CN105294733A - 一种咪唑并噁嗪酮化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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- CN105294733A CN105294733A CN201510733126.4A CN201510733126A CN105294733A CN 105294733 A CN105294733 A CN 105294733A CN 201510733126 A CN201510733126 A CN 201510733126A CN 105294733 A CN105294733 A CN 105294733A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明提供了一种咪唑并噁嗪酮化合物及其制备方法和用途，所述咪唑并噁嗪酮化合物具有式(I)的结构，本发明利用微波合成法合成了一系列的咪唑并噁嗪酮化合物，反应速度快，大大缩短了反应的时间，并且副产物变少，产率大大提高，每步反应的产率可以高达80-96.9％。本发明的咪唑并噁嗪酮化合物可以用作医药中间体或用于医用材料中，具有抗肿瘤和抗菌作用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种咪唑并噁嗪酮化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症是威胁人类健康的一大杀手，利用抗肿瘤药物使目前预防与治疗癌症的主要手段，在众多的抗肿瘤药物中，噁嗪化合物及其衍生物是一类比较重要的抗肿瘤药物，对于此类药物的研究也成为抗肿瘤药物研究的热点之一。
CN103459400A公开了一种咪唑并噁嗪化合物或其盐，所述咪唑并噁嗪化合物具有如下结构：A、B、C和D分别表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c，以及N原子或C-R1d；R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，并且各自表示氢原子、卤原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的羰基或者任选取代的不饱和杂环基；R2表示任选取代的芳基或任选取代的不饱和杂环基；以及R3和R4相同或不同，并且表示氢原子、羟基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基。该化合物对于丝氨酸-苏氨酸激酶AKT1和AKT2具有抑制作用，可作为抗癌药物。
CN103351355A公开了一种苯并恶嗪酮类化合物的合成方法，以2-芳基吲哚为原料，以过一硫酸氢钾复合盐2KHSO5·KHSO4·K2SO4作为氧化剂氧化得到具有化学式(I)的苯并恶嗪酮类化合物R为氢原子、C1～C6的烷基、环烷基、C1～C6的烷氧基、卤素、芳基；R’为芳基或取代芳基、C1～C6的烷氧基、芳氧基、C1～C6的烷胺基、芳胺基，制备得到的苯并恶嗪酮具有重要的生物和药物活性，如抗菌性、抗病毒性、抗癌性等。
在本领域中，期望进一步开发出具有抗癌活性的噁嗪化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种咪唑并噁嗪酮化合物及其制备方法和用途。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种咪唑并噁嗪酮化合物，所述咪唑并噁嗪酮化合物具有式(I)的结构：
其中，R1选自 中的任意一种；
R2选自C1-C8的烷基、中的任意一种；所述C1-C8烷基可以为C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，优选C1-C3烷基，进一步优选甲基。
优选地，本发明所述咪唑并噁嗪酮化合物为以下化合物中的任意一种：
第二方面，本发明提供了如第一方面所述的咪唑并噁嗪酮化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)以氰胺NCNH2为原料制备得到氨基被保护的咪唑氨类中间体(II)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(2)中间体(II)与R2基团的酰氯化合物在催化剂作用下于弱碱性试剂存在下反应得到酰胺类中间体(III)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(3)中间体(III)发生闭环反应得到咪唑并噁嗪酮化合物(IV)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(4)将化合物(IV)与溴化剂反应得到溴化物(V)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(5)使溴化物(V)与R1基团供体发生suzuki反应得到中间体(VI)，将中间体(VI)脱掉保护基得到所述咪唑并噁嗪酮化合物(I)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基。
在本发明中，步骤(1)所述以氰胺NCNH2为原料制备中间体(II)的方法包括以下步骤：
a、氰胺NCNH2与原甲酸三烷基酯CH(OR)3反应得到化合物2，反应式如下：
其中R为C1-C6的烷基，优选甲基、乙基或丙基，进一步优选为甲基；
b、化合物2与原料R3-NH2在弱碱性试剂存在下反应得到化合物3，反应式如下：
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
c、化合物3与原料4反应得到中间体(II)，反应式如下：
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；R4为C1-C5的烷基，例如C2、C3或C5烷基，优选为甲基、乙基或正丙基中的任意一种，进一步优选为乙基。
在本发明中，步骤a所述氰胺NCNH2与原甲酸三烷基酯的摩尔比为1:1～2，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2。
优选地，步骤a所述反应的温度为110～150℃，例如110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃，优选130℃。
优选地，步骤a所述反应的时间为6～12h，例如6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h或12h。
优选地，步骤b所述化合物2与原料R3-NH2的摩尔比为1:1～1.5，例如1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:5。
优选地，步骤b所述弱碱性试剂为三甲胺、三乙胺或二乙胺中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。
优选地，步骤b所述化合物2与弱碱性试剂的摩尔比为1:1～3，例如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8或1:3。
优选地，步骤b所述反应的介质为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，步骤b所述反应的温度为25～50℃，例如25℃、28℃、30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃或50℃，优选25～30℃。
优选地，步骤b所述反应的时间为1～5h，例如1h、1.3h、1.5h、1.8h、2h、2.3h、2.5h、2.8h、3h、3.3h、3.5h、3.8h、4h、4.3h、4.5h、4.8h或5h。
优选地，步骤c所述化合物3与原料4的摩尔比为1:1～1.5，例如1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:5。
优选地，步骤c在叔丁醇钾存在下进行；
优选地，叔丁醇钾与化合物3的摩尔比为1.5～2.5:1，例如1.5:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1或2.5:1。
优选地，步骤c所述反应的介质为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤c所述反应在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行。
优选地，步骤c所述反应的温度为60～70℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃或70℃。
优选地，步骤c所述反应的时间为3～10min，例如3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min或10min。
在本发明中，步骤(2)所述反应的化学式如下：
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；R2选自C1-C8烷基、 中的任意一种；所述C1-C8烷基可以为C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，优选C1-C3烷基，进一步优选甲基。
优选地，步骤(2)所述R2基团的酰氯化合物为C1-C8烷基酰氯、 中的任意一种；所述C1-C8烷基酰氯可以为C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基酰氯，优选C1-C3烷基酰氯，进一步优选乙酰氯。
优选地，步骤(2)所述中间体(II)与R2基团的酰氯化合物的摩尔比为1:1～1.5，例如1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:5。
优选地，步骤(2)所述催化剂为二甲胺基吡啶。
优选地，所述催化剂的用量为中间体(II)质量的1～3％，例如1％、1.1％、1.3％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.5％、2.6％、2.8％或3％。
优选地，步骤(2)所述弱碱性试剂为三甲胺、三乙胺或二乙胺中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。
优选地，步骤(2)所述中间体(II)与弱碱性试剂的摩尔比为1:1～1.5，例如1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:5。
优选地，步骤(2)所述反应的介质为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述反应在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为100～150℃，例如100℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为3～10min，例如3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min或10min。
在本发明中，步骤(3)所述反应的化学式为：
其中，R3为对甲氧基苄基(PMB)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)或苄基(Bn)中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；R2选自C1-C8烷基、 中的任意一种；所述C1-C8烷基可以为C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，优选C1-C3烷基，进一步优选甲基。
优选地，步骤(3)所述闭环反应在三苯基磷和二溴四氯乙烷存在下进行。
优选地，所述三苯基磷与二溴四氯乙烷的摩尔比为1:1～1.2，例如1:1、1:1.02、1:1.04、1:1.06、1:1.08、1:1、1:1.13、1:1.15、1:1.18或1:1.2。
优选地，步骤(3)所述中间体(III)与三苯基磷的摩尔比为1:1.2～1.5，例如1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:5。
优选地，步骤(3)所述反应在碱性试剂存在下进行。
优选地，所述碱性试剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述中间体(III)与碱性试剂的摩尔比为1:1.2～1.5，例如1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:5。
优选地，步骤(3)所述反应的介质为甲苯、二甲苯或乙苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述反应在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为110～150℃，例如110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃。
优选地，步骤(3)所述反应的时间为10～40min，例如10min、15min、20min、25min、28min、30min、35min、38min或40min。
在本发明中，步骤(4)所述反应的化学式为：
优选地，步骤(4)所述溴化使用的溴化剂为液溴或N-溴代丁二酰亚胺。
优选地，所述化合物(IV)与溴化剂的摩尔比为1:1～1.2，例如1:1、1:1.02、1:1.04、1:1.06、1:1.08、1:1、1:1.13、1:1.15、1:1.18或1:1.2。
优选地，步骤(4)所述溴化在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行。
优选地，所述溴化的反应温度为100～130℃，例如100℃、110℃、115℃、120℃、125℃或130℃。
优选地，所述溴化的反应时间为10～30min，例如10min、12min、15min、18min、20min、25min、28min或30min。
优选地，步骤(5)所述R1基团供体为R1基团的硼酸化合物，即R1基团供体为 中的任意一种。
优选地，步骤(5)所述溴化物(V)与R1基团供体的摩尔比为1:1～1.3，例如1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.13、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.28或1:1.3。
优选地，步骤(5)所述suzuki反应在钯催化剂作用下进行。
优选地，所述钯催化剂为1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯。
优选地，所述钯催化剂的用量为溴化物(V)质量的2-4％。例如2％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％或4％。
优选地，步骤(5)所述suzuki反应在碱性试剂存在下进行。
优选地，所述碱性试剂为碳酸钾和/或碳酸钠。
优选地，所述碱性试剂与溴化物(V)的摩尔比为1～2:1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1或2:1。
优选地，所述suzuki反应的温度为70～90℃，例如70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃或90℃。
优选地，所述suzuki反应的时间为1～4h，例如1h、1.3h、1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.3h、3.5h、3.8h或4h。
在本发明中，氨基的脱保护利用本领域已知的脱保护手段进行，例如在0℃下向中间体(VI)中滴加三氟乙酸，优选地，中间体(VI)与三氟乙酸的摩尔比为1:1.5～3，例如1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8或1:3；滴加完毕，室温继续搅拌2～4h，例如2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h、3.2h、3.4h、3.8h、3.8h或3.9h，以完成氨基的脱保护。
在本发明的制备方法中，利用了微波合成法，例如中间体(II)、(III)、(IV)和(V)的制备均利用了微波合成法，微波合成具有加热快速、均质和良好的选择性，使得反应速度变快么大大缩短反应时间，且副产物变少，产率提高。
第三方面，本发明提供了如本发明所述的咪唑并噁嗪酮化合物在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用。
本发明所述咪唑并噁嗪酮化合物可以用作医药中间体或用于医用材料中，具有抗肿瘤和抗菌作用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明利用微波合成法合成了一系列的咪唑并噁嗪酮化合物，反应速度快，大大缩短了反应的时间，并且副产物变少，使得产率大大提高，每步反应的产率可以高达80-96.9％。本发明的咪唑并噁嗪酮化合物可以用作医药中间体或用于医用材料中，具有抗肿瘤和抗菌作用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下合成方法来合成化合物10，反应流程如下所示：
化合物2的合成：
氰胺1(21.0g,0.500mol)、原甲酸三甲酯(50mL)加入100mL烧瓶中，加热至130℃，搅拌反应12h。反应液浓缩得到产物2(40.0g,0.476mol)，收率：95.2％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物2进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.47(s,3H,OCH3),7.42(s,1H,N＝CH).13CNMR(CDCl3,125MHz):51.3,116.8,158.7.HRMS(FAB+H)cacld.ForC3H4N2O:(计算值)84.0305，found(测定结果):84.0301。
化合物3的合成
化合物2(40.0g,0.476mol)、三乙胺(TEA，132mL，0.952mol)、二氯甲烷(DCM，500mL)加入1L烧瓶中，0℃下搅拌30min。再加入对甲氧基苄氨(PMB-NH2，97.8g，0.714mol)，室温反应2h。反应液浓缩后，粗品进行柱层析，得到产物3(72.0g，0.381mol),收率：80.0％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物3进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.81(s,3H,OCH3),4.63(s,2H,NCH2),7.17(s,1H,N＝CH),6.89-7.12(m,4H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ47.4,55.6,114.3,117.8,130.7,155.2,158.7.HRMS(FAB+H)cacld.ForC10H11N3O:189.0902,found:189.0900。
中间体5的合成
化合物3(72.0g，0.381mol)、原料4(63.6g，0.381mol)、叔丁醇钾(t-BuOK，89.6g，0.800mol)、四氢呋喃(THF，200mL)加入微波反应管(MW)中，60℃下反应5min。将反应液倒入水(400mL)中，静置，过滤，干燥称重得产物5(99.7g，0.363mol)，收率：95.2％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物5进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.45(t,3H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),3.71(s,3H,OCH3),4.45(m,2H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),5.37(s,2H,NCH2),6.0(br.s.,2H,NH2),6.95-7.02(m,4H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ14.1,50.4,55.3,61.2,114.0,115.8,127.2,133.7,157.2,160.7.HRMS(EI+H)cacld.ForC14H17N3O3:275.1270,found:275.1266。
中间体6的合成
中间体5(99.7g，0.363mol)、2-噻吩甲酰氯(53.0g，0.363mol)、二甲胺基吡啶(DMAP，2.20g，0.018mol)、三乙胺(75.5mL，0.544mol)、四氢呋喃(200mL)加入微波反应管中，120℃下反应5min。将反应液倒入水(400mL)中，静置，过滤，干燥称重得产物6(135g，0.350mol)，收率：96.3％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物6进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.42(t,3H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),3.90(s,3H,OCH3),4.45(m,2H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),5.32(s,2H,NCH2),6.90-7.16(m,4H,ArH),7.21-7.23(m,1H,ArH),7.97-8.00(m,1H,ArH),8.21(s,1H,N＝CH),8.31-8.33(m,1H,ArH),11.02(br.s.,1H,CONH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ13.9,51.4,55.9,61.8,113.2,115.1,127.2,128.7,130.6,132.0,132.2,141.1,145.0,160.0,169.1,170.2.HRMS(EI+H)cacld.ForC19H19N3O4S:385.1096,found:385.1092。
中间体7的合成
中间体6(50.0g，0.130mol)、三苯基磷(pph3，51.1g，0.195mol)、二溴四氯乙烷(C2Cl4Br2，63.3g，0.195mol)、N,N-二异丙基乙胺(DiEA，34.0mL，0.195mol)、甲苯(200mL)加入微波反应管中，140℃下反应30min。反应液浓缩，粗品进行柱层析，得产物7(39.3g，0.116mol),收率：89.5％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物7进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.87(s,3H,OCH3),5.42(s,2H,NCH2),6.88-7.06(m,4H,ArH),7.20-7.22(m,1H,ArH),7.99-8.02(m,1H,ArH),8.21(s,1H,N＝CH),8.31-8.33(m,1H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ51.0,55.2,113.2,125.1,127.2,127.3,128.7,129.6,130.0,131.1,144.0,156.2,157.1,159.0,170.2.HRMS(EI+H)cacld.ForC17H13N3O3S:339.0678,found:339.0672。
中间体8的合成
中间体7(39.3g，0.116mol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS，22.8g，0.128mol)、二氯乙烷(DCE，100mL)加入微波反应管中，120℃下反应25mins。反应液浓缩，粗品进行柱层析，得产物8(44.7g,0.107mol),收率：92.6％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物8进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):d3.82(s,3H,OCH3),5.39(s,2H,NCH2),6.83-7.12(m,4H,ArH),7.18-7.20(m,1H,ArH),7.85-7.90(m,2H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):d49.0,55.8,112.8,128.1,129.2,130.3,130.7,132.6,134.0,134.2,140.1,156.8,157.9,159.0,171.3。HRMS(EI+H)cacld.ForC17H14BrN3O2S:402.9990,404,9970,found:403.9986,405.9966。
中间体9的合成
中间体8(44.7g，0.107mol)、4-吡啶硼酸(13.2g，0.107mol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，1.46g，0.002mol)、碳酸钠(17.0g，0.160mol)、二氧六环(dioxane，200mL)、水(100mL)加入500mL烧瓶中，加热至80℃，搅拌2h。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物9(42.4g，0.102mol)，收率：95.8％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物9进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):d3.81(s,3H,OCH3),5.46(s,2H,NCH2),7.12-7.18(m,5H,ArH),7.80-7.94(m,4H,ArH),8.00(s,2H,ArH)。13CNMR(CDCl3,125MHz):d46.8,54.6,114.0,123.4,125.2,125.3,127.5,128.7,129.6,129.8,132.0,132.2,149.0,157.1,157.2,159.4,160.6,170.2。HRMS(EI+H)cacld.ForC22H16N4O3S:416.0943,found:416.0940。
化合物10的合成
中间体9(42.4g，0.102mol)、二氯甲烷(100mL)加入250mL烧瓶中，于0℃下滴加三氟乙酸(TFA，20mL)。滴加完毕，室温继续搅拌2h。将反应液浓缩，溶解于乙酸乙酯(400mL)，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物10(28.4g，0.096mol)，收率：93.9％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物10进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ7.14-7.18(m,1H,ArH),7.88-7.92(m,2H,ArH),8.25(s,2H,ArH),8.80-8.82(m,2H,ArH),13.11(br.s.,1H,NH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ123.4,125.0,127.3,127.5,128.7,129.6,140.0,150.1,154.2,156.4,157.6,170.0.HRMS(EI+H)cacld.ForC14H10N4OS:282.0575,found:282.0570。
实施例2
在本实施例中，通过以下合成方法来合成化合物10，反应流程如实施例1所示，制备过程如下：
化合物2的合成：
氰胺1(21.0g，0.500mol)、原甲酸三甲酯(55mL)加入100mL烧瓶中，加热至110℃，搅拌反应10h。反应液浓缩得到产物2(40.4g，0.481mol)，收率：96.2％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物2进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.47(s,3H,OCH3),7.42(s,1H,N＝CH).13CNMR(CDCl3,125MHz):51.3,116.8,158.7.HRMS(FAB+H)cacld.ForC3H4N2O:(计算值)84.0305，found(测定结果):84.0301。
化合物3的合成
化合物2(40.0g，0.476mol)、三乙胺(197mL，1.428mol)、二氯甲烷(700mL)加入1L烧瓶中，0℃下搅拌30min。再加入对甲氧基苄氨(65.2g，0.476mol)，30℃反应5h。反应液浓缩后，粗品进行柱层析，得到产物3(74.7g，0.95mol)，收率：83.0％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物3进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.81(s,3H,OCH3),4.63(s,2H,NCH2),7.17(s,1H,N＝CH),6.89-7.12(m,4H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ47.4,55.6,114.3,117.8,130.7,155.2,158.7.HRMS(FAB+H)cacld.ForC10H11N3O:189.0902,found:189.0900。
中间体5的合成
化合物3(72.0g，0.381mol)、原料4(95.3g，0.571mol)、叔丁醇钾(63.9g，0.571mol)、四氢呋喃(200mL)加入微波反应管中，70℃下反应3min。将反应液倒入水(400mL)中，静置，过滤，干燥称重得产物5(100.5g，0.365mol)，收率：95.9％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物5进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.45(t,3H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),3.71(s,3H,OCH3),4.45(m,2H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),5.37(s,2H,NCH2),6.0(br.s.,2H,NH2),6.95-7.02(m,4H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ14.1,50.4,55.3,61.2,114.0,115.8,127.2,133.7,157.2,160.7.HRMS(EI+H)cacld.ForC14H17N3O3:275.1270,found:275.1266。
中间体6的合成
中间体5(99.7g，0.363mol)、2-噻吩甲酰氯(79.4g，0.544mol)、二甲胺基吡啶(2.99g，0.024mol)、三乙胺(50.4mL，0.363mol)、四氢呋喃(180mL)加入微波反应管中，100℃下反应10min。将反应液倒入水(400mL)中，静置，过滤，干燥称重得产物6(135.3g，0.351mol)，收率：96.8％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物6进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.42(t,3H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),3.90(s,3H,OCH3),4.45(m,2H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),5.32(s,2H,NCH2),6.90-7.16(m,4H,ArH),7.21-7.23(m,1H,ArH),7.97-8.00(m,1H,ArH),8.21(s,1H,N＝CH),8.31-8.33(m,1H,ArH),11.02(br.s.,1H,CONH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ13.9,51.4,55.9,61.8,113.2,115.1,127.2,128.7,130.6,132.0,132.2,141.1,145.0,160.0,169.1,170.2.HRMS(EI+H)cacld.ForC19H19N3O4S:385.1096,found:385.1092。
中间体7的合成
中间体6(50.0g，0.130mol)、三苯基磷(40.9g，0.156mol)、二溴四氯乙烷(60.7g，0.187mol)、N,N-二异丙基乙胺(27mL，0.156mol)、甲苯(200mL)加入微波反应管中，150℃下反应10min。反应液浓缩，粗品进行柱层析，得产物7(39.7g，0.117mol)，收率：90.0％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物7进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.87(s,3H,OCH3),5.42(s,2H,NCH2),6.88-7.06(m,4H,ArH),7.20-7.22(m,1H,ArH),7.99-8.02(m,1H,ArH),8.21(s,1H,N＝CH),8.31-8.33(m,1H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ51.0,55.2,113.2,125.1,127.2,127.3,128.7,129.6,130.0,131.1,144.0,156.2,157.1,159.0,170.2.HRMS(EI+H)cacld.ForC17H13N3O3S:339.0678,found:339.0672。
中间体8的合成
中间体7(39.3g，0.116mol)、N-溴代丁二酰亚胺(24.7g，0.139mol)、二氯乙烷(100mL)加入微波反应管中，100℃下反应30min。反应液浓缩，粗品进行柱层析，得产物8(45.1g，0.108mol)，收率：92.9％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物8进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):d3.82(s,3H,OCH3),5.39(s,2H,NCH2),6.83-7.12(m,4H,ArH),7.18-7.20(m,1H,ArH),7.85-7.90(m,2H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):d49.0,55.8,112.8,128.1,129.2,130.3,130.7,132.6,134.0,134.2,140.1,156.8,157.9,159.0,171.3。HRMS(EI+H)cacld.ForC17H14BrN3O2S:402.9990,404,9970,found:403.9986,405.9966。
中间体9的合成
中间体8(44.7g，0.107mol)、4-吡啶硼酸(17.1g，0.139mol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(0.894g，0.001mol)、碳酸钠(25.5g，0.241mol)、二氧六环(200mL)、水(100mL)加入500mL烧瓶中，加热至90℃，搅拌1h。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物9(41.9g，0.101mol)，收率：95.1％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物9进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):d3.81(s,3H,OCH3),5.46(s,2H,NCH2),7.12-7.18(m,5H,ArH),7.80-7.94(m,4H,ArH),8.00(s,2H,ArH)。13CNMR(CDCl3,125MHz):d46.8,54.6,114.0,123.4,125.2,125.3,127.5,128.7,129.6,129.8,132.0,132.2,149.0,157.1,157.2,159.4,160.6,170.2。HRMS(EI+H)cacld.ForC22H16N4O3S:416.0943,found:416.0940。
化合物10的合成
中间体9(41.9g，0.101mol)、二氯甲烷(100mL)加入250mL烧瓶中，于0℃下滴加三氟乙酸(11mL)。滴加完毕，室温继续搅拌4h。将反应液浓缩，溶解于乙酸乙酯(400mL)，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物10(26.5g，0.096mol)，收率：93.1％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物10进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ7.14-7.18(m,1H,ArH),7.88-7.92(m,2H,ArH),8.25(s,2H,ArH),8.80-8.82(m,2H,ArH),13.11(br.s.,1H,NH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ123.4,125.0,127.3,127.5,128.7,129.6,140.0,150.1,154.2,156.4,157.6,170.0.HRMS(EI+H)cacld.ForC14H10N4OS:282.0575,found:282.0570。
实施例3
在本实施例中，通过以下合成方法来合成化合物10，反应流程如实施例1所示，制备过程如下：
化合物2的合成：
氰胺1(21.0g,0.500mol)、原甲酸三甲酯(66mL)加入100mL烧瓶中，加热至150℃，搅拌反应6h。反应液浓缩得到产物2(40.2g,0.479mol)，收率：95.8％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物2进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.47(s,3H,OCH3),7.42(s,1H,N＝CH).13CNMR(CDCl3,125MHz):51.3,116.8,158.7.HRMS(FAB+H)cacld.ForC3H4N2O:(计算值)84.0305，found(测定结果):84.0301。
化合物3的合成
化合物2(40.0g，0.476mol)、三乙胺(66mL，0.476mol)、二氯甲烷(400mL)加入1L烧瓶中，0℃下搅拌30min。再加入对甲氧基苄氨(78.2g，0.571mol)，50℃反应1h。反应液浓缩后，粗品进行柱层析，得到产物3(73.8g，0.39mol),收率：82.0％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物3进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.81(s,3H,OCH3),4.63(s,2H,NCH2),7.17(s,1H,N＝CH),6.89-7.12(m,4H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ47.4,55.6,114.3,117.8,130.7,155.2,158.7.HRMS(FAB+H)cacld.ForC10H11N3O:189.0902,found:189.0900。
中间体5的合成
化合物3(72.0g，0.381mol)、原料4(76.3g，0.457mol)、叔丁醇钾(106.6g，0.952mol)、四氢呋喃(300mL)加入微波反应管中，65℃下反应10min。将反应液倒入水(400mL)中，静置，过滤，干燥称重得产物5(100.2g，0.364mol)，收率：95.6％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物5进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.45(t,3H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),3.71(s,3H,OCH3),4.45(m,2H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),5.37(s,2H,NCH2),6.0(br.s.,2H,NH2),6.95-7.02(m,4H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ14.1,50.4,55.3,61.2,114.0,115.8,127.2,133.7,157.2,160.7.HRMS(EI+H)cacld.ForC14H17N3O3:275.1270,found:275.1266。
中间体6的合成
中间体5(99.7g，0.363mol)、2-噻吩甲酰氯(63.5g，0.435mol)、二甲胺基吡啶(0.997g，0.008mol)、三乙胺(65.5mL，0.472mol)、四氢呋喃(200mL)加入微波反应管中，150℃下反应3min。将反应液倒入水(400mL)中，静置，过滤，干燥称重得产物6(135.4g，0.352mol),收率：96.9％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物6进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.42(t,3H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),3.90(s,3H,OCH3),4.45(m,2H,J＝7.0Hz,OCH2CH3),5.32(s,2H,NCH2),6.90-7.16(m,4H,ArH),7.21-7.23(m,1H,ArH),7.97-8.00(m,1H,ArH),8.21(s,1H,N＝CH),8.31-8.33(m,1H,ArH),11.02(br.s.,1H,CONH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ13.9,51.4,55.9,61.8,113.2,115.1,127.2,128.7,130.6,132.0,132.2,141.1,145.0,160.0,169.1,170.2.HRMS(EI+H)cacld.ForC19H19N3O4S:385.1096,found:385.1092。
中间体7的合成
中间体6(50.0g，0.130mol)、三苯基磷(44.3g，0.169mol)、二溴四氯乙烷(60.2g，0.186mol)、N,N-二异丙基乙胺(29.5mL，0.169mol)、甲苯(200mL)加入微波反应管中，110℃下反应20min。反应液浓缩，粗品进行柱层析，得产物7(39.8g，0.118mol)，收率：90.4％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物7进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.87(s,3H,OCH3),5.42(s,2H,NCH2),6.88-7.06(m,4H,ArH),7.20-7.22(m,1H,ArH),7.99-8.02(m,1H,ArH),8.21(s,1H,N＝CH),8.31-8.33(m,1H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ51.0,55.2,113.2,125.1,127.2,127.3,128.7,129.6,130.0,131.1,144.0,156.2,157.1,159.0,170.2.HRMS(EI+H)cacld.ForC17H13N3O3S:339.0678,found:339.0672。
中间体8的合成
中间体7(39.3g，0.116mol)、N-溴代丁二酰亚胺(20.6g，0.116mol)、二氯乙烷(100mL)加入微波反应管中，130℃下反应10min。反应液浓缩，粗品进行柱层析，得产物8(44.7g，0.107mol),收率：92.6％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物8进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):d3.82(s,3H,OCH3),5.39(s,2H,NCH2),6.83-7.12(m,4H,ArH),7.18-7.20(m,1H,ArH),7.85-7.90(m,2H,ArH).13CNMR(CDCl3,125MHz):d49.0,55.8,112.8,128.1,129.2,130.3,130.7,132.6,134.0,134.2,140.1,156.8,157.9,159.0,171.3。HRMS(EI+H)cacld.ForC17H14BrN3O2S:402.9990,404,9970,found:403.9986,405.9966。
中间体9的合成
中间体8(44.7g，0.107mol)、4-吡啶硼酸(14.5g，0.118mol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(1.79g，0.002mol)、碳酸钠(11.3g，0.107mol)、二氧六环(200mL)、水(100mL)加入500mL烧瓶中，加热至70℃，搅拌4h。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物9(41.8g，0.100mol)，收率：94.1％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物9进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):d3.81(s,3H,OCH3),5.46(s,2H,NCH2),7.12-7.18(m,5H,ArH),7.80-7.94(m,4H,ArH),8.00(s,2H,ArH)。13CNMR(CDCl3,125MHz):d46.8,54.6,114.0,123.4,125.2,125.3,127.5,128.7,129.6,129.8,132.0,132.2,149.0,157.1,157.2,159.4,160.6,170.2。HRMS(EI+H)cacld.ForC22H16N4O3S:416.0943,found:416.0940。
化合物10的合成
中间体9(41.8g，0.100mol)、二氯甲烷(100mL)加入250mL烧瓶中，于0℃下滴加三氟乙酸(22mL)。滴加完毕，室温继续搅拌3h。将反应液浓缩，溶解于乙酸乙酯(400mL)，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物10(26.6g，0.094mol)，收率：94.4％。
利用核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对产物10进行表征，结果为：1HNMR(CDCl3,500MHz):δ7.14-7.18(m,1H,ArH),7.88-7.92(m,2H,ArH),8.25(s,2H,ArH),8.80-8.82(m,2H,ArH),13.11(br.s.,1H,NH).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ123.4,125.0,127.3,127.5,128.7,129.6,140.0,150.1,154.2,156.4,157.6,170.0.HRMS(EI+H)cacld.ForC14H10N4OS:282.0575,found:282.0570。
实施例4
在本实施例中，合成以下目标化合物11：
化合物11的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于，由中间体制备中间体6的过程中，所用的R2基团的酰氯化合物替换为由中间体8制备中间体9的过程中，将所用的R1基团的供体替换为反应物质之间的投料比以及反应条件与实施例1保持一致。
实施例5
在本实施例中，合成以下目标化合物12-21：
化合物12-21的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于，由中间体制备中间体6的过程中，制备目标化合物12-21时所用的R2基团的酰氯化合物依次替换化合物12-21结构中所含的R2基团的酰氯化合物，例如对于化合物12，R2基团的酰氯化合物为乙酰氯(CH3COCl)，对于化合物13，R2基团的酰氯化合物为依次类推；并且由中间体8制备中间体9的过程中，将所用的R1基团的供体替换为与目标化合物12-21结构中所含有的R1基团相应的硼酸化合物，例如，对于化合物12，R1基团的供体为对于化合物13，R1基团的供体为依次类推；除此之外，反应物质之间的投料比以及反应条件与实施例1保持一致。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的咪唑并噁嗪酮化合物及其制备方法和用途，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种咪唑并噁嗪酮化合物，其特征在于，所述咪唑并噁嗪酮化合物具有式(I)的结构：
其中，R1选自 或中的任意一种；
R2选自C1-C8烷基、中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的咪唑并噁嗪酮化合物，其特征在于，所述咪唑并噁嗪酮化合物为以下化合物中的任意一种：
3.根据权利要求1或2所述的咪唑并噁嗪酮化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)以氰胺NCNH2为原料制备得到氨基被保护的咪唑氨类中间体(II)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(2)中间体(II)与R2基团的酰氯化合物在催化剂作用下于弱碱性试剂存在下反应得到酰胺类中间体(III)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(3)中间体(III)发生闭环反应得到咪唑并噁嗪酮化合物(IV)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(4)将化合物(IV)与溴化剂反应得到溴化物(V)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
(5)使溴化物(V)与R1基团供体发生suzuki反应得到中间体(VI)，将中间体(VI)脱掉保护基得到所述咪唑并噁嗪酮化合物(I)，
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述以氰胺NCNH2为原料制备中间体(II)的方法包括以下步骤：
a、氰胺NCNH2与原甲酸三烷基酯CH(OR)3反应得到化合物2，反应式如下：
其中R为C1-C6的烷基，优选甲基、乙基或丙基，进一步优选为甲基；
b、化合物2与原料R3-NH2在弱碱性试剂存在下反应得到化合物3，反应式如下：
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；
c、化合物3与原料4反应得到中间体(II)，反应式如下：
其中，R3为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或苄基中的任意一种，优选为对甲氧基苄基；R4为C1-C5的烷基，优选为甲基、乙基或正丙基中的任意一种，进一步优选为乙基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述氰胺NCNH2与原甲酸三烷基酯的摩尔比为1:1～2；
优选地，步骤a所述反应的温度为110～150℃，优选130℃；
优选地，步骤a所述反应的时间为6～12h；
优选地，步骤b所述化合物2与原料R3-NH2的摩尔比为1:1～1.5；
优选地，步骤b所述弱碱性试剂为三甲胺、三乙胺或二乙胺中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺；
优选地，步骤b所述化合物2与弱碱性试剂的摩尔比为1:1～3；
优选地，步骤b所述反应的介质为二氯甲烷和/或三氯甲烷；
优选地，步骤b所述反应的温度为25～50℃，优选25～30℃；
优选地，步骤b所述反应的时间为1～5h；
优选地，步骤c所述化合物3与原料4的摩尔比为1:1～1.5；
优选地，步骤c在叔丁醇钾存在下进行；
优选地，叔丁醇钾与化合物3的摩尔比为1.5～2.5:1；
优选地，步骤c所述反应的介质为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤c所述反应在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行；
优选地，步骤c所述反应的温度为60～70℃；
优选地，步骤c所述反应的时间为3～10min。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述R2基团的酰氯化合物为烷基酰氯、 中的任意一种；
优选地，步骤(2)所述中间体(II)与R2基团的酰氯化合物的摩尔比为1:1～1.5；
优选地，步骤(2)所述催化剂为二甲胺基吡啶；
优选地，所述催化剂的用量为中间体(II)质量的1～3％；
优选地，步骤(2)所述弱碱性试剂为三甲胺、三乙胺或二乙胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述中间体(II)与弱碱性试剂的摩尔比为1:1～1.5；
优选地，步骤(2)所述反应的介质为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述反应在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行；
优选地，步骤(2)所述反应的温度为100～150℃；
优选地，步骤(2)所述反应的时间为3～10min。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述闭环反应在三苯基磷和二溴四氯乙烷存在下进行；
优选地，所述三苯基磷与二溴四氯乙烷的摩尔比为1:1～1.2；
优选地，步骤(3)所述中间体(III)与三苯基磷的摩尔比为1:1.2～1.5；
优选地，步骤(3)所述反应在碱性试剂存在下进行；
优选地，所述碱性试剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)所述中间体(III)与碱性试剂的摩尔比为1:1.2～1.5；
优选地，步骤(3)所述反应的介质为甲苯、二甲苯或乙苯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)所述反应在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行；
优选地，步骤(3)所述反应的温度为110～150℃；
优选地，步骤(3)所述反应的时间为10～40min。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述溴化使用的溴化剂为液溴或N-溴代丁二酰亚胺；
优选地，所述化合物(IV)与溴化剂的摩尔比为1:1～1.2；
优选地，步骤(4)所述溴化在微波反应器中进行，优选在微波反应管中进行；
优选地，所述溴化的反应温度为100～130℃；
优选地，所述溴化的反应时间为10～30min。
9.根据权利要求3-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述R1基团供体为R1基团的硼酸化合物；
优选地，步骤(5)所述溴化物(V)与R1基团供体的摩尔比为1:1～1.3；
优选地，步骤(5)所述suzuki反应在钯催化剂作用下进行；
优选地，所述钯催化剂为1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯；
优选地，所述钯催化剂的用量为溴化物(V)质量的2-4％；
优选地，步骤(5)所述suzuki反应在碱性试剂存在下进行；
优选地，所述碱性试剂为碳酸钾和/或碳酸钠；
优选地，所述碱性试剂与溴化物(V)的摩尔比为1～2:1；
优选地，所述suzuki反应的温度为70～90℃；
优选地，所述suzuki反应的时间为1～4h。
10.根据权利要求1或2所述的咪唑并噁嗪酮化合物在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPH11269071A (ja) * | 1998-03-18 | 1999-10-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 糸球体疾患の予防及び治療剤 |
| CN1585771A (zh) * | 2001-11-09 | 2005-02-23 | 先灵公司 | 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂 |
| CN103351355A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-10-16 | 西北大学 | 一种苯并恶嗪酮类化合物的合成方法 |
-
2015
- 2015-11-02 CN CN201510733126.4A patent/CN105294733A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11269071A (ja) * | 1998-03-18 | 1999-10-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 糸球体疾患の予防及び治療剤 |
| CN1585771A (zh) * | 2001-11-09 | 2005-02-23 | 先灵公司 | 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂 |
| CN103351355A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-10-16 | 西北大学 | 一种苯并恶嗪酮类化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BRUCE COXON ET AL.: "A Novel Acylative Degradation of Uric Acid. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Studies of Uric Acid and Its Degradation Products", 《 J. ORG. CHEM.》 * |
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