CN105287410A - 治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂 - Google Patents
治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，包括盐酸甲氯芬酯和赋形剂。所述赋形剂为低分子右旋糖苷，所述盐酸甲氯芬酯为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸甲氯芬酯。经试验发现，与现有技术相比，本发明盐酸甲氯芬酯晶型化合物吸湿性、流动性得到明显改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制备提供了方便；且具有更高的生物利用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，与现有技术相比，稳定性好，水分及杂质含量极低，副反应率低，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸甲氯芬酯的化学名为2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，是一种中枢神经系统兴奋剂及脑神经营养药物，可提高中枢神经系统功能，包括引起觉醒、振奋精神、兴奋呼吸、提高神经反射增加自由活动，它能促进蛋白同化作用，在体内可作为合成胆碱和乙酰胆碱的原料，进而合成卵磷脂，从而改变中枢神经系统神经递质含量，使脑内乙酰胆碱量增高，具有抗缺氧作用，促进脑细胞的氧化还原反应，促进脑能量代谢，改善学习、记忆和认知功能，改善脑血流动力学，促进临床症状体征的恢复。
目前国内上市的盐酸甲氯芬酯制剂的适应症为临床多用于外伤性昏迷、新生儿缺氧症、小儿遣尿症、意识障碍、神经错乱、老年性精神病、老年痴呆及酒精中毒、一氧化碳中毒等。
盐酸甲氯芬酯稳定性较差，并且分子中因含酯键，水溶液不稳定，易水解。水溶液pH升高，水解速度加快。为了解决这一问题，现有技术一般从制剂方面尝试解决这一问题，使用的手段为添加辅料和采用较复杂工艺来，克服其不稳定性。现有技术虽然在制剂方面提高盐酸甲氯芬酯的稳定性有一定效果但是需要添加较多辅料并且需要配合较为复杂的工艺，虽然有一定效果但是作用有限，限制了盐酸甲氯芬酯的应用，因为易水解盐酸甲氯芬酯在原料阶段不稳定，需要极高的保存条件。还有的现有技术尝试从改变晶型来获得较高稳定性的盐酸甲氯芬酯，如：中国申请CN103214382B，该申请提供的盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性以及流动性，本发明人在试验中发现，该申请中获得的盐酸甲氯芬酯虽然在常温和加速条件下有较好的稳定性，但是在其他影响药物质量因素试验中稳定性较差，尤其是仍然有较高的引湿性，使盐酸甲氯芬酯易引湿水解。中国申请CN103396328B，该申请发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸甲氯芬酯化合物，该化合物引湿性很低，不易引湿水解并且具有极高的质量稳定性。本发明还提供有效成分为本发明所述的盐酸甲氯芬酯化合物的组合物制剂及其制备方法，按照本发明的内容可以制备成的制剂，保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了盐酸甲氯芬酯使用的安全性、有效性，但其生物利用度较低，副反应发生率较高。
本发明人从盐酸甲氯芬酯固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的盐酸甲氯芬酯晶体化合物。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯晶型化合物与现有技术相比吸湿性、流动性得到明显的改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制备提供了方便。本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶体化合物与现有技术相比具有更高的生物利用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，与现有技术相比，稳定性好，水分及杂质含量极低，副反应率低，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，包括盐酸甲氯芬酯和赋形剂，所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
作为优选，以重量份计，所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物由3重量份的盐酸甲氯芬酯、1.5-3重量份的赋形剂组成。
作为优选，以重量份计，所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物由3重量份的盐酸甲氯芬酯、2.25重量份的的赋形剂组成。
作为优选，所述的的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：
取本发明盐酸甲氯芬酯化合物，加注射用水搅拌，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸甲氯芬酯重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。
作为优选，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
作为优选，所述调节pH为4.0-5.0。
本发明治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物中的盐酸甲氯芬酯晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将水、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，水、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；
（2）取盐酸甲氯芬酯原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸甲氯芬酯重量的6倍的水、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得盐酸甲氯芬酯溶液；
（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸甲氯芬酯溶液加入到体积为盐酸甲氯芬酯重量的5倍的甲基丙基醚中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；
（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸甲氯芬酯化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸甲氯芬酯新晶型，该盐酸甲氯芬酯晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶体化合物与现有技术相比具有更高的生物利用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，与现有技术相比，稳定性好，水分及杂质含量极低，副反应率低，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸甲氯芬酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸甲氯芬酯晶体的制备
（1）将水、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，水、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；
（2）取盐酸甲氯芬酯原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸甲氯芬酯重量的6倍的水、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得盐酸甲氯芬酯溶液；
（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸甲氯芬酯溶液加入到体积为盐酸甲氯芬酯重量的5倍的甲基丙基醚中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；
（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸甲氯芬酯化合物。
制备得到的盐酸甲氯芬酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：盐酸甲氯芬酯冻干粉针剂的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸甲氯芬酯晶体化合物3份、低分子右旋糖苷1.5份。
制备方法：取本发明盐酸甲氯芬酯化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为4.0-5.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸甲氯芬酯重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
实施例3：盐酸甲氯芬酯冻干粉针剂的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸甲氯芬酯晶体化合物3份、低分子右旋糖苷2.25份。
制备方法：取本发明盐酸甲氯芬酯化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为4.0-5.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸甲氯芬酯重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
实施例4：盐酸甲氯芬酯冻干粉针剂的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸甲氯芬酯晶体化合物3份、低分子右旋糖苷3份。
制备方法：取本发明盐酸甲氯芬酯化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为4.0-5.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸甲氯芬酯重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
对比例1：按照专利CN103214382B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物
对比例2：按照专利CN103396328B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物
试验例1：吸湿性考察
本试验例分别在湿度80%和90%的条件下，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
表1吸湿性检测结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体不易吸湿，稳定性好。
试验例2：流动性试验
方法：分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸甲氯芬酯从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸甲氯芬酯堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），结果如表2所示。
表2盐酸甲氯芬酯的流动性试验结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体流动性明显改善。
试验例3：稳定性试验
将本发明实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物和对比例1、对比例2按市售包装进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH75%±5%），结果见表3。
表3盐酸甲氯芬酯化合物加速试验结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体水分含量明显降低，总杂及单杂含量低，稳定性好。
对本发明实施例1及对比文件1、对比文件2进行了24个月长期试验，结果发现本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体水分含量控制在0.07以内，明显低于现有技术，总杂及单杂含量低，稳定性好。
试验例4：临床不良反应监测试验
对本发明实施例1、对比例1、对比例2所提供的盐酸甲氯芬酯为例，进行临床试验，结果显示实施例副反应率5%，对比例1副反应率81%，对比例2副反应率为78%，表明本发明明显降低了副反应率，提高了临床用药的安全性。
试验例5：生物利用度试验
采用文献《盐酸甲氯芬酯胶囊在健康人体内的生物等效性研究》（中国药房2011年第22卷第18期）方法，通过DASVer2.0软件计算主要药动学参数，评价实施例1、对比例1、对比例2的生物利用度。实施例1、对比例1、对比例2的Cmax、AUC经对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和（1－2α）置信区间法进行评价，tmax采用非参数检验法。结果表明：本发明的盐酸甲氯芬酯晶型的Cmax、AUC值优于对照药1和对照药2的盐酸甲氯芬酯晶型，本发明药物在血浆中的消除半衰期tl/2大于对比例1、对比例2。表明本发明的盐酸甲氯芬酯晶型具有更好的吸收特性和生物利用度。
Claims (8)
1.一种治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，包括盐酸甲氯芬酯和赋形剂，其特征在于：所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，由3重量份的盐酸甲氯芬酯、1.5-3重量份的赋形剂组成。
3.根据权利要求2所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，由3重量份的盐酸甲氯芬酯、2.25重量份的的赋形剂组成。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：
取盐酸甲氯芬酯化合物，加注射用水搅拌，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸甲氯芬酯重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
5.根据权利要求1-3任一项所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。
6.根据权利要求4所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
7.根据权利要求4所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述调节pH为4.0-5.0。
8.根据权利要求1所述的治疗外伤性昏迷的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述盐酸甲氯芬酯的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将水、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，水、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；
（2）取盐酸甲氯芬酯原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸甲氯芬酯重量的6倍的水、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得盐酸甲氯芬酯溶液；
（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸甲氯芬酯溶液加入到体积为盐酸甲氯芬酯重量的5倍的甲基丙基醚中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；
（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸甲氯芬酯化合物。
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