CN105311621A - 一种止痒的联合用药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种止痒联合用药物在止痒中的用途。本发明还提供了一种止痒的联合用药物及其制剂。本发明公开的联合用药物及其制剂在止痒方面效果非常理想，表现出显著的协同增效的作用，此外，还能明显减低科博肽和阿托品单方用药的毒副作用，其在止痒用途方面具有重要意义，为临床提供了一种新的、安全有效的用药选择。

Description

一种止痒的联合用药物

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种止痒的联合用药物，具体涉及一种含有科博肽和阿托品的联合用药物在止痒方面的用途。

背景技术：

瘙痒是皮炎、湿疹、荨麻疹、接触性皮炎、皮肤干燥症、浅部真菌感染、银屑病和特应性皮炎等皮肤病最常见的临床表现，也是糖尿病、胆汁淤积症、慢性肾病、肿瘤和艾滋病等系统性疾病重要的临床表现，是一种可经引起立即进行搔抓愿望的主观感觉，是皮肤性疾病最常见的共同症状。瘙痒的严重和度可轻可重，可边发性，音断性和持续性；也可是局限性，泛发性或全身性。瘙痒轻者可经搔抓后即可减轻可减失。瘙痒重者则奇痒难忍不停地搔抓直至表皮被拆破出血发生疼痛时才可减轻，但由于不断地搔抓可使患部皮肤变厚，变厚的皮损又加重了瘙痒，形成愈痒愈抓，愈抓愈痒的恶性循环，严重影响患者的生活质量。

瘙痒症的临床治疗非常困难，目前仍无特效方法，临床主要以抗组胺H₁和H₂受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫调节及局部UV照射治疗为主，但常因出现不良反应无法长期应用，治疗间断后，瘙痒迅速复发。因此，研究出一种疗效确切、不良反应小的止痒药物对临床治疗瘙痒症意义重大。

科博肽是从眼镜蛇蛇毒中分离提纯的低分子多肽，其化学名为蛇毒神经毒素，临床主要适用于慢性、顽固性、持续性疼痛治疗，出现疗效后可减量维持。目前科博肽的镇痛作用已经十分明确。考虑到痛觉和痒觉均属于感觉范畴，并且蛇毒对痒觉的调节作用还鲜有研究，本发明人对科博肽进行大量的止痒研究，发现科博肽具有止痒作用，并且发现阿托品联合科博肽用于治疗瘙痒症不仅具有显著的协同增效作用，而且减低毒副作用，该联合用药物在治疗瘙痒方面表现出突出的功效。并且，目前尚未将科博肽联合阿托品用于止痒方面的相关报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种止痒的联合用药物，具体地，所述的联合用药物是由药效活性成分科博肽和阿托品构成。

其中，所述的药效活性成分科博肽与阿托品的重量配比为：科博肽5-20份，阿托品2-10份。

其中，所述的药效活性成分科博肽与阿托品的重量配比为：科博肽10份，阿托品5份。

本发明所述的一种用于止痒的联合用药物，可以与药学上可接受的辅料共同或分别制成临床上可以接受的剂型形式，可以制成片剂、注射剂、胶囊剂、贴剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、混悬剂、口服液、气雾剂、栓剂及其相应的缓控释剂；也可以制成包合物、脂质体、微球、纳米粒或乳剂，用于腔道给药、外用、口服、注射；本发明优选制成注射剂。

本发明的另一个目的是提供上述联合用药物在止痒方面的用途；

其中所述用途，是用于治疗由皮炎、烧伤、湿疹、荨麻疹、接触性皮炎、皮肤干燥症、浅部真菌感染、银屑病和特应性皮炎等皮肤病所引起的痒症；

其中所述用途，是用于治疗由糖尿病、胆汁淤积症、慢性肾病、肿瘤和艾滋病等系统性疾病所引起的痒症；

本发明的又一个目的是提供一种止痒的复方注射液，所述的注射液是由药效成分科博肽、阿托品与药学上可以接受的药用辅料制成注射液。

具体地讲，一种止痒的复方注射液，按重量体积比计，含有0.05-0.2%科博肽、0.02-0.1%阿托品，0.9%氯化钠、其余为注射用水。

更具体地讲，一种止痒的复方注射液，按重量体积比计，含有0.1%科博肽、0.05%阿托品、0.9%氯化钠、其余为注射用水。

本发明的再一个目的是提供上述止痒的注射液的制备方法，包括以下步骤：

取配方量70%-80%的注射用水，加入pH调节剂调节pH值为6-7,加入氯化钠，搅拌并加热到35-37℃，加入所述配方量的科博肽、阿托品活性成分，搅拌至溶清，再补足调好pH值的注射用水至全量，过滤，灭菌，分装至安瓿中，即得。

所述pH调节剂可选自枸橼酸，磷酸氢二钠、柠檬酸钠、山梨酸、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。

本发明的有益效果：本发明在进行科博肽药理学研究时，意外发现，阿托品对科博肽在止痒方面具有积极的影响，表现出显著的止痒协同增效的作用，此外，阿托品联合科博肽用药，还能明显减低科博肽和阿托品单方用药的毒副作用，在止痒用途方面具有重大价值，为临床提供了一种新的、安全有效的用药选择。

本发明为了能使本行业技术领域的技术人员理解本发明的优越之处，通过以下实验进行对本发明进行阐述。

实验一：联合用药物止痒研究：

1、材料和方法:

1.1实验动物：8周大清洁级JCR小鼠，雌雄兼用，体重20±5g，由苏州大学实验动物中心提供。

1.2主要试剂：科博肽来自云南南诏药业有限公司。氯喹，组胺，纳洛酮（阿片受体拮抗剂），阿托品（胆碱受体拮抗剂），托吡卡胺（M4毒蕈碱受体拮抗剂），Methyllycaconitine（MLA,α7烟碱受体拮抗剂），均购买自sigma公司。

1.3试验方法：痒行为学检测

将准备好的小鼠随机分成5组，每组10只，给药方式为：

NS组为：给小鼠尾部静脉注射生理盐水0.1ml，15min后，再次尾静脉给予1μg科博肽；

Naloxone组为：给小鼠尾静脉注射1.5μg纳洛酮，15min后，再次尾静脉给予1μg科博肽；

Atropine组为：给小鼠腹腔注射0.5μg阿托品，15min后，再次尾静脉给予1μg科博肽；

Tropicamide组：给小鼠尾静脉注射0.01μg托吡卡胺(mAChRM4亚型拮抗剂)，15min后，再次尾静脉给予1μg科博肽；

MLA组：给小鼠尾静脉注射0.1μgMLA(nAChRα7亚型拮抗剂)，15min后，再次尾静脉给予1μg科博肽；

上述各实验组给药容积均为0.1ml，给药结束10min后，在颈后皮内注射致痒剂，放入观察箱内计数动物的搔抓行为，连续观察30min，记录每组10只小鼠30min内累计搔抓次数的平均值作为评价值。

1.4试验结果如下表1：

表1：联合用药物止痒研究结果

实验组	NS	Naloxone	atropine	tropicamide	MLA
						搔抓次数	141	125	74	179	193

结果表明：托吡卡胺和MLA能拮抗科博肽止痒的作用，纳洛酮与阿托品能够协同科博肽止痒作用，并且阿托品对科博肽用于止痒协同增效更为显著。

实验二、本发明联合药物配方筛选研究

　将准备好的小鼠随机分成8组，每组10只，给药方式为：

试验组1：分别给予小鼠注射0.2μg阿托品和2μg科博肽；

试验组2：分别给予小鼠注射0.5μg阿托品和1μg科博肽；

试验组3：分别给予小鼠注射1μg阿托品和0.5μg科博肽；

试验组4：（低组分）：分别给予小鼠注射0.1μg阿托品和0.4μg科博肽；

试验组5：（高组分）：分别给予小鼠注射1.1μg阿托品和2.1μg科博肽；

对照组1：给予小鼠注射生理盐水0.1ml；

对照组2：给予小鼠科博肽0.5μg；

对照组3：给予小鼠阿托品0.25μg；

上述各实验组给药容积均为0.1ml，给药结束10min后，在颈后皮内注射致痒剂，放入观察箱内计数动物的搔抓行为，连续观察30min，记录每组10只小鼠30min内累计搔抓次数的平均值作为评价值。结果如下表：

实验组	对照组1	对照组2	对照组3	试验组1	试验组2	试验组3	试验组4	试验组5
									搔抓次数	225	220	140	80	72	74	160	180

结果表明：本发明试验组1、2、3止痒效果显著，有利于临床止痒；而低组分试验组4，由于药效成分含量小，止痒效果不理想；高组分试验组5，随药效成分含量增加止痒效果反而降低，止痒效果差；因此，本发明用于止痒的联合用药物优选：含药效活性成分科博肽5-20份、阿托品2-10份。

实验三：本发明注射液稳定性及毒性试验：

2.1加速稳定性试验：

取本发明实施例1-5制得的样品A1-A5，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察。以性状、无菌、热源或细菌内毒素、pH值、有效活性成分含量为指标，检查产品的稳定性，结果表明：本发明制备的复方注射液在加速试验条件下贮存，各考察项目均不见异常，有效成分含量也未发生明显变化，均符合质量标准要求。

2.2毒性试验：

将本发明实施例1-5制得的样品A1-A5进行毒理实验研究，经过动物实验，动物血管无刺激性，也未出现皮肤红肿等过敏反应，各组动物体重均增加，饮食及活动正常，未见明显异常。毒性毒理试验综合评价显著高于科博肽与阿托品单方用药，证明本发明复方注射液毒副作用小，非常有利于临床使用。

2.3本发明复方注射液止痒作用研究：

2.3.1、材料和方法:

实验动物：8周大清洁级JCR小鼠，雌雄兼用，体重20±5g，由苏州大学实验动物中心提供。

试验方法：将小鼠随机分成4组，每组10只小鼠，按小鼠体重给药：

实验组为：给小鼠尾部静脉注射本发明制得的注射液A11.3ml/kg；

对照组1：给小鼠注射同体积生理盐水；

对照组2：给于注射尾部静脉注射科博肽50μg/kg；

对照组3：给予小鼠腹腔注射阿托品25μg/kg；

上述实验组给药结束10min后，在颈后皮内注射致痒剂，放入观察箱内计数动物的搔抓行为，记录每5min内小鼠积累搔抓次数，连续观察30min，以每组10只小鼠累计搔抓次数的平均值作为评价值。

2.3.2试验结果见下表3：

表3：本发明复方注射液止痒作用研究结果：

试验组	0-5min	5-10min	10-15min	15-20min	20-25min	25-30min
							实验组1	10	12	16	12	8	11
对照组1	35	38	43	36	33	32
							对照组2	23	24	26	24	22	23
对照组3	30	35	38	34	33	30

结果表明：本发明制得的注射液用于止痒，在各个记录时间段搔抓次数均少于其他三个对照组，表明本发明制得的复方注射液止痒作用显著，更有利于临床用于治疗瘙痒症的治疗。

具体实施方式：

实施例1本发明复方注射液的制备(注射液A1)

取配方量700-800ml的注射用水，加入碳酸钠调节pH值为6.5,加入9g氯化钠，搅拌并加热到35-37℃，加入所述配方量的科博肽40mg、阿托品20mg活性成分，加入0.20g吐温-80，搅拌至溶清，再补足注射用水至全量，并调节pH=6.5，过滤，灭菌，分装至安瓿中，即得小容量注射剂1000ml。每支2.5ml，含科博肽有效量100μg,阿托品50μg。

实施例2本发明复方注射液的制备(注射液A2)

取配方量700-800ml的注射用水，加入枸橼酸调节pH值为6,加入9g氯化钠，搅拌并加热到35-37℃，加入所述配方量的科博肽20mg、阿托品8mg活性成分，加入0.16g吐温-80，搅拌至溶清，再补足注射用水至全量，并调节pH=6，过滤，灭菌，分装至安瓿中，即得小容量注射剂1000ml。每支2.5ml，含科博肽有效量50μg,阿托品20μg。

实施例3本发明复方注射液的制备(注射液A3)

取配方量700-800ml的注射用水，加入磷酸氢二钠调节pH值为6.5,加入9g氯化钠，搅拌并加热到35-37℃，加入所述配方量的科博肽80mg、阿托品40mg活性成分，加入0.24g吐温-80，搅拌至溶清，再补足注射用水至全量，并调节pH=6.5，过滤，灭菌，分装至安瓿中，即得小容量注射剂1000ml。每支2.5ml，含科博肽有效量200μg,阿托品100μg。

实施例4本发明复方注射液的制备(注射液A4)

取配方量700-800ml的注射用水，加入山梨酸调节pH值为7,加入9g氯化钠，搅拌并加热到35-37℃，加入所述配方量的科博肽80mg、阿托品8mg活性成分，加入0.24g吐温-80，搅拌至溶清，再补足注射用水至全量，并调节pH=7，过滤，灭菌，分装至安瓿中，即得小容量注射剂1000ml。每支2.5ml，含科博肽有效量200μg,阿托品20μg。

实施例5本发明复方注射液的制备(注射液A5)

取配方量700-800ml的注射用水，加入山梨酸调节pH值为7,加入9g氯化钠，搅拌并加热到35-37℃，加入所述配方量的科博肽80mg、阿托品8mg活性成分，加入0.24g吐温-80，搅拌至溶清，再补足注射用水至全量，并调节pH=7，过滤，灭菌，分装至安瓿中，即得小容量注射剂1000ml。每支2.5ml，含科博肽有效量50μg,阿托品100μg。

Claims (10)

1.一种止痒的联合用药物，其特征在于，所述的联合用药物含科博肽和阿托品的重量配比为：科博肽5-20份、阿托品1-10份。

2.根据权利要求1所述的一种止痒的联合用药物，其特征在于，所述的联合用药物含科博肽和阿托品的重量配比为：科博肽10份、阿托品5份。

3.根据权利要求1或2所述的一种止痒的联合用药物，其特征在于：所述痒症是由皮炎、烧伤、湿疹、荨麻疹、接触性皮炎、皮肤干燥症、浅部真菌感染、银屑病或特应性皮炎等皮肤病所引起的痒症。

4.根据权利要求1或2所述的一种止痒的联合用药物，其特征在于：所述痒症是由糖尿病、胆汁淤积症、慢性肾病、肿瘤和艾滋病等系统性疾病所引起的痒症。

5.根据权利要求1或2所述的一种止痒的联合用药物，其特征在于：所述的联合用药物可以与药学上可接受的辅料共同或分别制成临床上可以接受的制剂形式。

6.根据权利要求5所述的一种止痒的联合用药物，其特征在于：所述的制剂为片剂、注射剂、胶囊剂、贴剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、混悬剂、口服液、气雾剂、栓剂及其相应的缓控释剂；或包合物、脂质体、微球、纳米粒、乳剂；用于腔道、外用、口服、注射给药。

7.一种止痒的复方注射液，其特征在于：由权利要求1所述的药物及辅料制成，各成分重量百分比为：科博肽0.05-0.2%、阿托品0.02-0.1%、氯化钠0.9%、其余为注射用水。

8.根据权利要求7所述的复方注射液，其特征在于：各成分重量百分比为：科博肽0.1%、阿托品0.05%、氯化钠0.9%、其余为注射用水。

9.根据权利要求7或8所述的复方注射液，其特征在于：制备方法包括以下步骤：

取配方量70%-80%的注射用水，加入pH调节剂调节pH值为6-7,加入氯化钠，搅拌并加热到35-37℃，加入所述配方量的科博肽、阿托品活性成分，搅拌至溶清，再补足调好pH值的注射用水至全量，过滤，灭菌，分装至安瓿中，即得。

10.根据权利要求9所述的复方注射液，其特征在于：所述的pH调节剂选自枸橼酸，磷酸氢二钠、柠檬酸钠、山梨酸、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。