CN105288746A - 一种用于人造血管的材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种人造聚合物纤维血管及其制备方法和应用，本发明的人造聚合物纤维血管由聚合物纤维制备而成，所述聚合物为由聚己内酯、聚氨酯以及抗凝血剂经化学连接而形成的无规共聚物，所述无规共聚物具有以下式I所示通式，在式I中，PU表示聚氨酯嵌段，PCL表示聚己内酯嵌段，B表示带有抗凝血剂的嵌段，所述PCL与PU以及PU与B之间由氨酯键连接，n、m为大于0的整数，且n+m＝100-20000，n/m＝1/3-3/1。本发明制备得到的人造血管具有优良的力学性能和明显的抗凝作用，以及良好的生物相容性，安全可靠，作为新型的血管植入材料在临床应用中有巨大潜力。

Description

一种用于人造血管的材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于人造血管材料技术领域，涉及一种用于人造血管的材料及其制备方法和应用。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康的常见疾病之一，比较严重的患者，其主要的和辅助的治疗手段为血管移植，自体血管来源有限，因此，临床上人工血管是许多严重狭窄或闭塞性血管的替代品，理想的人工血管应具有以下特征：物理和化学性能稳定，网孔度适宜，具有一定的强度和柔韧度，作搭桥手术时易缝性好，血管接通放血时不渗血或渗血少且能即刻停止，移入人体后组织反应轻微，人体组织能迅速形成新生的内外膜，不易形成血栓，以及令人满意的远期通畅率。

目前用于制造人造血管的原料有涤纶、聚四氟乙烯、聚氨酯和天然桑蚕丝。织造的方法有针织、编织和机织。织成管状织物后，经后处理加工成为螺旋状的人造血管，可随意弯曲而不致吸瘪。60年代出现以高分子聚四氟乙烯为原料经注塑而成的直型人造血管，商品名称为考尔坦克斯(Core-Tex)，已广泛应用于临床。以涤纶或塔氟纶为原料织制的人造血管有茸毛状的管壁。目前已经商品化的多种高分子材料大口径人造血管均已达到实用水平，包括有(1)涤纶人造血管；(2)真丝人造血管；(3)膨体聚四氟乙烯(ePTFE)人造血管。

涤纶人造血管是最早使用的血管材料，且由于通畅率较高，长期以来被成功地用于大血管置换，但无法完全满足小口径人造血管的制造要求。其后研制的真丝人造血管由于其螺旋型绉缩不够稳定，易造成血管吸瘪，且保形性差、强力较低，而限制了临床的应用。国内外应用最广泛的人造血管材料是膨化聚四氟乙烯，它具有很好的生物相容性与抗凝性，但顺应性较差，移植物的通畅率仅为30％，尤其是直径小于6mm的ePTFE人造血管上述缺点更加明显，远期通畅率极差。它们三者的根本缺陷在于顺应性都非常差，完全不具备人体动脉的柔韧性与弹性，这个缺陷在与小口径动脉吻合时就表现的非常明显，这也是血栓易在吻合口部位形成的主要原因。

小口径人造血管的研制与开发一直是国际上近十年来的热点，但是到目前为止都没有正式的产品诞生，原因在于小口径人造血管的生物相容性和抗凝血的要求远远高于普通的大口径人造血管。而目前全世界每年有近100万的心脏病患者需要接受心脏搭桥手术，现在所用的移植血管依然是取自患者自己的人体血管，而人体自身的血管是很有限的，而且创伤也非常大，现在亟待解决的就是能够生产出符合搭桥要求的小口径人造血管，其市场前景将非常可观。

近年来聚氨酯(PU)材料倍受关注，这种材料与ePTFE相比较具有更优良的生物相容性，有人认为用PU材料制作的人造血管可以解决上述问题，因此它是国外许多学者目前研究的方向。对于PU型小口径人造血管，在我国也有不少的研究报道。聚氨酯材料的微相分离结构使其具有比其它高分子材料更好的生物相容性(包括血液相容性和组织相容性)，这种结构非常类似生物体血管内壁：宏观上是十分光滑的表面，但是从微观上看，却是一个双层脂质的液体基质层，中间嵌有各类糖蛋白和糖脂质。这种宏观光滑、微观多相分离的结构使其血管壁具有优异的抗凝血性能。同时PU又具有优异的耐疲劳性、耐磨性、高弹性和高强度，因此被广泛用于生物医学材料领域，用于制作人工心脏、人工肝、介入导管及高分子控缓释药物等等。

PU用于生物体内已有多年的历史，而PU用于人造血管的研究仅10年的历史。Gupta将PU与聚酯混编在一起，制成一种与人颈总动脉顺应性极为相似的内径为4～6mm的人造血管，在犬体内试验表明植入6个月后，该血管通畅率良好，而且血管表面形成了一薄层稳定的新生内膜。Jeschke则研制出内径1.5mm，长10mm的PU血管，将其经过碳化处理得到的PU血管与ePTFE血管进行动物实验对比，发现PU血管比ePTFE血管具备更优良的性能。虽然PU植入人体内的历史已有30年，但是迄今为止，已有的PU材料还不能满足人造血管临床应用的高标准。如在长期使用过程中发现PU在体内会出现老化降解和钙化现象，材料出现裂纹，甚至全部破坏。许多研究者对PU的降解机理进行了研究，认为PU降解机理主要为免疫反应细胞如巨噬细胞、异物巨细胞所引起的氧化降解。从我们前期所做的动物实验中，我们发现植入到狗颈动脉的小口径PU复合人造血管，2个月后行组织病理检查，发现人造血管的管壁内有较多散在的炎性细胞的侵润，进一步证实了上面的结论。因而炎性反应是诱发降解的根本因素，那么提高材料的组织相容性就是使材料不诱发或少诱发机体的炎性反应。为解决合成材料编织的人工血管的与生物机体的更适应性，在合成高分子材料表面涂上一层生物材料，这就是生物混合型人工血管。一般所涂的人工涂层包括以下几种：白蛋白，可提高人工血管的抗凝性能；纤维连接蛋白，可促进内膜形成，进而抑制凝血的发生；胶原蛋白，能促进内膜形成，防止凝血发生，还能提高人工血管的顺应性；明胶，有促进细胞黏附和生长的功能，从而在植入后能诱导内膜形成，防止凝血。但是一般的方式对材料进行修饰改性，提高其组织相容性时，往往又会给材料的力学性能甚至血液相容性带来负面影响。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于人造血管的材料及其制备方法和应用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种人造聚合物纤维血管，所述聚合物纤维血管由聚合物纤维制备而成，所述聚合物为由聚己内酯、聚氨酯以及抗凝血剂经化学连接而形成的无规共聚物，所述无规共聚物具有以下式I所示通式：

-(PU-PCL)_n-(PU-B)_m-

式I

在式I中，PU表示聚氨酯嵌段，PCL表示聚己内酯嵌段，B表示带有抗凝血剂的嵌段，所述PCL与PU以及PU与B之间由氨酯键连接，n、m为大于0的整数，且n+m＝100-20000，n/m＝1/3-3/1。

本发明利用将PU与双羟基封端的PCL及双离子的抗凝抑制剂进行聚合得到的无规共聚物作为原料来制备人造聚合物纤维血管，使制备得到的人造血管具有优良的力学性能，并且具有良好的生物相容性，安全可靠，具有抗凝作用，作为新型的血管植入材料在临床应用中有巨大潜力。

在本发明中，所述无规共聚物的相对分子量为6万-200万，例如6.3万、7万、8万、10万、15万、20万、30万、40万、50万、60万、70万、80万、90万、100万、120万、140万、160万、180万、190万或195万。

优选地，所述无规共聚物中聚己内酯嵌段的相对分子量为500-20000，例如500、550、580、600、700、800、900、1000、1300、1600、2000、2500、3000、4000、6000、8000、10000、12000、14000、16000、18000或20000。

优选地，所述聚氨酯为由二异氰酸酯和多元胺为单体经聚合而形成。

优选地，所述抗凝血剂为磺基三甲铵乙内酯、乙二胺四乙酸、枸橼酸钠或肝素中的任意一种或至少两种的组合，优选为磺基三甲铵乙内酯。

优选地，所述材料为具有如式II所示结构的无规共聚物：

在式II中，PCL为聚己内酯嵌段，其相对分子量为500-20000，例如500、550、580、600、700、800、900、1000、1300、1600、2000、2500、3000、4000、6000、8000、10000、12000、14000、16000、18000或20000；n、m为大于0的整数，n+m＝100-20000(例如n+m＝110、120、150、200、300、400、500、600、800、1000、1200、1500、1800、2000、4000、6000、8000、10000、12000、14000、16000、18000或19000)，n/m＝1/3-3/1(例如n/m＝1/3、1/2.8、1/2.5、1/2.3、1/2、1/1.8、1/1.5、1/1.3、1/1、1.3/1、1.5/1、1.8/1、2/1、2.2/1、2.4/1、2.8/1或3/1)。

优选地，所述无规共聚物的粘度为0.3dl/L-30dl/L，例如0.5dl/L、1dl/L、2dl/L、3dl/L、5dl/L、7dl/L、9dl/L、12dl/L、15dl/L、18dl/L、20dl/L、22dl/L、25dl/L、27dl/L、29dl/L或30dl/L。

在本发明中，所述无规共聚物的制备方法包括以下步骤：

a、将抗凝血剂进行二元醇化，得到二元醇化的抗凝血剂；

b、将步骤a得到的二元醇化的抗凝血剂和二元醇化的聚己内酯与二异氰酸酯通过氨酯键连接，而后再与多元胺以及二异氰酸酯发生聚合反应得到所述用于人造血管的材料。

优选地，本发明式II所示的无规共聚物的制备方法包括以下步骤：

(1)在保护性气体保护下，将抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺反应得到式III所示的二元醇化的抗凝血剂；

(2)在保护性气体保护下，将步骤(1)得到的二元醇化的抗凝血剂和二元醇化的聚己内酯分别与1,4-二异氰酸丁酯在引发剂作用下发生反应，分别得到式IV所示化合物和式V所示化合物，

(3)在保护性气体保护下，将式IV化合物和式V化合物与1,4-丁二胺反应，得到化合物II，

在本发明中，所述保护性气体为氦气、氖气、氩气或氮气中的任意一种；

优选地，步骤(1)所述抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺的摩尔比为1:(1-1.3)，例如1:1、1:1.03、1:1.05、1:1.07、1:1.1、1:1.13、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.28或1:1.3。

优选地，步骤(1)所述反应的介质为二氯甲烷和/或三氯甲烷。

优选地，步骤(1)所述反应的温度为40-60℃，例如41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃或59℃。

优选地，步骤(1)所述反应的时间为8-24h，例如9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h或23h。

优选地，步骤(2)所述二元醇化的抗凝血剂与二元醇化的聚己内酯的投料摩尔比为1:3-3:1，例如1:3、1:2.8、1:2.5、1:2.2、1:1、1.3:1、1.5:1、1.7:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1或3:1，优选1:2-2:1。

优选地，步骤(2)所述1,4-二异氰酸丁酯的摩尔量大于等于二元醇化的抗凝血剂和二元醇化的聚己内酯中所含羟基的摩尔量之和。

优选地，步骤(2)所述引发剂为辛酸亚锡。

优选地，步骤(2)所述引发剂的用量为1,4-二异氰酸丁酯质量的0.05-1％，例如0.055％、0.06％、0.065％、0.07％、0.075％、0.08％、0.085％、0.09％、0.095％或1％。

优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-80℃，例如61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃或79℃。

优选地，步骤(2)所述反应的时间为2-5h，例如2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h、3.3h、3.5h、3.8h、4h、4.4h、4.6h、4.8h或4.9h。

优选地，步骤(2)所述反应的介质为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的混合物。

在本发明的步骤(2)可以在一个反应过程中同时完成二元醇化的抗凝血剂和二元醇化的聚己内酯分别与1,4-二异氰酸丁酯的反应，这样可以缩短反应的时间，使反应更加高效，为了确认其产物的结构可以将其分成两次反应来进行，即分别将二元醇化的抗凝血剂和二元醇化的聚己内酯与1,4-二异氰酸丁酯进行反应，从而提纯其反应产物，对产物进行结构表征，经表征可以证明得到了式IV和式V的化合物。

在本发明所述制备方法中，步骤(3)所述1,4-丁二胺与步骤(2)所述1,4-二异氰酸丁酯的摩尔比为1:(1-2)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2。

优选地，步骤(3)所述反应的温度为20-30℃，例如21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃。

优选地，步骤(3)所述反应的时间为6-18h，例如6.5h、7h、7.5h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h或17.5h。

优选地，步骤(3)所述反应的介质为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的混合物。

在本发明中，在步骤(2)反应结束后，可以在气体保护下直接向步骤(2)的反应液中加入1,4-丁二胺进行反应，无需对步骤(2)得到的产物进行提纯，使得反应操作更加简单高效。

在本发明中，所述聚合物纤维血管中聚合物纤维的直径为100nm-5000nm，例如120nm、150nm、180nm、230nm、280nm、300nm、400nm、500nm、600nm、800nm、1000nm、1300nm、1500nm、2000nm、2400nm、2800nm、3000nm、3500nm、4000nm、4500nm或4800nm。

优选地，所述聚合物纤维血管的纤维层厚度为40-200μm，例如42μm、45μm、48μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、80μm、90μm、100μm、120μm、140μm、160μm、180μm或190μm。

另一方面，本发明提供了如第一方面所述的人造聚合物纤维血管的制备方法，所述方法为：

将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，调节接收装置得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到所述人造聚合物纤维血管。

在本发明所述的制备方法中，所述聚合物溶液的制备方法为：将聚合物溶于有机溶剂中配制成质量体积浓度为1-30％(例如1％、2％、5％、8％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、24％、26％、28％或30％)的溶液，而后在50-80℃(例如52℃、55℃、57℃、59℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、72℃、74℃、76℃、78℃或79℃)搅拌12-24h(例如13h、14h、15h、17h、19h、20h、21h、22h或23h)得到所述聚合物溶液。

优选地，所述有机溶剂为六氟异丙醇。

在本发明所述的制备方法中，所述静电纺丝设备进行纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为10～30kV，例如12kV、14kV、16kV、18kV、20kV、22kV、24kV、26kV、28kV或29kV，溶液流速为1～5mL/h，例如1.2mL/h、1.4mL/h、1.6mL/h、1.8mL/h、2mL/h、2.3mL/h、2.5mL/h、2.8mL/h、3mL/h、3.3mL/h、3.5mL/h、3.8mL/h、4mL/h、4.4mL/h、4.8mL/h或4.9mL/h。

优选地，所述接收装置与喷丝头之间的接收距离为5～25cm，例如6cm、8cm、10cm、12cm、15cm、17cm、19cm、22cm或24cm。

在本发明所述的制备方法中，对静电纺丝设备中的接收装置进行改造，所述接收装置中配制双电极作为接收电极，如图1所示，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为2～20mm，双电极间距为1～10cm，同步同向旋转，电极可经皮带传动而旋转。

在本发明中采用静电纺丝工艺进行超细纤维的制备，最终得到的纤维套管经抽真空后灭菌即可用作人造血管。

优选地，所述调节接收装置分别得到聚合物纤维层的方法为：将接收装置中双电极接0.5～3kV(例如0.6kV、0.8kV、1kV、1.2kV、1.4kV、1.6kV、1.8kV、2kV、2.3kV、2.5kV、2.8kV或2.9kV)负压，接收5～60min(例如6min、10min、13min、15min、20min、25min、28min、30min、35min、38min、40min、43min、48min、50min、53min、55min或58min)后得到聚合物纤维层。

在本发明中，双电极在静电纺丝设备中，在电机的驱动下，双电极在皮带的带动下产生同向旋转，通过如上所述调节接收装置，将双电极接0.5～3kV负压，接收得到聚合物纤维层，由于两个电极b1和b2之间的a处为空白间距，因此接收上述纤维后可以在a处得到中空的管，得到本发明所述人造聚合物纤维血管。

在本发明中还可以利用将双电极直接替换成相应直径的镀镍不锈钢针，在应用时，该镀镍不锈钢针需浸泡至50％-95％(例如55％、58％、60％、65％、68％、70％、75％、80％、85％、88％或90％)乙醇水溶液中2-6h(例如2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h、3.3h、3.5h、3.8h、4h、4.3h、4.5h、4.8h、5h、5.3h、5.5h或5.8h)，在该镀镍不锈钢针上接收聚合物纤维后，用更细的不锈钢针推出该不锈钢针即得到本发明所述人造聚合物纤维血管。

作为优选技术方案，本发明所述人造聚合物纤维血管的制备方法具体包括如下步骤：

(1)将聚合物溶于有机溶剂中配制成质量体积浓度为1-30％的溶液，而后在50-80℃搅拌12-24h得到聚合物溶液；

(2)将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为10～30kV，溶液流速为1～5mL/h；形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，接收装置与喷丝头之间的接收距离为5～25cm，接收装置中配制双电极作为接收电极，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为2～20mm，双电极间距为1～10cm，同步同向旋转，将双电极接0.5～3kV负压，接收5～60min得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到所述人造聚合物纤维血管。

另一方面，本发明提供了如第一方面所述的人造聚合物纤维血管在制备血管替代品中的应用。

本发明所述制备的人造聚合物纤维血管，具有良好的生物相容性，可生物降解，安全无毒，并且具有抗凝作用，作为新型的血管替代品在临床应用中有巨大潜力。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明利用将PU与双羟基封端的PCL及双离子的抗凝抑制剂进行聚合得到的无规共聚物作为原料来制备人造聚合物纤维血管，使制备得到的人造血管的裂伸长率>500％，拉伸强度>15MPa，具有优良的力学性能，并且具有良好的生物相容性，安全可靠，在血液中浸泡2h仍未出现凝血，具有明显的抗凝作用，作为新型的血管植入材料在临床应用中有巨大潜力。

附图说明

图1为本发明的静电纺丝设备的接收装置中所使用的并行排列的双电极b₁和b₂，a为两个电极之间的间隔区域。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

在本实施例中，通过以下方法来制备人造聚合物血管，具体包括以下步骤：

A、聚合物的合成

(1)将摩尔比为1:1的抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺溶于100mL无水二氯甲烷后置于200mL长颈圆底烧瓶中，并加入搅拌磁子，接入双排反应装置，反复通氩气抽真空3次后(单次通气时间及抽真空时间10min)，长颈封口，在氩气保护下40℃反应15h，旋转蒸发仪除去二氯甲烷，产物用乙醚反复清洗，最终旋蒸除去乙醚，得到式III所示的二元醇化的抗凝血剂；

对式III所示进行核磁共振氢谱表征，结果如下：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):3.97(s,4H),3.65(s,2H),3.40-3.43(m,8H),2.6(s,2H),2.3(s,2H)，2.0(s,2H),1.83(s,2H),1.33(m,2H),1.0(s,1H)。

(2)在氩气保护下，将1mol步骤(1)得到的二元醇化的抗凝血剂和1mol二元醇化的聚己内酯与4mol1,4-二异氰酸丁酯在70℃下溶解于DMSO中，滴入为1,4-二异氰酸丁酯质量的1％的1,4-二异氰酸丁酯，而后在70℃下反应3h，分别得到式IV所示化合物和式V所示化合物，

对于该步骤中得到的产物，通过分离提纯得到式IV和式V的化合物样品，经过核磁氢谱表征，其结果如下：

式IV化合物：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):8.0(s,2H，CONH),4.54(s,4H,COOCH ₂CH₂N⁺),3.56(s,4H,COOCH₂CH ₂N⁺),3.42(m,2H,-CH ₂SO₃ ^-),3.35(s,4H,NCO-CH ₂-)3.25(s,4H,CH₃CH₂CH₂CH ₂N⁺),2.98(s,4H,CONH-CH ₂-),2.3(m,2H,N⁺CH₂CH ₂CH₂SO₃ ^-),1.73(m,2H,CH₃CH₂CH ₂CH₂N⁺),1.56(m,4HCONHCH₂CH ₂),1.33(m,2H,CH₃CH ₂CH₂CH₂N⁺),1.28(m,4H,NCO-CH₂CH ₂),1.0(s,3H,CH ₃CH₂CH₂CH₂N⁺)；

式V化合物：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):8.0(s,2H，CONH)，3.32(s,4H,NCO-CH ₂-)，2.96(s,4H,CONH-CH ₂-),1.56(m,4HCONHCH₂CH ₂),1.28(m,4H,NCO-CH₂CH ₂),PCL：1.3-1.5ppm(COCH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₂O),2.25ppm(OCH ₂),3.95ppm(COCH ₂)。

(3)步骤(2)无需提纯，氩气保护下，向步骤(2)得到式IV化合物和式V化合物的反应液中加入4mol1,4-丁二胺，继续氩气保护下于25℃反应12h，得到化合物II，

对产物进行了核磁氢谱表征，结果如下：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):δ：PCL嵌段：1.3-1.5ppm(COCH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₂O),2.25ppm(OCH ₂),3.95ppm(COCH ₂)；抗凝剂嵌段：0.85ppm(CH₂CH ₃),2.05ppm(CH ₂CH₂SO₃),2.90ppm(CH ₂SO₃),3.55ppm(NCH ₂),4.35ppm(CH ₂O),PU嵌段：8.0(CONH)，3.32(NCO-CH ₂-)，2.96(CONH-CH ₂-),1.56(CONHCH₂CH ₂),1.28(NCO-CH₂CH ₂)。

B、人造聚合物纤维血管的制备

(1)将上述制备的聚合物溶于六氟异丙醇中配制成质量体积浓度为15％的溶液，而后在70℃搅拌15h得到聚合物溶液；

(2)将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为10kV，溶液流速为5mL/h；形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，接收装置与喷丝头之间的接收距离为5cm，接收装置中配制双电极作为接收电极，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为16mm，双电极间距为10cm，同步同向旋转，将双电极接0.5kV负压，接收10min得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到人造聚合物纤维血管，所述人造聚合物纤维血管的聚合物纤维的厚度为60μm，聚合物纤维的直径为100-500nm。

实施例2

在本实施例中，通过以下方法来制备人造聚合物血管，具体包括以下步骤：

A、聚合物的合成

(1)将摩尔比为1:1.3的抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺溶于100mL无水二氯甲烷后置于200mL长颈圆底烧瓶中，并加入搅拌磁子，接入双排反应装置，反复通氩气抽真空3次后(单次通气时间及抽真空时间10min)，长颈封口，在氩气保护下60℃反应8h，旋转蒸发仪除去二氯甲烷，产物用乙醚反复清洗，最终旋蒸除去乙醚，得到式III所示二元醇化的抗凝血剂；

对式III所示进行核磁共振氢谱表征，结果如下：1HNMR(CDCl3,500MHz):3.97(s,4H),3.65(s,2H),3.40-3.43(m,8H),2.6(s,2H),2.3(s,2H)，2.0(s,2H),1.83(s,2H),1.33(m,2H),1.0(s,1H)。

(2)在氩气保护下，将1mol步骤(1)得到的二元醇化的抗凝血剂和3mol二元醇化的聚己内酯与8mol1,4-二异氰酸丁酯在70℃下溶解于DMSO中，滴入为1,4-二异氰酸丁酯质量的1％的1,4-二异氰酸丁酯，而后在80℃下反应2h，分别得到式IV所示化合物和式V所示化合物；

对于该步骤中得到的产物，通过分离提纯得到式IV和式V的化合物样品，经过核磁氢谱表征，其结果如下：

式IV化合物：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):8.0(s,2H，CONH),4.54(s,4H,COOCH ₂CH₂N⁺),3.56(s,4H,COOCH₂CH ₂N⁺),3.42(m,2H,-CH ₂SO₃ ^-),3.35(s,4H,NCO-CH ₂-)3.25(s,4H,CH₃CH₂CH₂CH ₂N⁺),2.98(s,4H,CONH-CH ₂-),2.3(m,2H,N⁺CH₂CH ₂CH₂SO₃ ^-),1.73(m,2H,CH₃CH₂CH ₂CH₂N⁺),1.56(m,4HCONHCH₂CH ₂),1.33(m,2H,CH₃CH ₂CH₂CH₂N⁺),1.28(m,4H,NCO-CH₂CH ₂),1.0(s,3H,CH ₃CH₂CH₂CH₂N⁺)；

式V化合物：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):8.0(s,2H，CONH)，3.32(s,4H,NCO-CH ₂-)，2.96(s,4H,CONH-CH ₂-),1.56(m,4HCONHCH₂CH ₂),1.28(m,4H,NCO-CH₂CH ₂),PCL：1.3-1.5ppm(COCH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₂O),2.25ppm(OCH ₂),3.95ppm(COCH ₂)。

(3)步骤(2)无需提纯，氩气保护下，向步骤(2)得到式IV化合物和式V化合物的反应液中加入6mol1,4-丁二胺，继续氩气保护下于25℃反应12h，得到化合物II。

对产物化合物II进行了核磁氢谱表征，结果如下：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):δ：PCL嵌段：1.3-1.5ppm(COCH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₂O),2.25ppm(OCH ₂),3.95ppm(COCH ₂)；抗凝剂嵌段：0.85ppm(CH₂CH ₃),2.05ppm(CH ₂CH₂SO₃),2.90ppm(CH ₂SO₃),3.55ppm(NCH ₂),4.35ppm(CH ₂O),PU嵌段：8.0(CONH)，3.32(NCO-CH ₂-)，2.96(CONH-CH ₂-),1.56(CONHCH₂CH ₂),1.28(NCO-CH₂CH ₂)。

B、人造聚合物纤维血管的制备

(1)将上述制备的聚合物溶于六氟异丙醇中配制成质量体积浓度为1％的溶液，而后在50℃搅拌24h得到聚合物溶液；

(2)将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为30kV，溶液流速为3mL/h；形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，接收装置与喷丝头之间的接收距离为10cm，接收装置中配制双电极作为接收电极，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为10mm，双电极间距为5cm，同步同向旋转，将双电极接1.5kV负压，接收60min得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到人造聚合物纤维血管，所述人造聚合物纤维血管的聚合物纤维的厚度为100μm，聚合物纤维的直径为600-1000nm。

实施例3

在本实施例中，通过以下方法来制备人造聚合物血管，具体包括以下步骤：

A、聚合物的合成

(1)将摩尔比为1:1.2的抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺溶于100mL无水二氯甲烷后置于200mL长颈圆底烧瓶中，并加入搅拌磁子，接入双排反应装置，反复通氩气抽真空3次后(单次通气时间及抽真空时间10min)，长颈封口，在氩气保护下50℃反应24h，旋转蒸发仪除去二氯甲烷，产物用乙醚反复清洗，最终旋蒸除去乙醚，得到式III所示二元醇化的抗凝血剂；

(2)在氩气保护下，将3mol步骤(1)得到的二元醇化的抗凝血剂和1mol二元醇化的聚己内酯与8mol1,4-二异氰酸丁酯在70℃下溶解于DMSO中，滴入为1,4-二异氰酸丁酯质量的1％的1,4-二异氰酸丁酯，而后在60℃下反应5h，分别得到式IV所示化合物和式V所示化合物；

(3)步骤(2)无需提纯，氩气保护下，向步骤(2)得到式IV化合物和式V化合物的反应液中加入10mol1,4-丁二胺，继续氩气保护下于20℃反应18h，得到化合物II。

对产物进行了核磁氢谱表征，结果如下：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):δ：PCL嵌段：1.3-1.5ppm(COCH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₂O),2.25ppm(OCH ₂),3.95ppm(COCH ₂)；抗凝剂嵌段：0.85ppm(CH₂CH ₃),2.05ppm(CH ₂CH₂SO₃),2.90ppm(CH ₂SO₃),3.55ppm(NCH ₂),4.35ppm(CH ₂O),PU嵌段：8.0(CONH)，3.32(NCO-CH ₂-)，2.96(CONH-CH ₂-),1.56(CONHCH₂CH ₂),1.28(NCO-CH₂CH ₂)。

B、人造聚合物纤维血管的制备

(1)将上述制备的聚合物溶于六氟异丙醇中配制成质量体积浓度为30％的溶液，而后在80℃搅拌12h得到聚合物溶液；

(2)将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为20kV，溶液流速为1mL/h；形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，接收装置与喷丝头之间的接收距离为25cm，接收装置中配制双电极作为接收电极，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为1mm，双电极间距为1cm，同步同向旋转，将双电极接0.5kV负压，接收5min得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到人造聚合物纤维血管，所述人造聚合物纤维血管的聚合物纤维的厚度为40μm，聚合物纤维的直径为100-300nm。

实施例4

在本实施例中，通过以下方法来制备人造聚合物血管，具体包括以下步骤：

A、聚合物的合成

(1)将摩尔比为1:1的抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺溶于100mL无水二氯甲烷后置于200mL长颈圆底烧瓶中，并加入搅拌磁子，接入双排反应装置，反复通氩气抽真空3次后(单次通气时间及抽真空时间10min)，长颈封口，在氩气保护下60℃反应8h，旋转蒸发仪除去二氯甲烷，产物用乙醚反复清洗，最终旋蒸除去乙醚，得到式III所示二元醇化的抗凝血剂；

(2)在氩气保护下，将2mol步骤(1)得到的二元醇化的抗凝血剂和1mol二元醇化的聚己内酯与6mol1,4-二异氰酸丁酯在70℃下溶解于DMSO中，滴入为1,4-二异氰酸丁酯质量的1％的1,4-二异氰酸丁酯，而后在60℃下反应5h，分别得到式IV所示化合物和式V所示化合物；

(3)步骤(2)无需提纯，氩气保护下，向步骤(2)得到式IV化合物和式V化合物的反应液中加入12mol1,4-丁二胺，继续氩气保护下于20℃反应18h，得到化合物II。

对产物进行了核磁氢谱表征，结果如下：¹HNMR(CDCl₃,500MHz):δ：PCL嵌段：1.3-1.5ppm(COCH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₂O),2.25ppm(OCH ₂),3.95ppm(COCH ₂)；抗凝剂嵌段：0.85ppm(CH₂CH ₃),2.05ppm(CH ₂CH₂SO₃),2.90ppm(CH ₂SO₃),3.55ppm(NCH ₂),4.35ppm(CH ₂O),PU嵌段：8.0(CONH)，3.32(NCO-CH ₂-)，2.96(CONH-CH ₂-),1.56(CONHCH₂CH ₂),1.28(NCO-CH₂CH ₂)。

B、人造聚合物纤维血管的制备

(1)将上述制备的聚合物溶于六氟异丙醇中配制成质量体积浓度为20％的溶液，而后在65℃搅拌20h得到聚合物溶液；

(2)将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为15kV，溶液流速为4mL/h；形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，接收装置与喷丝头之间的接收距离为15cm，接收装置中配制双电极作为接收电极，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为12mm，双电极间距为8cm，同步同向旋转，将双电极接3kV负压，接收30min得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到人造聚合物纤维血管，所述人造聚合物纤维血管的聚合物纤维的厚度为200μm，聚合物纤维的直径为3000-5000nm。

对比例1

在该对比例中聚合物选用与本发明实施例1制备的无规共聚物粘度相当的聚氨酯，人造聚合物纤维血管的制备方法与实施例1相同。

对比例2

在该对比例中聚合物选用与本发明实施例1制备的无规共聚物粘度相当的聚乳酸，人造聚合物纤维血管的制备方法与实施例1相同。

对实施例1-4以及对比例1-2制备得到的人造聚合物纤维血管进行力学性能以及抗凝血测试，测试方法选用本领域已知方法进行，测试结果如表1所示。

表1

由表1可以看出，本发明制备的人造聚合物纤维血管的断裂伸长率为550-700％，拉伸强度为16-20MPa，在血液中浸泡2h仍未出现凝血，而当使用聚氨酯或聚乳酸替代本发明的无规共聚物时，制备的人造聚合物纤维血管的断裂伸长率仅为400％以下，拉伸强度仅为13MPa和10MPa，并且在血液中浸泡2h出现凝血，因此，表明本发明的制备的人造聚合物纤维血管具有良好的力学性能和显著的抗凝血作用，适合用作血管替代品。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的用于人造聚合物纤维血管及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种人造聚合物纤维血管，其特征在于，所述人造聚合物纤维血管由聚合物纤维制备而成，所述聚合物为由聚己内酯、聚氨酯以及抗凝血剂经化学连接而形成的无规共聚物，所述无规共聚物具有以下式I所示通式：

-(PU-PCL)_n-(PU-B)_m-

式I

在式I中，PU表示聚氨酯嵌段，PCL表示聚己内酯嵌段，B表示带有抗凝血剂的嵌段，所述PCL与PU以及PU与B之间由氨酯键连接，n、m为大于0的整数，且n+m＝100-20000，n/m＝1/3-3/1。

2.根据权利要求1所述的人造聚合物纤维血管，其特征在于，所述无规聚合物的相对分子量为6万-200万；

优选地，所述无规共聚物中聚己内酯嵌段的相对分子量为500-20000；

优选地，所述聚氨酯为由二异氰酸酯和多元胺为单体经聚合而形成；

优选地，所述抗凝血剂为磺基三甲铵乙内酯、乙二胺四乙酸、枸橼酸钠或肝素中的任意一种或至少两种的组合，优选为磺基三甲铵乙内酯。

优选地，所述聚合物为具有如式II所示结构的无规共聚物：

在式II中，PCL为聚己内酯嵌段，其相对分子量为500-20000；n、m为大于0的整数，n+m＝100-20000，n/m＝1/3-3/1；

优选地，所述无规共聚物的粘度为0.3dl/L-30dl/L。

3.根据权利要求2所述的人造聚合物纤维血管，其特征在于，式II所示结构的无规共聚物通过如下方法得到，所述方法包括以下步骤：

(1)在保护性气体保护下，将抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺反应得到式III所示的二元醇化的抗凝血剂；

(2)在保护性气体保护下，将步骤(1)得到的二元醇化的抗凝血剂和二元醇化的聚己内酯与1,4-二异氰酸丁酯在引发剂作用下发生反应，分别得到式IV所示化合物和式V所示化合物，

(3)在保护性气体保护下，向步骤(2)的反应液中加入1,4-丁二胺进行反应，得到化合物II，

4.根据权利要求3所述的人造聚合物纤维血管，其特征在于，所述保护性气体为氦气、氖气、氩气或氮气中的任意一种；

优选地，步骤(1)所述抗凝血剂磺基三甲铵乙内酯与丁基二乙醇胺的摩尔比为1:(1-1.3)；

优选地，步骤(1)所述反应的介质为二氯甲烷和/或三氯甲烷；

优选地，步骤(1)所述反应的温度为40-60℃；

优选地，步骤(1)所述反应的时间为8-24h；

优选地，步骤(2)所述二元醇化的抗凝血剂与二元醇化的聚己内酯的投料摩尔比为1:3-3:1，优选1:2-2:1；

优选地，步骤(2)所述1,4-二异氰酸丁酯的摩尔量大于等于二元醇化的抗凝血剂和二元醇化的聚己内酯中所含羟基的摩尔量之和；

优选地，步骤(2)所述引发剂为辛酸亚锡；

优选地，步骤(2)所述引发剂的用量为1,4-二异氰酸丁酯质量的0.05-1％；

优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-80℃；

优选地，步骤(2)所述反应的时间为2-5h；

优选地，步骤(2)所述反应的介质为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的混合物；

优选地，步骤(3)所述1,4-丁二胺与步骤(2)所述1,4-二异氰酸丁酯的摩尔比为1:(1-2)；

优选地，步骤(3)所述反应的温度为20-30℃；

优选地，步骤(3)所述反应的时间为6-18h；

优选地，步骤(3)所述反应的介质为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的混合物。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的人造聚合物纤维血管，其特征在于，所述聚合物纤维血管中聚合物纤维的直径为100nm-5000nm；

优选地，所述聚合物纤维血管的纤维层厚度为40-200μm。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的人造聚合物纤维血管的制备方法，其特征在于，所述方法为：

将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，调节接收装置得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到所述人造聚合物纤维血管。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物溶液的制备方法为：将聚合物溶于有机溶剂中配制成质量体积浓度为1-30％的溶液，而后在50-80℃搅拌12-24h得到所述聚合物溶液；

优选地，所述有机溶剂为六氟异丙醇。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝设备进行纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为10～30kV，溶液流速为1～5mL/h；

优选地，所述接收装置与喷丝头之间的接收距离为5～25cm；

优选地，所述接收装置中配制双电极作为接收电极，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为1～16mm，双电极间距为1～10cm，同步同向旋转；

优选地，所述调节接收装置分别得到聚合物纤维层的方法为：将接收装置中双电极接0.5～3kV负压，接收5～60min后得到聚合物纤维层。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将聚合物溶于有机溶剂中配制成质量体积浓度为1-30％的溶液，而后在50-80℃搅拌12-24h得到聚合物溶液；

(2)将聚合物溶液注入静电纺丝设备进行纺丝，纺丝时的参数设置为：喷丝头电压为10～30kV，溶液流速为1～5mL/h；形成的纤维从静电纺丝设备的喷丝头射出，接收装置与喷丝头之间的接收距离为5～25cm，接收装置中配制双电极作为接收电极，双电极的轴线处于同一水平线上并行排列，所述双电极中每个电极的直径为2～20mm，双电极间距为1～10cm，同步同向旋转，将双电极接0.5～3kV负压，接收5～60min得到聚合物纤维层，从接收装置取下即得到所述人造聚合物纤维血管。

10.根据权利要求1-5中任一项所述的人造聚合物纤维血管在制备血管替代品中的应用。