CN105294532A - 一种l-羟基脯氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种L-羟基脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：(A)以焦谷氨醇、苯甲醛为原料，酸性催化剂催化条件下缩合脱水生成中间产物(3R,7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1,2]恶唑-5(3H)-酮；(B)将所述中间产物依次经过β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应后得到L-羟基脯氨酸。本发明实施例提供的L-羟基脯氨酸的制备方法摒弃了以往动物提取的方式，而是采用合成的方法进行，具有反应路线短、避免了潜在的TSE/BSE污染以及产物得率高、纯度比较高的效果。

Description

一种L-羟基脯氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种L-羟基脯氨酸的制备方法。
背景技术
L-羟基脯氨酸作为抗病毒药物阿扎那韦的主要原料，具有很高的应用价值。
目前，L-羟基脯氨酸的来源主要是将明胶、骨胶、干酪素、大豆表皮等蛋白质用盐酸水解，用亚硝化法提取亚氨酸后经树脂色谱分离后精制、结晶而成，由于其均是通过动物提取方式的获得，因此具有潜在的TSE/BSE污染，所谓TSE是指传染性海绵脑病，BSE是指疯牛病，即牛脑海绵状病，这样在后续合成制备具体药物时，其药物的安全性也有一定的风险，甚至会危害人类的健康，严重的话还会致人于死亡。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种L-羟基脯氨酸的制备方法，所述的L-羟基脯氨酸的制备方法摒弃了以往动物提取的方式，而是采用合成的方法进行，具有反应路线短、避免了潜在的TSE/BSE污染以及产物得率高、纯度比较高等优点。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明实施例提供了一种L-羟基脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(A)以焦谷氨醇、苯甲醛为原料，酸性催化剂催化条件下缩合脱水生成中间产物(3R,7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1,2]恶唑-5(3H)-酮；
(B)将所述中间产物依次经过β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应后得到L-羟基脯氨酸。
现有技术中，L-羟基脯氨酸主要是通过将明胶、骨胶、干酪素、大豆表皮等蛋白质用盐酸水解得到，但是这种直接通过动物提取获得的方式存有潜在的TSE/BSE污染，有危害人体健康的风险存在，为了切实解决这个技术问题，本发明提出了一种L-羟基脯氨酸的化学合成方法，避免了直接从动物提取导致药物存在一定的安全隐患的发生。
本发明实施例的L-羟基脯氨酸的制备方法，制备方法简单，操作方便，在保证了药物的安全性的基础上，也解决了采用生物原料对药物生产限制的问题，在缺少生物原料的情况下也能合成出目标产物，丰富了L-羟基脯氨酸的合成来源，增加了L-羟基脯氨酸的附加值，能够进一步扩展L-羟基脯氨酸的应用范围。
其中，整个合成路线中，需要依次经过五个反应步骤，即缩合脱水、β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，而且每个步骤的前后顺序均是有严格要求的，不能相互颠倒也不能缺少任何一个步骤，这个合成路线是发明人通过大量的创造性劳动优化出的较优合成路线，而且本领域技术人员也应该知晓在化学合成领域中，整个工艺路线的规划是与目标产物的性质必不可分的，为了得到理想的目的产物在规划每一个反应步骤时均是有严格考量的。
在本发明的脱水缩合这个步骤，原料创造性的选择了焦谷氨醇与苯甲醛，通过在酸性催化剂催化条件下，醇与醛缩合脱除一分子的水，得到(3R,7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1,2]恶唑-5(3H)-酮，酸性催化剂可以选择对甲苯磺酸、浓硫酸以及三氯化硼乙醚中的其中一种，但是最优的还是选择对甲苯磺酸。因为虽然对甲苯磺酸、浓硫酸以及三氯化硼乙醚均为酸性催化剂，但是甲苯磺酸酸性较弱，在反应过程中与反应原料能够形成均一相的溶液更利于反应的进行，而浓硫酸则由于酸性太强如果反应条件控制不好很容易发生磺化副反应，影响主反应的进行，三氯化硼乙醚则由于具有乙醚这种易挥发性物质，如果形成过氧化物这种强氧物质后具有一定的安全隐患，操作有危险性，因此经过综合考量酸性催化剂中最好选择对甲苯磺酸。
另外，缩合脱水的反应温度最好控制在70-120℃，反应时间控制在4-6h，在缩合脱水的反应过程中最好添加甲苯为溶剂，这样甲苯与反应原料形成共沸物，甲苯还具有回流带水的作用，当反应完毕后冷却下来的甲苯与生成的一分子水直接分层实现分离，再经过减压蒸馏将甲苯蒸发后，留下的油物即为该步骤的反应产物。此步骤的反应温度与反应时间需要控制在适宜的范围内，如果反应温度太低不能形成共沸体系，会导致缩合脱水反应不会进行或者进行得很慢，温度太高又会导致反应原料挥发继而使得反应不能正常进行，反应时间也是如果时间太长会有副反应发生，使得得到的目标产物开环，反应时间太短则收率会太低，在本发明的方案指导下，此步骤产物的收率可达到26-40％，得到的油状产物经柱层析纯化得到产物，产物经液相色谱检测得知HPLC在95％以上。此步骤的反应方程式具体为：
为了便于后续说明，该步骤的反应产物标记为TSSA0200-A。
优选地，所述焦谷氨醇、所述苯甲醛、所述对甲苯磺酸以及所述甲苯的质量比控制在1:0.15-1.3:0.165-0.2:3.5-4.5，优选地，质量比控制在1:0.8:0.18:4。合适的原料以及催化剂用量有利于反应高效的进行。
在本发明的β-羰基氧化反应步骤中，去氢剂最好选择氢化钾、氢化钠、六甲基硅基氨基锂中的其中一种，最优选为六甲基硅基氨基锂，采用有机碱作为去氢剂，可以形成β-羰基的结构碳负离子的状态，而氢化钾、氢化钠的碱性较弱，鉴于羰基的酸性，整个体系里大概只能使得环上的碳30％呈碳负离子状态，但是六甲基硅基氨基锂碱性较强，可以使得环上的碳80％呈碳负离子状态，更有利于反应的进行和产物的分离，因此最好选择六甲基硅基氨基锂作为去氢剂，形成碳负离子后，氧化剂选择吡啶与三氧化钼形成的络合物，以构建羟基，此步骤的反应温度控制在-40～-50℃，反应时间控制在6-10h，在本发明的方案指导下，此步骤产物的收率可达到26-40％，反应完毕后柱层析并经红外色谱检测HPLC在94％以上。
优选地，β-羰基氧化反应此步骤的反应底物TSSA0200-A、六甲基硅基氨基锂以及吡啶与三氧化钼形成的络合物之间的质量比为1:8-10:3-4。此步骤的反应方程式具体为：
为了便于后续说明，该步骤的反应产物标记为TSSA0200-B。
对于本发明的羰基还原反应步骤，属于比较常见的还原反应，还原剂选择为四氢铝锂或硼氢化钠，优选为四氢铝锂，利用了氢铝的还原性将羰基还原成烷基，羰基还原的反应时间控制在6-8h，在本发明的方案指导下，此步骤产物的收率可达到28-32％，反应完毕后柱层析并经红外色谱检测HPLC在97％以上。此步骤的反应方程式具体为：
为了便于后续说明，该步骤的反应产物标记为TSSA0200-C，其中，原料TSSA0200-B与四氢铝锂的质量比为1:0.16-0.24。
对于本发明的催化加氢反应步骤，也是属于化学领域中常见的反应步骤，催化加氢反应的温度控制在3-4h，压力控制在1-1.5MPa，催化剂为钯炭，对于反应条件以及催化剂的具体选择均属于比较成熟的技术，不需要再赘述，通过钯炭的催化氢解，使得苄基在加氢的条件下生成甲苯，从而把这个保护基去除。在本发明的方案指导下，此步骤产物的收率可达到90-95％，反应完毕后柱层析并经红外色谱检测HPLC在97％以上。此步骤的反应方程式具体为：
为了便于后续说明，该步骤的反应产物标记为TSSA0200-D，其中，原料TSSA0200-C与钯炭的质量比为1:0.01-0.05。
最后，在本发明的整个工艺路线中的最后一个环节羟基氧化反应步骤中，羟基氧化反应所用的氧化剂包括2,2,6,6-四甲基哌啶、次氯酸钠、双氧水、亚氯酸钠中的其中一种或几种的组合，优选2,2,6,6-四甲基哌啶。主要是利用氧化剂对伯醇进行氧化，氧化成羧酸，这几种氧化剂均可使用，但是2,2,6,6-四甲基哌啶与体系的相容性最好，氧化剂的加量需要控制在一定的范围内，因此优选地，所述氧化剂的加量与羟基氧化反应此步骤的反应底物的质量比控制在0.1-0.2:1，因为如果氧化物过量太大，羟基也会发生氧化会形成氧代脯氨酸杂质。
另外，由于此反应本身就是放热反应，反应程度比较难以操控，因此最好选择管道式反应的方式进行，这种方式能够保证反应原料与氧化剂的充分接触，加快反应均匀稳定的进行，最好事先将氧化剂与反应底物分别配制成溶液，注入硅胶柱进行管式反应，这样保证药剂均匀的分布与柱子上，其中所述硅胶柱的长度控制在30-50cm，直径控制在50-60cm；反应时间最好控制在5-10min，如果反应时间过长会有副产物生成。
在本发明的方案指导下，此步骤产物的收率可达到60-65％，反应完毕后柱层析并经红外色谱检测HPLC在97％以上。此步骤的反应方程式具体为：
为了便于后续说明，该步骤的反应产物标记为TSSA0200-E。
得到的TSSA0200-E经过浓缩结晶纯化处理后即得到目标产物L-羟基脯氨酸，并通过核磁共振图谱从仪器手段进行了确定。以上所用原料均可通过市面购买获得，原料易得，工艺步骤简单，产品纯度高，收率高。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种L-羟基脯氨酸的化学合成方法，摒弃了以往如果直接采用动物提取的方式会存在安全隐患的问题，解决了采用生物原料对药物生产限制的问题，在缺少生物原料的情况下也能合成出目标产物，丰富了L-羟基脯氨酸的合成来源，增加了L-羟基脯氨酸的附加值，能够进一步扩展L-羟基脯氨酸的应用范围；
(2)本发明实施例为了合成目的产物，寻找出了一条反应路线短、操作方便的合成工艺路线，这个合成路线是发明人通过大量的创造性劳动优化出的较优合成路线，其具体实施过程中需严格按照本发明的方案进行才能最终合成出纯度高、产率高的L-羟基脯氨酸。
(3)本发明实施例在最后羟基氧化反应步骤中创造性的采用了管道流动式反应进行，并优化了反应条件，这种方式能够保证反应原料与氧化剂的充分接触，加快反应均匀稳定的进行。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例一制备出的L-羟基脯氨酸的H-NMR图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
L-羟基脯氨酸的制备方法如下：
(1)将焦谷氨醇100g，对甲苯磺酸一水物16.5g，苯甲醛130g，甲苯350g依次加入2L反应瓶中，加热70-120℃回流4-6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱层析纯化得到40.5gTSSA0200-A，HPLC：95％,收率：23％；
(2)取TSSA0200-A30g，加入900mL四氢呋喃，加入90gMoOPH于2L反应瓶中，氮气保护下降温至-40～-50℃，滴加LiHMDS240g，反应6-10h，萃灭反应，柱层析得到9.7gTSSA0200-B，HPLC：94.2％，收率：30％；
(3)将TSSA0200-B5g加入100mL三口瓶中，氮气保护下加入50mL四氢呋喃，降温至-15～-20℃，加入0.8g四氢铝锂，升温至室温反应6-8h，萃灭反应，柱层析得到1.5gTSSA0200-C，HPLC：97％，31.7％；
(4)将1.5gTSSA0200-C用30mL乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.015g钯炭，通入氢气至1MPa，反应3h，过滤除去钯炭，得到0.82gTSSA0200-D，收率：96.5％；
(5)将TEMPO0.082g配成20％的溶液，TSSA0200-D0.82g为10％的溶液，经泵泵入硅胶柱子中进行反应，硅胶柱的长度控制在30cm，直径控制在60cm，整个反应时间5-10min，得到TSSA0200-E的溶液，经浓缩结晶得到0.6gL-羟基脯氨酸，收率：65.4％，生成的L-羟基脯氨酸的确认图谱如附图1所示。
实施例2
L-羟基脯氨酸的制备方法如下：
(1)将焦谷氨醇100g，三氟化硼乙醚20g，苯甲醛15g，甲苯450g依次加入2L反应瓶中，加热120℃回流4-6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱层析纯化得到37.6gTSSA0200-A，HPLC：95％；收率：21.3％。
(2)取TSSA0200-A30g，加入900mL四氢呋喃，加入120gMoOPH于2L反应瓶中，氮气保护下降温至-50℃，滴加氢化钾300g，反应6-10h，萃灭反应，柱层析得到9.7gTSSA0200-B，HPLC：94.2％；收率：30％。
(3)将TSSA0200-B5g加入100mL三口瓶中，氮气保护下加入50mL四氢呋喃，降温至-15℃，加入1.2g四氢铝锂，升温至室温反应6-8h，萃灭反应，柱层析得到1.5gTSSA0200-C，HPLC：97％；31.7％。
(4)将1.5gTSSA0200-C用30mL乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.075g钯炭，通入氢气至1.2MPa，反应3h，过滤除去钯炭，得到0.82gTSSA0200-D；收率：96.5％。
(5)将TEMPO0.1g配成20％的溶液，TSSA0200-D0.82g为10％的溶液，经泵泵入硅胶柱子中进行反应，硅胶柱的长度控制在40cm，直径控制在55cm，整个反应时间10min，得到TSSA0200-E的溶液，经浓缩结晶得到0.6gL-羟基脯氨酸，收率：65.4％。
实施例3
L-羟基脯氨酸的制备方法如下：
(1)将焦谷氨醇100g，对甲苯磺酸一水物18g，苯甲醛80g，甲苯400g依次加入2L反应瓶中，加热70℃回流4-6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱层析纯化得到39.5gTSSA0200-A，HPLC：95％；22.4％。
(2)取TSSA0200-A30g，加入900mL四氢呋喃，加入100gMoOPH于2L反应瓶中，氮气保护下降温至-40℃，滴加LiHMDS260g，反应6-10h，萃灭反应，柱层析得到9.7gTSSA0200-B，HPLC：94.2％；30％。
(3)将TSSA0200-B5g加入100mL三口瓶中，氮气保护下加入50mL四氢呋喃，降温至-15℃，加入1g硼氢化钠，升温至室温反应6-8h，萃灭反应，柱层析得到0.51gTSSA0200-C，HPLC：97％；11％。
(4)将1.5gTSSA0200-C用30mL乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.07g钯炭，通入氢气至1.5MPa，反应4h，过滤除去钯炭，得到0.82gTSSA0200-D；96.5％。
(5)将次氯酸钠与TEMPO的混合物0.164g配成20％的溶液，TSSA0200-D0.82g为10％的溶液，经泵泵入硅胶柱子中进行反应，硅胶柱的长度控制在50cm，直径控制在50cm，整个反应时间5min，得到TSSA0200-E的溶液，经浓缩结晶得到0.63gL-羟基脯氨酸，收率：68.7％
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(A)以焦谷氨醇、苯甲醛为原料，酸性催化剂催化条件下缩合脱水生成中间产物(3R,7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1,2]恶唑-5(3H)-酮；
(B)将所述中间产物依次经过β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应后得到L-羟基脯氨酸。
2.根据权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述酸性催化剂包括对甲苯磺酸、浓硫酸以及三氯化硼乙醚中的其中一种，优选对甲苯磺酸。
3.根据权利要求2所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，反应温度控制在70-120℃，反应时间控制在4-6h，优选地，缩合脱水反应添加甲苯为溶剂。
4.根据权利要求3所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述焦谷氨醇、所述苯甲醛、所述对甲苯磺酸以及所述甲苯的质量比控制在1:0.15-1.3:0.165-0.2:3.5-4.5，优选地，质量比控制在1:0.8:0.18:4。
5.根据权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，β-羰基氧化反应所用的去氢剂为氢化钾，氢化钠、六甲基硅基氨基锂中的其中一种，优选六甲基硅基氨基锂；
优选地，氧化剂为吡啶与三氧化钼形成的络合物。
6.根据权利要求5所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，β-羰基氧化反应的反应温度控制在-40～-50℃，反应时间控制在6-10h。
7.根据权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，羰基还原的反应时间控制在6-8h；
优选地，羰基还原反应所用的还原剂为四氢铝锂或硼氢化钠，优选为四氢铝锂。
8.根据权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，催化加氢反应的温度控制在3-4h，压力控制在1-1.5MPa，催化剂为钯炭。
9.根据权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，羟基氧化反应所用的氧化剂包括2,2,6,6-四甲基哌啶、次氯酸钠、双氧水、亚氯酸钠中的其中一种或几种的组合，优选2,2,6,6-四甲基哌啶。
10.根据权利要求9所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述氧化剂的加量与羟基氧化反应此步骤的反应底物的质量比控制在0.1-0.2:1；
优选地，羟基氧化反应步骤中，将氧化剂与反应底物分别配制成溶液，注入硅胶柱进行管式反应，其中所述硅胶柱的长度控制在30-50cm，直径控制在50-60cm；
优选地，反应时间控制在5-10min。
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