5,38.8,33.0,27.5,26.4.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₉N₅O₂S,357.1259；测得值,357.1260.

实施例4：(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(4-氟苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物4)

将0.20g(1.5mmol)4-氟苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-氟苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.22g(1mmol)粗产物α-溴代-4-氟苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率78％，黄色固体，熔点：199-201℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),7.07(t,J＝8.5Hz,2H),6.77(s,1H),3.41(d,J＝36.3Hz,2H),2.84(d,J＝14.2Hz,1H),2.52–2.31(m,6H),2.07(d,J＝5.8Hz,2H),1.72(t,J＝9.4Hz,1H),1.44(t,J＝9.4Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.1,163.6,161.1,150.0,148.5,131.1,127.6,127.5,115.6,115.4,102.9,60.8,59.7,39.1,38.5,32.7,29.2,27.4,26.3.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₉N₄SF,330.1314；测得值,330.1315.

实施例5:(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物4)

将0.22g(1.5mmol)4-氯苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-氯苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.23g(1mmol)粗产物α-溴代-4-氯苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率80％，黄色固体，熔点：144-146℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(s,1H),3.32(d,J＝56.8Hz,2H),2.77(d,J＝14.7Hz,1H),2.44–2.20(m,6H),2.07–1.99(m,2H),1.67(t,J＝9.3Hz,1H),1.37(t,J＝9.3Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.4,149.9,149.3,133.4,133.3,128.8,127.2,103.7,60.6,59.5,39.1,38.4,32.7,27.5,26.5.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₉N₄S³⁵Cl,346.1019；测得值,346.1020,计算值C₁₇H₁₉N₄S³⁷Cl,348.0989；测得值,348.0995.

实施例6：(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(4-溴苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物6)

将0.27g(1.5mmol)4-氯苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-氯苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.27g(1mmol)粗产物α-溴代-4-溴苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率77％，棕色固体，熔点：178-180℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(s,1H),3.89(d,J＝24.4Hz,2H),3.43(d,J＝15.6Hz,1H),3.05(s,1H),2.81(d,J＝12.7Hz,4H),2.57(d,J＝16.1Hz,1H),2.26(s,2H),1.98(t,J＝10.0Hz,1H),1.70(t,J＝10.1Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.4,149.6,144.9,133.6,131.7,127.5,121.6,104.2,61.9,60.8,38.4,38.1,32.5,26.3,25.5.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₉N₄S⁷⁹Br,390.0514；测得值,390.0519,计算值C₁₇H₁₉N₄S⁸¹Br,392.0493；测得值,392.0497.

实施例7：(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物7)

将0.23g(1.5mmol)4-甲氧基苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-甲氧基苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.23g(1mmol)粗产物α-溴代-4-甲氧基苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率74％，粉红色固体，熔点：178-180℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),3.95–3.67(m,6H),3.29(d,J＝15.3Hz,1H),2.92–2.65(m,5H),2.51(d,J＝16.0Hz,1H),2.19(s,2H),1.88(t,J＝9.7Hz,1H),1.59(t,J＝9.8Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.1,159.4,150.1,143.1,127.4,127.2,114.0,101.7,62.6,61.3,55.3,38.2,32.3,25.9,25.1.HRMS(EI+)计算值C₁₈H₂₂N₄OS,342.1514；测得值,342.1518.

实施例8：(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物8)

将0.27g(1.5mmol)2,4-二氯苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-(2,4-二氯)苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.26g(1mmol)粗产物α-溴代-4-(2,4-二氯)苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率72％，黄色固体，熔点：153-155℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(s,1H),3.45(d,J＝16.5Hz,2H),2.87(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),2.47(d,J＝7.5Hz,5H),2.36(d,J＝14.4Hz,1H),2.14–2.06(m,2H),1.73(t,J＝9.4Hz,1H),1.48(t,J＝9.3Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ176.4,170.3,148.7,148.6,134.6,132.7,131.4,130.5,127.7,125.0,104.7,60.8,59.8,39.2,38.5,32.8,27.3,26.3.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₈N₄S³⁵Cl₂,380.0629；测得值,380.0626,计算值C₁₇H₁₈N₄S³⁵Cl³⁷Cl,382.0600；测得值,382.0605,计算值C₁₇H₁₈N₄S³⁷Cl₂,384.0570；测得值,384.0570.

实施例9:(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(4-甲基苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物9)

将0.19g(1.5mmol)4-甲基苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-甲基苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.21g(1mmol)粗产物α-溴代-4-甲基苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率76％，棕色固体，熔点：131-133℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),6.78(s,1H),3.55(d,J＝39.7Hz,2H),2.99(d,J＝15.7Hz,1H),2.54(s,5H),2.45(d,J＝5.7Hz,1H),2.41(d,J＝5.3Hz,1H),2.37(s,3H),2.12(d,J＝6.0Hz,2H),1.80(t,J＝9.6Hz,1H),1.51(t,J＝9.6Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.0,150.9,137.6,131.9,129.3,125.8,102.6,61.3,60.2,38.7,32.4,26.9,26.0,21.2.HRMS(EI+)计算值C¹⁸H²²N₄S,326.1565；测得值,326.1572.

实施例10:(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(3,5-二氯苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物10)

将0.27g(1.5mmol)3,5-二氯苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-4-(3,5-二氯)苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.26g(1mmol)粗产物α-溴代-4-(3,5-二氯)苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率70％，黄色固体，熔点：161-163℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(d,J＝1.3Hz,2H),7.27(s,1H),6.88(s,1H),3.64(s,2H),3.08(d,J＝15.7Hz,1H),2.74(d,J＝9.9Hz,1H),2.63(d,J＝22.7Hz,4H),2.45(d,J＝15.8Hz,1H),2.17(s,2H),1.83(t,J＝9.5Hz,1H),1.61(t,J＝9.5Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ170.0,148.4,146.8,137.4,135.1,127.4,124.3,105.7,61.6,60.5,53.4,50.6,39.0,38.6,32.8,29.6,26.9,25.9.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₈N₄S³⁵Cl₂,380.0629；测得值,380.0632,计算值C₁₇H₁₈N₄S³⁵Cl³⁷Cl,382.0600；测得值,382.0602,计算值C₁₇H₁₈N₄S³⁷Cl₂,384.0570；测得值,384.0576.

实施例11:(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(2-氯苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物11)

将0.22g(1.5mmol)2-氯苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-2-氯苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.23g(1mmol)粗产物α-溴代-2-氯苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率71％，黄色固体，熔点：193-195℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.20(m,3H),7.09(s,1H),3.77(d,J＝16.3Hz,2H),3.23(d,J＝15.8Hz,1H),2.85–2.61(m,5H),2.47(d,J＝16.1Hz,1H),2.16(d,J＝5.2Hz,2H),1.86(t,J＝9.9Hz,1H),1.57(t,J＝9.9Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ169.2,146.8,143.6,133.4,131.8,131.1,130.4,128.8,126.9,108.9,62.3,61.1,38.3,33.9,32.3,26.1,25.3.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₉N₄S³⁵Cl,346.1019；测得值,346.1023,计算值C₁₇H₁₉N₄S³⁷Cl,348.0989；测得值,348.0996.

实施例12:(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(2，4-二甲基苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物12)

将0.22g(1.5mmol)2,4-二甲基苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-(2,4-二甲基)苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.23g(1mmol)粗产物α-溴代-(2,4-二甲基)苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率72％，黄色固体，熔点：169-171℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.27(m,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.50(s,1H),3.80(d,J＝54.6Hz,2H),3.21(s,1H),2.72(s,4H),2.47(d,J＝15.8Hz,1H),2.32(d,J＝5.5Hz,6H),2.26–2.04(m,2H),1.86(t,J＝10.5Hz,1H),1.53(t,J＝10.2Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.7,137.8,135.9,131.7,131.6,129.3,126.6,105.7,62.4,61.5,61.2,37.9,32.1,29.6,26.0,25.2,21.1,20.7.HRMS(EI+)计算值C₁₉H₂₄N₄S,340.1722；测得值,340.1721.

实施例13:(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(3-氯苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物13)

将0.22g(1.5mmol)3-氯苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-3-氯苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.23g(1mmol)粗产物α-溴代-3-氯苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率74％，黄色固体，熔点：158-160℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),7.21–7.07(m,3H),3.90(s,2H),3.42(d,J＝14.4Hz,1H),3.05(s,1H),2.96–2.71(m,4H),2.55(d,J＝15.9Hz,1H),2.24(s,2H),1.97(d,J＝11.7Hz,1H),1.69(d,J＝11.7Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.4,149.42,145.3,136.3,134.6,129.9,127.8,126.0,124.0,104.7,61.9,60.7,38.6,38.3,32.5,26.6,25.7.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₉N₄S³⁵Cl,346.1019；测得值,346.1018,计算值C₁₇H₁₉N₄S³⁷Cl,348.0989；测得值,348.0997.

实施例14:(E)-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-(2-氟苯基)-2,3-二氢噻唑(化合物14)

将0.20g(1.5mmol)2-氟苯乙酮，0.27g(1.5mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.03g(0.15mmol)对甲苯磺酸溶于15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应12小时，TLC跟踪，反应结束，加入去离子水(3×10mL)洗涤，减压除去有机溶剂，得到粗产物α-溴代-2-氟苯乙酮，收率95％，不经过提纯直接用于下一步反应。

将0.14g(1mmol)托品酮，0.091g(1mmol)氨基硫脲和0.22g(1mmol)粗产物α-溴代-2-氟苯乙酮溶于2mL乙醇中，微波100℃，反应10min，TLC跟踪，反应结束，减压除去溶剂，反应混合物30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率70％，粉红色固体，熔点170-172℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.23(m,3H),6.84(s,1H),3.50–3.27(m,2H),2.82(d,J＝14.9Hz,1H),2.48–2.27(m,6H),2.04(s,3H),1.70(t,J＝9.4Hz,1H),1.42(t,J＝9.3Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.6,149.5,148.9,136.4,134.6,129.9,127.7,126.0,124.0,104.4,60.6,59.6,39.0,38.2,32.7,27.4,26.3.HRMS(EI+)计算值C₁₇H₁₉N₄SF,330.1314；测得值,330.1313.

实施例15：(E)-3-甲基-2-((E)-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-亚基)肼基)-4-苯基l-2,3-二氢噻唑(化合物39)

将0.32g(1mmol)化合物1和0.90g(5mmol)碘甲烷溶于四氢呋喃中，60℃搅拌反应，TLC跟踪。反应结束后，减压除去有机溶剂，加入30mL去离子水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱纯化系统得到目标化合物，产率80％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.36–7.26(m,1H),3.42(s,1H),3.33(s,3H),3.29(s,1H),2.80(d,J＝15.0Hz,1H),2.46–2.27(m,6H),2.05(s,3H),1.69(t,J＝9.4Hz,1H),1.41(d,J＝9.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.3,151.0,148.7,134.8,128.6,127.7,125.9,103.3,60.6,59.6,39.0,38.3,32.6,30.8，27.5,26.4.HRMS(EI⁺)计算值C₁₈H₂₂N₄S,326.1565；测得值,326.1569.

按照实施例1～15所示方法，采用不同的起始原料制备如下化合物15-38。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),3.87(d,J＝15.6Hz,2H),3.28(d,J＝15.4Hz,1H),3.02–2.70(m,5H),2.50(d,J＝16.1Hz,1H),2.21(s,2H),1.88(t,J＝9.9Hz,1H),1.66(t,J＝10.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.2,145.5,144.2,133.7,132.3,131.8,131.7,130.0,127.1,109.0,62.6,61.4,38.5,32.8,26.1,25.29.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(s,1H),3.73(d,J＝74.0Hz,2H),3.22(d,J＝15.8Hz,1H),2.67(d,J＝10.3Hz,5H),2.50(d,J＝16.2Hz,1H),2.35(s,3H),2.29–2.05(m,2H),1.87(t,J＝12.0Hz,1H),1.53(t,J＝10.1Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.4,150.6,143.4,138.3,134.5,128.7,128.7,126.6,123.1,103.6,62.2,61.0,37.9,32.0,26.1,25.3,21.4.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.96(s,1H),3.79(s,2H),3.13(d,J＝15.4Hz,1H),2.86–2.58(m,5H),2.41(d,J＝15.9Hz,1H),2.12(s,2H),1.77(t,J＝9.7Hz,1H),1.53(t,J＝9.8Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.5,148.3,144.1,135.6,133.6,131.4,129.2,127.5,121.6,108.4,62.4,61.2,38.2,38.0,32.6,26.0,25.2.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,2H),7.71(s,1H),6.99(s,1H),4.02(d,J＝60.0Hz,2H),3.48–3.35(m,4H),3.18(d,J＝15.7Hz,1H),3.03(d,J＝16.2Hz,1H),2.84(s,3H),2.56(d,J＝16.1Hz,1H),2.28(d,J＝5.7Hz,2H),1.97(t,J＝9.9Hz,1H),1.81(t,J＝9.9Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.0,148.2,143.5,136.6,132.2,131.8,131.5,131.2,127.3,125.6,124.6,121.9,120.8,119.2,106.5,63.1,61.8,50.3,38.7,33.1,25.86,25.0.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.27–7.20(m,3H),6.55(s,1H),3.85(s,1H),3.70(s,1H),3.24(d,J＝16.2Hz,1H),2.71(d,J＝9.7Hz,5H),2.51(d,J＝15.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.20(dd,J＝25.0,10.5Hz,2H),1.91(dd,J＝17.0,6.8Hz,1H),1.59(t,J＝10.3Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.1,149.9,143.5,136.2,134.3,130.8,129.4,128.2,125.9,106.1,62.1,61.0,50.7,32.0,26.4,25.5,21.7,20.7.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.47–6.38(m,2H),3.82(s,3H),3.76(s,4H),3.57(s,1H),3.39(s,1H),3.20(d,J＝15.3Hz,1H),2.70–2.58(m,5H),2.44(d,J＝15.0Hz,1H),2.21–2.04(m,2H),1.83(t,J＝9.8Hz,1H),1.50(t,J＝9.9Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.8,160.3,157.7,145.0,143.3,130.1,115.9,105.2,104.6,98.6,62.2,61.1,55.4,50.4,37.8,31.8,29.6,26.0,25.3.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝7.3Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),6.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.76(s,1H),3.58–3.48(m,1H),3.18(d,J＝15.7Hz,1H),2.61(s,5H),2.51–2.39(m,1H),2.25–1.98(m,2H),1.91–1.76(m,1H),1.51–1.40(m,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.8,156.7,145.5,143.4,129.3,128.7,122.9,120.8,111.1,107.8,62.0,60.8,55.4,37.7,37.3,31.8,26.1,25.4.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(s,1H),8.19–8.05(m,2H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(s,1H),3.83(d,J＝18.7Hz,2H),3.34(d,J＝15.5Hz,1H),3.08(d,J＝14.5Hz,1H),2.85(d,J＝15.8Hz,1H),2.75(s,3H),2.54(d,J＝16.1Hz,1H),2.27(s,2H),1.94(d,J＝10.6Hz,1H),1.78(d,J＝10.6Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.9,148.6,148.4,145.0,136.3,131.5,129.5,122.1,120.6,105.8,61.3,50.5,38.9,38.7,33.1,26.3,25.4.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(dd,J＝15.5,8.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.96–6.81(m,2H),2.93(d,J＝15.7Hz,1H),2.65–2.31(m,8H),2.15–2.08(m,2H),1.76(t,J＝9.4Hz,1H),1.52(t,J＝9.4Hz,1H),1.25(t,J＝7.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,MeOD)δ170.6,164.6,164.4,162.8,162.7,162.1,162.0,160.3,160.2,145.1,144.2,131.9,131.8,131.8,131.7,120.6,120.5,120.5,120.4,112.4,112.4,112.2,112.1,108.8,108.7,105.2,104.9,104.7,64.3,63.1,39.7,38.9,33.73,26.71,25.8.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H),6.91(s,1H),3.77(s,2H),3.25(d,J＝15.2Hz,1H),2.90(d,J＝15.5Hz,1H),2.81(s,1H),2.68(s,3H),2.47(d,J＝15.7Hz,1H),2.16(s,2H),1.86(t,J＝9.3Hz,1H),1.61(t,J＝9.4Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.0,149.5,144.4,135.5,131.3,131.0,130.7,130.4,129.1,129.0,125.4,124.2,124.1,122.7,122.6,122.6,105.1,62.3,61.2,38.6,38.3,32.7,29.6,27.1，26.1，25.3.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.16(dd,J＝18.3,8.4Hz,1H),6.81(s,1H),3.46(d,J＝10.8Hz,2H),2.88(d,J＝15.1Hz,1H),2.57–2.33(m,6H),2.11(d,J＝6.1Hz,2H),1.75(t,J＝9.2Hz,1H),1.50(t,J＝9.2Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.6,151.7,151.5,151.0,149.1,148.4,132.0,121.7,117.4,117.3,114.9,114.8,104.0,61.0,59.9,39.4，38.9，32.9，29.7，27.4，26.3.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝3.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.45–7.39(m,3H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(s,1H),4.00(s,2H),3.79(s,3H),3.74(s,1H),3.56(s,1H),3.29(d,J＝13.9Hz,1H),2.78(s,1H),2.55(d,J＝16.2Hz,1H),2.46(d,J＝16.0Hz,1H),2.32–2.09(m,3H),1.88(t,J＝10.2Hz,1H),1.51(dd,J＝16.8,7.1Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.3,159.3,150.8,128.6,128.3,127.9,127.2,127.1,114.0,101.3,60.4,58.3,57.4,55.3,55.0,39.5,33.3,31.9,29.73,29.3,27.9,26.9,22.7,21.0,14.2,14.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.89(s,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.42–7.31(m,4H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.05(s,1H),3.63(s,2H),3.34(d,J＝37.4Hz,2H),2.72(d,J＝13.8Hz,1H),2.32(d,J＝14.9Hz,3H),2.10–1.94(m,2H),1.67(t,J＝9.1Hz,1H),1.40(t,J＝9.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.15,149.07,146.86,140.82,128.50,128.39,127.14,126.32,124.12,107.42,58.57,57.46,55.64,40.24,33.66,28.00,26.89.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69–7.43(m,4H),7.21(d,J＝59.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.71(s,1H),4.78(d,J＝102.0Hz,1H),3.83(s,4H),2.67(d,J＝81.6Hz,1H),2.54–2.35(m,2H),2.18–1.94(m,3H),1.90(s,1H),1.82–1.60(m,2H),1.46–1.36(m,1H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ171.2,159.4,135.5,134.6,133.5,130.6,129.2,127.7,127.3,126.3,114.7,114.1,101.7,60.4,55.3,29.7,21.0,14.2.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),4.92(d,J＝50.8Hz,1H),4.28(s,1H),2.58(s,3H),2.07(d,J＝10.8Hz,3H),1.84(t,J＝9.8Hz,1H),1.57(d,J＝10.7Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ171.1,169.8,148.9,147.7,146.9,140.5,135.3,134.9,133.1,130.7,129.3,126.4,126.3,124.1,107.7,60.4,29.6,21.0,14.2.

实施例16:本发明化合物的杀线虫活性测试。

一、南方根结线虫

本发明所选取的南方根结线虫(Meloidogyne incongnita)购自中国科学院湖州现代农业中心。采用试管法，来测试本发明化合物的杀线虫活性。

具体测试操作过程：以南方根结线虫为测试靶标，以黄瓜苗为供试寄主，采用试管种植法。将待试样品按所需浓度配好，并准备好足量的根结线虫二龄幼虫。将一周龄的黄瓜苗种植到试管中后，向试管中加入适量配好的药液，并向每支试管中接入约2000条幼虫。试管置于20-25℃，10h光照下培养，20d后调查结果。计数每株植株根系上的根结数，按根结数量进行分级、统计抑制率。以蒸馏水为空白对照，蒸馏水加根结线虫为阴性对照，以苯线磷和阿维菌素溶液为阳性对照。

抑制率(％)＝(对照得分数-处理得分数)/对照得分数×100％

结果见表1。

表125ppm浓度下本发明化合物对南方根结线虫的抑制活性

化合物	I(％)	化合物编号	I(％)
				1	56.0	11	75.7
2	81.8	12	95.9
				3	88.3	13	81.8
4	82.4	14	90.9
				5	85.1	15	100
6	90.9	16	72.9
				7	93.0	17	86.3
8	87.9	18	100
				9	87.9	19	100
10	47.9

二、松材线虫

本发明所选取的松材线虫(Bursaphelenchus xylophilus)购自中国科学院湖州现代农业中心，用来测试确定本发明化合物的杀松材线虫活性。

具体测试操作过程：

1、贝尔曼漏斗法将松材线虫从培养基中分离后，用蒸馏水调节浓度至毎50ul水含线虫20至30条，备用；

2、配置待测药液，浓度为测试浓度的2倍；

3、将药液加入到96孔板中，毎孔50ul；

4、往加好药液的96孔板中加入线虫，毎孔50ul；

5、用保鲜膜将96孔板封好，25℃恒温箱培养，定期观察结果。

校正死亡率＝(处理组死亡率-对照组死亡率)/(1-对照组死亡率)×100％

结果见表2。

表2不同浓度下本发明化合物对松材线虫的抑制活性

注：“-”表示未进行测试

实施例17：油状悬浮液

按比例准备以下组分：25％(重量百分比，下同)本发明实施例所制备的化合物中任一种化合物；5％聚氧乙烯山梨醇六油酸酯；70％高级脂肪族烃油。将各组分在沙磨中一起研磨，直到固体颗粒降至约5微米以下为止。所得的粘稠悬浮液可直接使用，但也可在水中乳化后使用。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，其具有式(A)所示结构：

式中，

Ra为其中，n为2；

R₂为氢、取代的或未取代的C1～C15烷基、取代的或未取代的C5～C10芳基-C1～C15烷基、取代的或未取代的C5～C10芳基羰基；

其中，所述R₂中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1～C6烷基、卤代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、或C1～C6烷氧基羰基；

为其中，

R₃为氢或C1～C15烷基；

X为NH、O或S；

R₁为取代的或未取代的C5～C10芳基；

其中，所述R₁中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、氨基、羟基、C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、卤代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C5～C10芳基和C2～C8杂环烷基。

2.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，

为其中，X为NH、O或S；R₃为氢或甲基；R₁为取代的或未取代的苯基。

3.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，为其中，X为S；R₃为氢；R₁为取代的或未取代的苯基。

4.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，当为时，其中，所述R₁中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基。

5.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，Ra为

6.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，Ra为R₂为氢、取代的或未取代的C1～C6烷基、取代的或未取代的C5～C10芳基-C1～C6烷基、取代的或未取代的C5～C10芳基羰基。

7.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，Ra为R₂为甲基、苄基。

8.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₂中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1～C3烷基、卤代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、羧基、或C1～C3烷氧基羰基。

9.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₁中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基。

10.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，所述氮杂双环衍生物为式(I-A)所示的化合物；

式中，n、R₁、R₂和R₃如权利要求1所述。

11.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(A)化合物选自如下化合物1至化合物29之一：

12.如权利要求1所述的氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₁或R₂被1个、2个、3个或4个取代基所取代。

13.一种农药组合物，其特征在于，包含(a)权利要求1～12任一项所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐；(b)农药学上可接受的载体。

14.如权利要求13所述的农药组合物，其特征在于，所述组合物还含有其它活性物质，所述其它活性物质选自：杀虫剂、饵剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂或生长控制剂。

15.如权利要求1～12中任一项所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或如权利要求13所述的农药组合物在制备杀线虫组合物中的应用。

16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述线虫为松材线虫、南方根结线虫、甜菜包囊线虫、马铃薯金线虫、大豆包囊线虫，甘薯茎线虫，粟线虫、水稻子尖线虫。

17.如权利要求10所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，

所述方法包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，将化合物a-4和R₃I进行反应，从而得到所述氮杂双环衍生物，为式(I-A)所示的化合物；

上述各式中，X、R₁、R₂或n定义如权利要求10所述；R₃为C1～C15烷基。

18.一种杀线虫和/或预防线虫方法，其特征在于，所述方法包括将如权利要求1～12任一项所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或如权利要求13所述组合物施加于遭受或可能遭受虫害的植物体或其周围的土壤或环境中。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或所述农药组合物的施用浓度为0.05-200ppm。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或所述农药组合物的施用浓度为0.1-100ppm。

21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或所述农药组合物的施用浓度为0.5-50ppm。