CN105295919A - 一种中空核壳结构稀土上转换发光纳米球及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的制备方法及其产品和用途，所述制备方法包括以下步骤：(1)制备中空介孔二氧化硅纳米球；(2)将稀土掺杂三元氟化物的前驱体引入到步骤(1)制备的中空介孔二氧化硅纳米球的空腔内；(3)对空腔内已填充前驱体的二氧化硅纳米球焙烧，以使所述前驱体生成稀土掺杂三元氟化物，从而得到所述中空核壳结构稀土上转换发光纳米球。本发明所提供的合成方法不需要高沸点的有机溶剂，仅通过简单高温焙烧即可获得纯相稀土掺杂三元氟化物，制备方法比较简单。该方法制备的纳米球不仅具有强的上转换发光能力，而且具有较高的药物负载能力，可应用于药物缓释等。
Description
技术领域
本发明属于纳米复合材料技术领域，具体而言，涉及一种中空核壳结构稀土上转换发光纳米球及其制备方法和用途。
背景技术
稀土掺杂上转换纳米颗粒(upconversionnanoparticle，UCNP)能够将近红外光转换成可见光，具有无背景荧光、低毒性、高光稳定性和较深的光穿透深度等优势，因此在各种生物应用中引起广泛关注。被公认为最佳的载体之一的介孔二氧化硅(mesoporoussilica，MS)由于孔结构和表面性质可调等特点，经常被用于结合UCNP，使其获得载药和生物偶联等更多功能。近几年，国内外发展了很多UCNP-MS复合材料，应用于上转换发光监控的化疗、基于近红外光的光动力学治疗和近红外光触发的药物缓释等。在这些复合材料中，一种中空核壳结构材料，即UCNP和MS之间含有空腔，可容纳更多客体分子并提供特殊环境的材料尤为突出。
目前，合成UCNP-MS中空核壳结构材料主要采用“先核后壳”方法，即先合成稀土掺杂氟化物纳米晶，在稀土掺杂氟化物纳米晶上包覆二氧化硅或介孔二氧化硅壳层后，再对壳层进行选择性腐蚀形成中空结构。该方法步骤较为繁琐，合成纳米晶所采用的共沉淀或高温热分解方法均需要大量高沸点有机溶剂。并且采用“先核后壳”的方法，一方面氟化物内核过大时分散性不好，不易进行二氧化硅包覆；另外一方面，二氧化硅包覆太厚时颗粒容易团聚，因此获得的UCNP-MS中空核壳结构材料尺寸不超过150nm，可调范围有限，得到的发光纳米球无法达到几百纳米的尺寸。
因此急需发展一种更为简单有效的制备方法，能够获得不同发光纳米球尺寸，不同稀土氟化物内核和不同改性二氧化硅外壳的中空核壳结构稀土上转换发光材料。
发明内容
本发明旨在提供一种中空核壳结构稀土上转换发光纳米球及其制备方法和用途，该方法不需要高沸点的有机溶剂，仅通过高温焙烧即可获得纯相稀土掺杂三元氟化物，简单可控；并且还可通过选择不同前驱体和不同硅源进而调节内核稀土掺杂三元氟化物和二氧化硅壳层的种类，最终可以获得不同尺寸，不同稀土氟化物内核和介孔二氧化硅外壳的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球。
为了实现上述目的，本发明提供了一种中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备中空介孔二氧化硅纳米球；
(2)将稀土掺杂三元氟化物的前驱体引入到步骤(1)制备的所述中空介孔二氧化硅纳米球的空腔内；
(3)对空腔内已填充所述前驱体的二氧化硅纳米球焙烧，以使前驱体生成稀土掺杂三元氟化物，从而得到中空核壳结构稀土上转换发光纳米球。
进一步地，步骤(2)包括：
在真空条件下，将所述前驱体加入(如注射方式加入)到中空介孔二氧化硅纳米球固体粉末中，搅拌，去除真空后，继续搅拌；以及离心分离后收集固体，干燥，得到固体物质。
优选先搅拌0.1～2小时，去除真空后，继续搅拌0.5～10小时。
例如可以是先搅拌1小时，去除真空后继续搅拌1小时，离心后收集固体，在110℃干燥过夜，得到干燥固体物质。或者先搅拌0.5小时，去除真空后继续搅拌6小时，离心后收集固体，80℃干燥过夜，得到干燥固体物质。
进一步地，步骤(3)包括：
将已填充所述前驱体的二氧化硅纳米球置于马弗炉内，升温至180～230℃，保温焙烧4～24小时，继续升温至230～600℃保温焙烧1～12小时；优选继续升温至300～500℃保温焙烧3～8小时。
例如可以是1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续1℃/分钟升温至500℃焙烧4小时；或者可以是以1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续1℃/分钟升温至300℃焙烧4小时。
进一步地，中空介孔二氧化硅纳米球为中空无机介孔二氧化硅纳米球或者中空有机介孔二氧化硅纳米球。
优选地，中空无机介孔二氧化硅纳米球是通过聚合物小球模板法或阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法制备得到的。
中空有机介孔二氧化硅纳米球是在聚合物小球模板法或阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法制备过程中采用三烷氧基硅烷代替正硅酸乙酯。
进一步地，步骤(3)中生成的稀土掺杂三元氟化物的分子通式为ALnF4:Yb,X；其中，A为碱金属Li，Na和K中的一种或多种，Ln为稀土元素，优选为Y、Gd或Lu；Yb和X为稀土掺杂离子，优选X为Er、Tm或Ho。
进一步地，前驱体包括以下组分：稀土的三氟乙酸盐和掺杂稀土的三氟乙酸盐；优选包括以下组分：碱金属的三氟乙酸盐、稀土的三氟乙酸盐和掺杂稀土的三氟乙酸盐。
进一步优选地，前驱体为CF3COOA，Ln(CF3COO)3，Yb(CF3COO)3和X(CF3COO)3的混合物；其中，A选自碱金属Li，Na，和K中的一种或多种；Ln为稀土元素，优选Ln可以为Y、Gd或Lu；Yb和X为稀土掺杂离子，优选X为Er、Tm或Ho；
优选地，前驱体以溶液形式加入，前驱体溶液的总摩尔浓度为0.1～3mmol/L，进一步优选为0.8～2.0mmol/L。例如可以为1.05mmol/L或者0.9mmol/L。溶液中的溶剂优选为去离子水。优选地，前驱体中各元素的摩尔比为Ln：A：Yb：X＝0.78：(1～4)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)。例如各元素的摩尔比可以为Y：Na：Yb：Er＝0.78：2.5:0.2:0.02。
本发明还提供了一种采用上述任一种方法制备的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球，该纳米球包括稀土掺杂三元氟化物内核、介孔二氧化硅纳米球壳层以及位于内核与所述壳层中间的空腔；优选地，介孔二氧化硅壳层为无机介孔二氧化硅纳米球壳层或者有机介孔二氧化硅纳米球壳层；优选地，介孔二氧化硅纳米球壳层的厚度为5～50nm，例如可以是15、30、35或者40nm。
优选地，中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的尺寸为20～800nm；优选为60～300nm；进一步优选为80～240nm；例如可以是80、160、200或者240nm。
可选地，稀土掺杂三元氟化物占所述中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的10～90wt％，优选60～80wt％。
其中，所述稀土掺杂三元氟化物的分子通式为ALnF4:Yb,X；其中，A为碱金属Li，Na和K中的一种或多种，Ln为稀土元素，优选为Y、Gd或Lu；Yb和X为稀土掺杂离子，优选X为Er、Tm或Ho。
优选地，前驱体中各元素的摩尔比例为Ln：A：Yb：X＝0.78：(1～4)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)；例如各元素的摩尔比例可以为Y：Na：Yb：Er＝0.78：2.5:0.2:0.02。
本发明还提供了一种复合物，该复合物由上述任一种方法制备得到的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球和负载在纳米球的空腔中和壳层介孔上的药物和/或光敏剂组成；优选地，药物例如为阿霉素、甲氨蝶呤等，更优选为阿霉素。优选的，药物的负载量(即药物占复合物的质量百分比)大于15wt％，优选20～40wt％，例如可以为20wt％、28wt％、30wt％、33wt％或者37wt％等。
本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上述的复合物。
本发明还进一步提供了一种上述的复合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明所提供的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的制备方法完全不同于现有技术中采用“先核后壳”的方法，本发明采用“先壳后核”步骤，先将稀土掺杂三元氟化物的前驱体填充到中空介孔二氧化硅内，然后在某一温度下焙烧使所述前驱体热解，获得纯相的稀土掺杂三元氟化物，从而获得中空核壳结构稀土上转换发光纳米球。相对于现有技术中的合成方法(热分解或共沉淀等)需要在高沸点有机溶剂中，且需要精心控制溶剂比例、温度和时间才能实现的方案，本发明所提供的合成方法不需要高沸点的有机溶剂，仅通过简单高温焙烧即可获得纯相的稀土掺杂三元氟化物，制备方法比较简单。
此外，本发明可分别通过选择不同的前驱体和不同硅源进而调节内核稀土掺杂三元氟化物和二氧化硅壳层的种类，由于可对三元氟化物的前驱体进行种类选择和浓度调变，使得三元氟化物的物相、尺寸和发光均可以调控。由于硅源可选择，从而制备出含有不同有机官能团的的中空介孔二氧化硅作为外壳。由于中空介孔二氧化硅外壳的合成尺寸范围较宽，可以制备出尺寸可在几十至几百纳米范围内调控的发光纳米球。因此，本发明采用“先壳后核”的制备方法在获得较大尺寸范围发光纳米球的同时，也得到了不同稀土掺杂三元氟化物内核和不同介孔二氧化硅外壳的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球，使得其具有强的上转换发光能力。
本发明制备的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球可负载抗癌药物阿霉素，在近红外光(980nm)激发下，纳米球产生可见光，并通过能量传递被阿霉素吸收。通过纳米球上转换发光以及寿命的变化可监控阿霉素的释放。因此，该中空核壳结构稀土上转换发光纳米球不仅具有强的上转换发光能力，而且具有较高的药物负载能力，可应用于药物缓释等。
附图说明
图1是本发明的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的制备方法示意图；
图2是实施例1中制备出的HMS-NaYF4:Yb/Er的透射电镜图；
图3是实施例1中制备出的HMS-NaYF4:Yb/Er、实施例2中制备出的HPMO-NaLuF4:Yb/Er、实施例3中制备出的HPMO-NaGdF4:Yb/Er和实施例4中制备出的HPMO-LiYF4:Yb/Er的X射线粉末衍射图；
图4是实施例1中制备出的HMS-NaYF4:Yb/Er的氮气吸脱附曲线；
图5是实施例3中制备出的中空有机介孔二氧化硅纳米球的固体核磁谱图；
图6中的(a)、(b)和(c)分别是实施例2中制备出的HPMO-NaLuF4:Yb/Er、实施例3中制备出的HPMO-NaGdF4:Yb/Er和实施例4中制备出的HPMO-LiYF4:Yb/Er的透射电镜图(左侧)以及相应元素的线扫描分析图；
图7是实施例5中80、160、200和240nm的HMS-NaYF4:Yb/Er的透射电镜图；
图8是实施例5中80、160、200和240nm的HMS-NaYF4:Yb/Er的上转换发射光谱图(激发波长为980nm)；
图9是实施例6中负载阿霉素的HPMO-NaGdF4:Yb/Er的药物释放曲线、上转换发光及寿命变化。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。但本领域技术人员了解，本发明的保护范围不仅限于以下实施例。根据本发明公开的内容，本领域技术人员将认识到在不脱离本发明技术方案所给出的技术特征和范围的情况下，对以上所述实施例做出许多变化和修改都属于本发明的保护范围。
如上所述，为了解决现有技术中采用“先核后壳”方法制备中空核壳结构稀土上转换发光纳米球时存在步骤繁琐、合成纳米晶时需要大量高沸点有机溶剂，最终发光纳米球尺寸可调范围有限等问题，本发明提供了一种中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的制备方法，如图1所示，所述方法包括以下步骤：
(1)制备中空介孔二氧化硅纳米球；
(2)将稀土掺杂三元氟化物的前驱体引入到步骤(1)制备的所述中空介孔二氧化硅纳米球的空腔内；
(3)对空腔内已填充前驱体的介孔二氧化硅纳米球焙烧，以使前驱体生成稀土掺杂三元氟化物，从而得到中空核壳结构稀土上转换发光纳米球。
根据本发明，所述前驱体优选包括以下组分：稀土的三氟乙酸盐和掺杂稀土的三氟乙酸盐。进一步优选包括以下组分：碱金属的三氟乙酸盐、稀土的三氟乙酸盐和掺杂稀土的三氟乙酸盐。优选在真空条件下将稀土掺杂三元氟化物的前驱体引入到步骤(1)制备的中空介孔二氧化硅纳米球中。优选地，前驱体以溶液形式引入到步骤(1)制备的中空介孔二氧化硅纳米球中。
在图1中，A表示碱金属元素，Ln表示稀土元素，HMS表示中空无机介孔二氧化硅纳米球。该技术方案是通过真空填充将前驱体引入到中空介孔二氧化硅纳米球内，进一步的焙烧过程使前驱体转变为相应的稀土掺杂三元氟化物，并形成中空核壳结构纳米球。
根据本发明，中空介孔二氧化硅纳米球可以是中空无机介孔二氧化硅纳米球或者中空有机介孔二氧化硅纳米球。中空无机介孔二氧化硅是以正硅酸乙酯或正硅酸甲酯为硅源合成得到，中空有机介孔二氧化硅的合成是硅源中含有一种或多种三烷氧基硅烷。添加不同三烷氧基硅烷可获得含有不同有机官能团(如苯基、氨基、甲氧基、巯基等)的有机介孔二氧化硅。
上述介孔二氧化硅可以从市场购买，也可以根据以下方法制备得到：如根据文献中聚合物小球模板法(J.Mater.Chem.,2012,22,17636)或阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法(Nanoscale,2011,3,1632)制备中空无机介孔二氧化硅纳米球(HMS)，并采用三烷氧基硅烷代替正硅酸乙酯作为硅源制备中空有机介孔二氧化硅纳米球(HPMO)。例如可以采用1,4-双(三乙氧基硅基)苯和氨丙基乙氧基硅烷混合物代替正硅酸乙酯得到含有氨基和苯基官能团的中空有机介孔二氧化硅纳米球。
发明人研究发现，有机介孔二氧化硅壳层，能通过疏水作用力和π-π作用增加药物负载量，并控制其释放，因此采用有机介孔二氧化硅壳层具有更加优异的效果。
根据本发明，步骤(2)具体为在真空条件下，将前驱体加入(如注射方式加入)到中空二氧化硅纳米球固体粉末中，搅拌，去除真空后，继续搅拌，离心分离后收集固体，干燥，得到固体物质。本发明优选采用真空条件是为了先除去中空介孔二氧化硅内的气体，使得前驱体更容易进入空腔。搅拌是为了让前驱体均匀扩散。前驱体进入中空介孔二氧化硅后可除去真空，通过继续搅拌达到扩散平衡。
根据本发明，优选先搅拌0.1～2小时，去除真空后，继续搅拌0.5～10小时。例如在一个实施例中可以是先搅拌1小时，去除真空后继续搅拌1小时，离心后收集固体，在110℃干燥过夜，得到干燥固体物质。或者在另一个实施例中可以先搅拌0.5小时，去除真空后继续搅拌6小时，离心后收集固体，80℃干燥过夜，得到干燥固体物质。
根据本发明，所述步骤(3)具体为将已填充前驱体的二氧化硅纳米球置于马弗炉内，升温至180～230℃焙烧4～24小时，继续升温至230～600℃保温焙烧1～12小时。优选继续升温至300～500℃保温焙烧3～8小时。
根据本发明，例如在一个实施例中可以是以1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续1℃/分钟升温至500℃焙烧4小时。在另一个实施例中也可以是以1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续1℃/分钟升温至300℃焙烧4小时。在焙烧过程中，前驱体转变为稀土掺杂三元氟化物。
根据本发明，步骤(3)中生成的稀土掺杂三元氟化物的分子通式为ALnF4:Yb,X。其中，A为碱金属Li，Na和K中的一种或多种。Ln为稀土元素，优选为Y、Gd或Lu；Yb和X为稀土掺杂离子。优选X为Er、Tm或Ho。
根据本发明，所述前驱体为CF3COOA，Ln(CF3COO)3，Yb(CF3COO)3和X(CF3COO)3的混合物。其中，A为碱金属Li，Na和K中的一种或多种。Ln为稀土元素；优选Ln可以为Y、Gd或Lu。Yb和X为稀土掺杂离子，X例如可以为Er、Tm或Ho。
根据本发明，前驱体中各元素的摩尔比例为Ln：A：Yb：X＝0.78：(1～4)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)。例如各元素的摩尔比例可以为Y：Na：Yb：Er＝0.78：2.5:0.2:0.02。本发明优选将所述前驱体中各元素的摩尔比控制在上述范围内主要是考虑到获得纯相且具有较强上转换发光的稀土掺杂三元氟化物。
根据本发明，前驱体以溶液形式加入，所述溶液的总摩尔浓度为0.1～3mmol/L，进一步优选为0.8～2.0mmol/L，例如可以为1.05mmol/L或者0.9mmol/L。所述溶液中的溶剂优选为去离子水。
本发明还提供了上述任一种方法制备的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球，包括稀土掺杂三元氟化物内核、介孔二氧化硅壳层以及位于所述内核与所述壳层中间的空腔。
根据本发明，介孔二氧化硅壳层为无机介孔二氧化硅壳层(HMS)或者有机介孔二氧化硅壳层(HPMO)。优选地，介孔二氧化硅壳层的厚度为5～50nm。例如可以是15、30、35或者40nm。
根据本发明，中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的尺寸为20～800nm，优选为60～300nm。进一步优选为80～240nm。例如可以是80、160、200或者240nm。该发光纳米球的尺寸是由中空介孔二氧化硅的尺寸决定的。作为壳层的中空介孔二氧化硅，在焙烧前后的尺寸不发生变化。前面已经介绍过，中空介孔二氧化硅的合成控制已经很成熟。如果采用聚合物小球模板法合成，其尺寸由聚丙烯酸叔丁酯模板的尺寸决定；如果采用阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法合成，其尺寸由腐蚀前的二氧化硅球尺寸决定。
根据本发明，稀土掺杂三元氟化物占中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的10～90wt％。考虑到同样尺寸的发光纳米球中稀土掺杂三元氟化物比重高，发光更强。采用不同前驱体浓度例如0.35、0.7和1.05mmol/L，可分别合成18wt％、38wt％和72wt％比重的发光纳米球，其发光强度依次加强。如果比重太小，发光太弱；相反，如果比重过高，空腔太小就失去中空核壳结构。因此本发明将稀土掺杂三元氟化物的比重控制为10～90wt％，优选控制为60～80wt％。
所述稀土掺杂三元氟化物的分子通式为ALnF4:Yb,X；其中，A为碱金属Li，Na和K中的一种或多种。Ln为稀土元素，优选为Y、Gd或Lu。Yb和X为稀土掺杂离子，优选X为Er、Tm或Ho。稀土掺杂三元氟化物比重过小，上转换发光强度太弱；比重过高，空腔完全被占据则影响纳米球的载药功能。
本发明还提供了一种复合物，其由上述的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球和负载在所述纳米球的空腔中和壳层介孔上的药物和/或光敏剂组成。所述药物例如为阿霉素、甲氨蝶呤等，优选为阿霉素。所述光敏剂是能够吸收上转换纳米颗粒在近红外光照射下发出的可见光而产生单线态氧的光敏剂。优选地，所述光敏剂选自单羧基酞菁锌或孟加拉玫瑰红。
根据本发明，所述药物的负载量(即药物占复合物的质量百分比)大于15wt％，优选20～40wt％，例如可以为20wt％、28wt％、30wt％、33wt％或者37wt％等。
本发明的另一方面，本发明涉及含有本发明的复合物的药物组合物。本发明的药物组合物可以是经口药物组合物或者注射用药物组合物，优选注射用药物组合物。本发明的注射用药物组合物可以为液体注射药物组合物或冻干粉针剂。本发明的药物组合物中优选进一步含有本领域常用的可药用辅料，本领域的技术人员能够根据实际需要选择合适的可药用辅料。在本发明的药物组合物中所含有的分子复合物的量是治疗有效量的(例如，0.125～0.25μM)，本领域技术人员能够通过本领域的常规实验确定药物组合物中分子复合物的合适含量。
本发明的另一方面，本发明还涉及本发明的复合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明的复合物可治疗的肿瘤包括但不限于霍奇金病、淋巴肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、未分化小细胞性和非小细胞性肺癌、乳腺癌、急性淋巴细胞及粒细胞白血病、骨肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、睾丸肿瘤、膀胱癌、肾母细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞癌、食管癌、胃癌、原发性肝癌、宫颈癌及头颈癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、子宫内膜癌及脑瘤等等。
下面实施例中均采用型号为MiniFlex2(厂家为Rigaku)的X射线衍射仪器测定X射线粉末衍射图；透射电镜的型号为JEM-2010，厂家为JEOL。氮气吸脱附曲线仪器型号为ASAP2020，厂家为Micromeritics。固体核磁仪器型号为AVANCEIII500，厂家为Bruker。上转换发射光谱仪器型号为FSP920-C，厂家为Edinburgh。
实施例1
制备尺寸为200nm的发光纳米球HMS-NaYF4:Yb/Er
(1)采用阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法(Nanoscale,2011,3,1632)，制备尺寸为200nm，壳层厚度为35nm的中空无机介孔二氧化硅纳米球固体粉末。其比表面为318cm2/g，孔容为0.5cm3/g。
(2)在真空条件下，将5mL的CF3COONa，Y(CF3COO)3，Yb(CF3COO)3和Er(CF3COO)3的混合溶液(混合溶液的浓度为1.05mmol/L，各元素的摩尔比例为Y：Na：Yb：Er＝0.78：2.5：0.2：0.02)注射到25mg上述步骤(1)中制备的中空无机介孔二氧化硅纳米球固体粉末中，搅拌1小时，去除真空后继续搅拌1小时，离心后收集固体，在110℃干燥过夜，得到干燥固体。
(3)将步骤(2)得到的干燥固体置于马弗炉内，以1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续升温至500℃焙烧4小时，得到尺寸为200nm中空核壳结构稀土上转换发光纳米球HMS-NaYF4:Yb/Er。
图2为中空核壳结构发光纳米球HMS-NaYF4:Yb/Er的透射电镜图以及元素面扫描分布图。从图2中可以看出HMS-NaYF4:Yb/Er的二氧化硅壳层含有蠕虫状介孔孔道，壳层厚度大约35nm；含有Na、F、Y、Yb和Er元素的稀土掺杂三元氟化物位于介孔二氧化硅的空腔内，占据大约一半空腔。
图3为实施例1中制备的发光纳米球HMS-NaYF4:Yb/Er的X射线粉末衍射图，表明NaYF4:Yb/Er为六方相结构。
根据热重分析，计算出NaYF4:Yb/Er占纳米球HMS-NaYF4:Yb/Er的质量百分比为72wt％。该发光纳米球的上转换发光强度比质量比为38wt％的发光纳米球NaYF4:Yb/Er的上转换发光强25倍。
如图4所示，氮气吸脱附曲线表明发光纳米球HMS-NaYF4:Yb/Er为介孔材料，比表面为166m2/g，孔容为0.3cm3/g。
实施例2
制备尺寸为80nm的发光纳米球HPMO-NaLuF4:Yb/Er
(1)采用聚合物小球模板法(J.Mater.Chem.,2012,22,17636)，并用1,4-双(三乙氧基硅基)苯和氨丙基乙氧基硅烷混合物代替正硅酸乙酯，制备出尺寸为80nm，壳层厚度约15nm的中空有机介孔二氧化硅纳米球固体粉末。13C和29Si固体核磁证实其有机硅组成(如图5)。
(2)在真空条件下，将2mL的CF3COONa，Lu(CF3COO)3，Yb(CF3COO)3和Er(CF3COO)3的混合溶液(浓度为0.9mmol/L，各元素的摩尔比例为Gd：Na：Yb：Er＝0.78：2.5：0.2：0.02)注射到10mg步骤(1)制得的中空有机介孔二氧化硅纳米球固体粉末中，搅拌0.5小时，去除真空后继续搅拌6小时。离心后收集固体，80℃干燥过夜，得到干燥固体。
(3)将步骤(2)中得到的干燥固体置于马弗炉内，以1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续升温至300℃焙烧4小时，得到尺寸为80nm的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球HPMO-NaLuF4:Yb/Er。从透射电镜图和相应的Lu和Si元素线扫面分布可以看出HPMO-NaLuF4:Yb/Er为中空核壳结构(如图6(a))。
图3中的X射线粉末衍射图表明NaLuF4:Yb/Er为立方相结构。
实施例3
制备尺寸为80nm的发光纳米球HPMO-NaGdF4:Yb/Er
(1)同实施例2，制备尺寸为80nm，壳层厚度约15nm中空有机介孔二氧化硅纳米球固体粉末。
(2)在真空条件下，将2mL的CF3COONa，Gd(CF3COO)3，Yb(CF3COO)3和Er(CF3COO)3的混合溶液(浓度为0.9mmol/L，各元素的摩尔比例为Gd：Na：Yb：Er＝0.78：2.5：0.2：0.02)注射到10mg步骤(1)制得的中空有机介孔二氧化硅纳米球固体粉末中，搅拌0.5小时，去除真空后继续搅拌6小时。离心后收集固体，80℃干燥过夜。
(3)将步骤(2)中得到的干燥固体置于马弗炉内，以1℃/min升温至230℃焙烧4小时，继续升温至300℃焙烧4小时，得到尺寸为80nm的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球HPMO-NaGdF4:Yb/Er。从透射电镜图和相应的Gd和Si元素线扫面分布可以看出HPMO-NaGdF4:Yb/Er为中空核壳结构(如图6(b))，X射线粉末衍射图表明NaGdF4:Yb/Er为六方相结构(如图3)。
实施例4
制备尺寸为80nm的发光纳米球HPMO-LiYF4:Yb/Er
(1)同实施例2，制备尺寸为80nm，壳层厚度约15nm中空有机介孔二氧化硅纳米球固体粉末。
(2)在真空条件下，将2mL的CF3COOLi，Y(CF3COO)3，Yb(CF3COO)3和Er(CF3COO)3的混合溶液(浓度为0.9mmol/L，各元素的摩尔比例为Y：Li：Yb：Er＝0.78：2.5：0.2：0.02)注射到10mg步骤(1)制得的中空有机介孔二氧化硅纳米球固体粉末中，搅拌0.5小时，去除真空后继续搅拌6小时。离心后收集固体，80℃干燥过夜。
(3)将步骤(2)得到的干燥固体置于马弗炉内，以1℃/min升温至230℃焙烧4小时，继续升温至300℃焙烧4小时，得到尺寸为80nm的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球HPMO-LiYF4:Yb/Er。透射电镜图和相应的Y和Si元素线扫面分布可以看出HPMO-LiYF4:Yb/Er为中空核壳结构(如图6(c))，X射线粉末衍射图表明LiYF4:Yb/Er为四方相结构(如图3)。
实施例5
尺寸分别为80、160、200和240nm的上转换发光纳米球HMS-NaYF4:Yb/Er负载阿霉素应用。
(1)按照实施例1中制备尺寸为200nm中空无机介孔二氧化硅纳米球的步骤，采用阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法(Nanoscale,2011,3,1632)同样制备出尺寸为80、160和240nm的中空无机介孔二氧化硅纳米球，这样就分别获得尺寸为80、160和240nm的HMS-NaYF4:Yb/Er(如图7)。
从图8中可以看出，在980nm激发下，尺寸为80、160、200和240nm的HMS-NaYF4:Yb/Er发光纳米球均显示出特征的上转换绿光发射和红光发射，而且随着发光纳米球的尺寸增加，上转换发光明显增强。
(2)将5mg上述制备的尺寸为80、160、200和240nm的HMS-NaYF4:Yb/Er发光纳米球分别加入到5mL，浓度为0.5mg/mL的阿霉素溶液中，37℃避光振荡12小时。离心后，测离心液在479nm的吸光值计算发光纳米球所负载的阿霉素含量。经计算，尺寸为80、160、200和240nm的HMS-NaYF4:Yb/Er发光纳米球对阿霉素的负载量(即阿霉素与发光纳米球的质量比)分别为20wt％、30wt％、33wt％和37wt％。可见，随着发光纳米球的尺寸增加，阿霉素负载量逐渐增大。
实施例6
尺寸为80nm的上转换发光纳米球HPMO-NaGdF4:Yb/Er负载阿霉素应用
(1)将5mg实施例3中制备的尺寸为80nm的发光纳米球HPMO-NaGdF4:Yb/Er加入到5mL，浓度为0.5mg/mL的阿霉素溶液中，37℃避光振荡12小时。通过离心液在479nm的吸光值计算对阿霉素的负载量为28wt％。与同尺寸无机二氧化硅纳米球HMS-NaGdF4:Yb/Er相比，由于有机介孔二氧化硅壳层能通过疏水作用力和π-π作用增加药物负载量，HPMO-NaGdF4:Yb/Er负载量提高了40％。
(2)将负载阿霉素的HPMO-NaGdF4:Yb/Er分别分散在pH＝7.4和pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)中，并转移到截留分子量为14000的透析袋中。将透析袋放入39mL相应的PBS溶液中，37℃下避光搅拌，每隔一段时间取2mL测其阿霉素含量，同时补充2mL新的PBS溶液。不同pH条件下，阿霉素从HPMO-NaGdF4:Yb/Er的释放进程如图9(a)所示，结果表明纳米球中的阿霉素在较低pH环境更容易释放(肿瘤细胞pH低于正常细胞，因此该结果具有实际应用价值)。
另外，分别收集pH＝5.0条件下阿霉素释放24、48和72小时后的HPMO-NaGdF4:Yb/Er，测其上转换发光光谱和Er3+的4S3/2寿命变化。随着阿霉素的释放时间增加，如图9(b)所示，上转换发射的绿光和红光强度比值逐渐增加，如图9(c)所示，4S3/2寿命逐渐增大。因此，利用纳米球的上转换发光和寿命变化可监控阿霉素的释放。
Claims (10)
1.一种中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)制备中空介孔二氧化硅纳米球；
(2)将稀土掺杂三元氟化物的前驱体引入到所述步骤(1)制备的所述中空介孔二氧化硅纳米球的空腔内；
(3)对空腔内已填充所述前驱体的二氧化硅纳米球焙烧，以使所述前驱体生成稀土掺杂三元氟化物，从而得到所述中空核壳结构稀土上转换发光纳米球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：
在真空条件下，将所述前驱体加入(如注射方式加入)到所述中空介孔二氧化硅纳米球固体粉末中，搅拌，去除真空后，继续搅拌；以及离心分离后收集固体，干燥，得到固体物质；
优选先搅拌0.1～2小时，去除真空后，继续搅拌0.5～10小时；
例如可以是先搅拌1小时，去除真空后继续搅拌1小时，离心后收集固体，在110℃干燥过夜，得到干燥固体物质；或者先搅拌0.5小时，去除真空后继续搅拌6小时，离心后收集固体，80℃干燥过夜，得到干燥固体物质。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：
将已填充所述前驱体的二氧化硅纳米球置于马弗炉内，升温至180～230℃，保温焙烧4～24小时，继续升温至230～600℃保温焙烧1～12小时；优选继续升温至300～500℃保温焙烧3～8小时；
例如可以是1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续1℃/分钟升温至500℃焙烧4小时；或者可以是以1℃/分钟升温至230℃焙烧4小时，继续1℃/分钟升温至300℃焙烧4小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅纳米球为中空无机介孔二氧化硅纳米球或者中空有机介孔二氧化硅纳米球；
优选地，所述中空无机介孔二氧化硅纳米球是通过聚合物小球模板法或阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法制备得到的；
所述中空有机介孔二氧化硅纳米球是在聚合物小球模板法或阳离子表面活性剂辅助选择性腐蚀法制备过程中采用三烷氧基硅烷代替正硅酸乙酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中生成的稀土掺杂三元氟化物的分子通式为ALnF4:Yb,X；其中，A为碱金属Li，Na和K中的一种或多种，Ln为稀土元素，优选为Y、Gd或Lu；Yb和X为稀土掺杂离子，优选X为Er、Tm或Ho。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述前驱体包括以下组分：稀土的三氟乙酸盐和掺杂稀土的三氟乙酸盐；
优选所述前驱体包括以下组分：碱金属的三氟乙酸盐、稀土的三氟乙酸盐和掺杂稀土的三氟乙酸盐。
进一步优选地，所述前驱体为CF3COOA，Ln(CF3COO)3，Yb(CF3COO)3和X(CF3COO)3的混合物；其中，A选自碱金属Li，Na，和K中的一种或多种；Ln为稀土元素，优选Ln可以为Y、Gd或Lu；Yb和X为稀土掺杂离子，优选X为Er、Tm或Ho；
优选地，所述前驱体以溶液形式加入，所述溶液的总摩尔浓度为0.1～3mmol/L，进一步优选为0.8～2.0mmol/L，例如可以为1.05mmol/L或者0.9mmol/L；所述溶液中的溶剂优选为去离子水；
优选地，所述前驱体中各元素的摩尔比例为Ln：A：Yb：X＝0.78：(1～4)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)；例如各元素的摩尔比例可以为Y：Na：Yb：Er＝0.78：2.5:0.2:0.02。
7.一种采用权利要求1-6中任一项所述方法制备的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球，其特征在于，所述纳米球包括稀土掺杂三元氟化物内核、介孔二氧化硅纳米球壳层以及位于所述内核与所述壳层中间的空腔；
优选地，所述介孔二氧化硅纳米球壳层为无机介孔二氧化硅纳米球壳层或者有机介孔二氧化硅纳米球壳层；
优选地，所述介孔二氧化硅壳层的厚度为5～50nm，例如可以是15、30、35或者40nm。
优选地，所述中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的尺寸为20～800nm；优选为60～300nm；进一步优选为80～240nm；例如可以是80、160、200或者240nm。
可选地，所述稀土掺杂三元氟化物占中空核壳结构稀土上转换发光纳米球的10～90wt％，优选60～80wt％。
其中，所述稀土掺杂三元氟化物的分子通式为ALnF4:Yb,X；其中，A为碱金属Li，Na和K中的一种或多种，Ln为稀土元素，优选为Y、Gd或Lu；Yb和X为稀土掺杂离子，优选X为Er、Tm或Ho；
优选地，前驱体中各元素的摩尔比为Ln：A：Yb：X＝0.78：(1～4)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)；例如各元素的摩尔比例可以为Y：Na：Yb：Er＝0.78：2.5:0.2:0.02。
8.一种复合物，其特征在于，所述复合物由权利要求1-6中任一项所述的方法制备得到的或权利要求7所述的中空核壳结构稀土上转换发光纳米球和负载在所述发光纳米球的空腔中和壳层介孔上的药物和/或光敏剂组成；
优选地，所述药物例如为阿霉素、甲氨蝶呤等，更优选为阿霉素；
优选的，所述药物的负载量(即药物占复合物的质量百分比)大于15wt％，优选20～40wt％，例如可以为20wt％、28wt％、30wt％、33wt％或者37wt％等。
9.一种药物组合物。其特征在于，所述药物组合物包括权利要求8所述的复合物。
10.一种权利要求8所述的复合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
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