CN105267983A - 一种iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统及其制备方法 - Google Patents

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本发明属生物技术领域，涉及一种iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统及其制备。本发明利用人工合成的谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物，对海绵状疏松的RNAi纳米球进行压缩，并通过亲水性聚合物修饰，构建了具备理想粒径且还原敏感的RNAi纳米给药系统。本给药系统自身既为载体又为药物，能明显提高体内siRNA的递释效率，有效降低体内免疫反应和毒副作用，保证该RNAi纳米给药体系的安全性。本给药系统中的靶向头基iNGR肿瘤穿透环肽，兼具良好的肿瘤新生血管靶向效果和肿瘤组织穿透能力，可有效地增加RNAi纳米给药系统在肿瘤细胞内的蓄积，实现优异的脑胶质瘤治疗效果。

Description

一种iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统及其制备方法
技术领域
本发明属生物技术领域，涉及一种新型基因药物递送系统及其制备方法，具体涉及一种iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统及其制备方法。
背景技术
现有技术报道了脑胶质瘤是最具破坏性的人类疾病之一。传统的治疗手段(如：手术切除、放疗、化疗等)普遍存在不可避免的副反应，效果欠佳且复发率高。有研究显示，RNA干扰(RNAi)治疗可以显著降低肿瘤细胞内特定功能蛋白的表达从而抑制疾病的发生发展，并伴随极少的副反应，已被广泛接受为目前治疗脑胶质瘤最为安全有效的方法。常见的RNAi治疗是通过阳离子聚合物包封小干扰RNA(siRNA)实现的，然而，相对有限的包封效率、潜在的免疫反应、难生物降解的毒性以及非特异性的器官蓄积等明显限制了其在脑胶质瘤治疗领域的临床应用。因此，为了实现更为安全有效的脑胶质瘤治疗，亟需设计开发一种特异性脑胶质瘤靶向的内源性高载药RNAi纳米给药系统。
研究报道，滚环转录(RCT)是一种独特的体外RNA聚合反应，AUCG四种核苷酸以特定序列的引物分子为模板，在RNA聚合酶的作用下，不断重复转录过程，形成一系列连续的小发夹RNA(shRNA)，并通过自组装折叠形成海绵状疏松的RNAi纳米球(直径约500nm)。RNAi纳米球自身既为载体又为药物，可携带大量siRNA序列入胞，而后胞内固有的酶切机制可将其生物降解为数百万siRNA，充分发挥RNAi的治疗作用。同时，由于RNA本身为人体内源性物质，可有效避免体内免疫反应，因此，该RNAi纳米球是一种极具潜力的RNAi纳米给药系统。
为延长RNAi纳米球在血液中的循环时间，实现显著的EPR效应，增加肿瘤部位蓄积量，RNAi纳米给药系统需保持在特定的粒径范围。以OEI800为聚合单元、DTSSP为linker，人工合成的聚合物pOEI(Mw18000)是一种谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物，含有丰富的氨基末端及正电性，可将海绵状疏松的RNAi纳米球压缩至理想粒径范围(直径约100nm)，且在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽的环境中可被特异性降解为OEI800片段，重新暴露海绵状疏松的RNAi纳米球于肿瘤细胞酶切环境中，以实现后续的生物降解。因此，pOEI聚合物是一种极具潜力的还原敏感性RNAi纳米球压缩材料。
研究还显示，血管生成在肿瘤的生长和转移过程中起关键性作用。与正常血管相比，新生血管表面大量特异性功能蛋白过表达，可被广泛开发应用为肿瘤靶向的新靶点。然而，对于有效的肿瘤靶向给药系统，仅具备新生血管表面靶向特性是远远不够的，能够实现高效的血管渗出、穿透肿瘤组织、到达肿瘤细胞才是关键。
基于本领域现状，本申请的发明人拟利用RCT技术设计合成可携带大量siRNA序列的自组装RNAi纳米球，构建一种新型高效的RNAi纳米给药系统。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷，提供一种新型基因药物递送系统及其制备方法，具体涉及一种iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统及其制备方法。本发明利用RCT技术设计合成可携带大量siRNA序列的自组装RNAi纳米球，构建了一种新型高效的RNAi纳米给药系统。
本发明利用人工合成的谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物，对海绵状疏松的RNAi纳米球进行压缩，并通过亲水性聚合物修饰，构建了具备理想粒径且还原敏感的RNAi纳米给药系统。
本发明所述的iNGR是一种环状的肿瘤穿透多肽，其结构包括新生血管归巢片段、肿瘤穿透片段及可识别的酶切位点三个有机部分，可特异性识别脑胶质瘤新生血管内皮细胞表面过表达的neuropilin-1(NRP-1)受体，在新生血管表面被特定蛋白酶水解，进而特异性识别脑胶质瘤细胞表面过表达的CD13受体，完成深入有效的脑胶质瘤靶向功能。
本发明利用iNGR肿瘤穿透环肽对RNAi纳米给药系统进行修饰，以增加其在脑胶质瘤部位的蓄积，实现脑胶质瘤靶向的RNAi治疗。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
本发明的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统由iNGR修饰的谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物靶向压缩材料与海绵状疏松的RNAi纳米粒复合制得；
所述的靶向压缩材料由谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物，亲水性聚合物和iNGR环肽三者通过共价连接方式制得，其中，亲水性聚合物与阳离子聚合物的分子比是10:1，iNGR环肽与阳离子聚合物的分子比为5:1，靶向压缩材料与海绵状疏松的RNAi纳米粒复合质量比为10:1。
本发明进一步提供了脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统的制备方法：其包括：
谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物和亲水性聚合物以1:10的分子比溶于pH值8.0的磷酸盐缓冲液(简称PBS)中，室温搅拌2h，两种分子中含有的基团发生特异性反应，生成谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物-亲水性聚合物，超滤法除去未反应的亲水性聚合物，再将iNGR环肽以5:1的分子比，与谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物-亲水性聚合物上的特异基团在pH值7.2的PBS中室温搅拌反应2h后，生成靶向压缩材料(谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物-亲水性聚合物-iNGR环肽)，超滤法除去未反应的iNGR环肽；制得的靶向压缩材料溶于等渗PBS中，与海绵状疏松的RNAi纳米粒以质量比为10:1的比例，涡旋复合30秒，得脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统。
本发明中，所述的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统中，靶向头基为高肿瘤新生血管靶向、高肿瘤组织穿透的iNGR环肽。
本发明中，所述的谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物单体为分子量800的分枝状乙烯亚胺低聚物(branchedoligoethylenimine，简称OEI)，每两个单体由3,3'-二硫代双(磺酸琥珀酰亚氨基丙酸酯)(3,3'-Dithiobis(sulfosuccinimidylpropionate)，简称DTSSP)连接，构成pOEI谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物。
本发明中，所述亲水性聚合物为双功能的聚乙二醇(polyethyleneglycol,简称PEG)。
本发明中，所述的海绵状疏松的RNAi纳米粒为通过RCT技术体外合成的可携带大量siRNA序列的RNAi纳米粒，在细胞内源性酶切作用下可产生数百万siRNA。
本发明所制备的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统适用于介导所有新生血管表面内皮细胞NRP-1受体过表达同时肿瘤细胞表面CD13受体过表达的肿瘤治疗。
本发明突出的优点及特征在于，利用脑胶质瘤靶向的内源性高载药RNAi纳米给药系统介导脑胶质瘤的RNAi治疗；该给药系统本身既为载体又为药物，siRNA递释效率能明显提高，且由于其良好的内源性，可成功避免免疫反应；iNGR靶向头基为肿瘤穿透环肽，能特异性靶向肿瘤新生血管表面，在新生血管表面特定蛋白酶的水解作用下暴露肿瘤穿透末端，进一步穿透肿瘤组织到达肿瘤细胞内部，完成脑胶质瘤的RNAi治疗；所述的iNGR肿瘤穿透环肽与普通肿瘤靶向多肽相比较，具有更高的肿瘤细胞蓄积能力，其介导的RNAi纳米给药系统可实现更加显著的治疗效果；本发明的自组装RNAi纳米给药系统具有非常理想的临床应用前景。
附图说明
图1脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统的表征，
其中，a：pOEI-PEG-LC-iNGR的氢谱，
b：pOEI-PEG-LC-iNGR与RNAiNPs以质量比10:1复合所形成纳米粒的透射电镜图及粒径分布图，
c：凝胶电泳图显示pOEI-PEG-LC-iNGR包载RNAiNPs的能力及其谷胱甘肽敏感性。
图2纳米粒在新生血管内皮细胞HUVECs及脑胶质瘤细胞U87中的摄取，
其中，a：纳米粒在新生血管内皮细胞HUVECs中的摄取，
b：纳米粒在脑胶质瘤细胞U87中的摄取。
图3纳米粒在脑胶质瘤模型动物体内、脑内及瘤内的分布，
其中，a：尾静脉注射生理盐水(左)pOEI-PEG/RNAiNPs(中)pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAiNPs(右)2h，6h，12h以及24h后活体成像图，及24h后离体器官成像图，
b：尾静脉注射pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAiNPs24h后纳米粒在正常脑组织和肿瘤组织的分布。
图4纳米粒对脑胶质瘤模型动物瘤内荧光素酶表达的下调作用，
其中，a：尾静脉注射生理盐水(左)pOEI-PEG/RNAiNPs(中)pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAiNPs(右)，每隔三天给药一次，12day以及24day后生物发光成像图，
b：尾静脉注射生理盐水(左)pOEI-PEG/RNAiNPs(中)pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAiNPs(右)，每隔三天给药一次，24day后瘤内荧光素酶的定量测定。
具体实施方式
实施例1
OEI和DTSSP按照分子比1:1溶于纯水中，35℃振摇48h，生成pOEI，超滤除去未反应的单体。pOEI和含有双功能基团的PEG按照分子比1:10溶于pH8.0的PBS中，室温搅拌反应2h，超滤除去未反应物质，即得pOEI-PEG-SH；iNGR环肽和Sulfo-LC-SMPT按照分子比1:1溶于pH7.2的PBS中，室温搅拌反应2h，超滤出去未反应的物质，即得Sulfo-LC-iNGR。pOEI-PEG-SH和Sulfo-LC-iNGR按照分子比1:5混合，室温反应2h，超滤出去未反应物质，即得pOEI-PEG-LC-iNGR，其氢谱如图1(a)所示。
实施例2
含有特定序列的两段引物分子与T4连接酶加入同一反应体系，95℃加热2min，1h内逐渐冷却至室温，即得到转录模板分子。适量模板分子、AUCG四种核苷酸、体外RNA转录酶等加入同一反应体系，37℃恒温28h转录，加入DNA酶37℃恒温10min终止转录反应，即得到自组装RNAi纳米粒。
实施例3
将实施例1制备的pOEI-PEG-LC-iNGR与实施例2制备的海绵状疏松的RNAi纳米粒以质量为10:1的比例复合30秒，得到压缩的pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAi纳米粒；凝胶电泳结果显示在质量比为10:1时能形成完全包封，且对肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽具有特定的敏感性(如图1(c)所示)。
实施例4
将实施例1制备的pOEI-PEG-LC-iNGR与实施例2制备的海绵状疏松的RNAi纳米粒以质量为10:1的比例复合30秒，得到压缩的pOEI-PEG-LC-iNGR/RNA纳米粒；采用透射电镜观察其形态，其粒径分布，如图1(b)所示。
实施例5
采用红色染料BODIPY标记实施例1制备的pOEI-PEG-LC-iNGR，然后将其与实施例2制备的海绵状疏松的RNAi纳米粒以质量为10:1的比例复合30秒，得到压缩的pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAi纳米粒；以5μgRNAi纳米粒/孔的剂量加入到HUVECs细胞和U87细胞的培养液中，37℃条件下孵育2h，采用荧光显微镜拍摄细胞摄取，结果显示iNGR修饰组纳米粒摄取较未修饰组显著增加(如图2所示)。
实施例6
采用红色染料BODIPY标记实施例1制备的pOEI-PEG-LC-iNGR，然后将其与实施例2制备的海绵状疏松的RNAi马尼拉以质量为10:1的比例复合30秒，得到压缩的pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAi纳米粒；尾静脉注射(剂量为50μgRNAiNPs/只)纳米粒，2h，6h，12h以及24h后采用小动物活体成像观察纳米粒在脑胶质瘤模型动物的体内分布，24h取出各脏器观察纳米粒的分布，结果显示，iNGR修饰D纳米粒蓄积显著高于未修饰组(如图3(a)所示)。
实施例7
采用红色染料BODIPY标记实施例1制备的pOEI-PEG-LC-iNGR，然后将其与实施例2制备的海绵状疏松的RNAi纳米粒以质量为10:1的比例复合30秒，得到压缩的pOEI-PEG-LC-iNGR/RNAi纳米粒；尾静脉注射(剂量为50μgRNAiNPs/只)纳米粒，24h后脑胶质瘤模型动物处死，取出脑组织，冰冻切片，观察正常脑组织和脑胶质瘤部分纳米粒的蓄积情况，结果显示，在脑胶质瘤部分纳米粒的蓄积显著高于正常脑组织(如图3(b)所示)。
实施例8
将实施例1制备的pOEI-PEG-LC-iNGR与实施例2制备的具有荧光素酶沉默序列的海绵状疏松的RNAi纳米粒以质量为10:1的比例复合30秒，得到压缩的pOEI-PEG-LC-iNGR/RNA纳米粒；尾静脉注射(剂量为50μg/只)纳米粒，每隔三天给药一次，24day和48day采用小动物活体成像观察脑胶质瘤模型动物瘤内荧光素酶的下调(如图4(a)所示)，48day后动物处死，取出肿瘤组织，采用试剂盒定量测定荧光素酶表达量，修饰组纳米粒荧光素酶表达量下调为未修饰组的约15％左右(如图4(b)所示)。

Claims (8)

1.一种iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统，其特征在于，由iNGR修饰的谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物靶向压缩材料与海绵状疏松的RNAi纳米粒复合制得；
所述的靶向压缩材料由谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物，亲水性聚合物和iNGR环肽三者通过共价连接方式制得，其中，亲水性聚合物与阳离子聚合物的分子比是10:1，iNGR环肽与阳离子聚合物的分子比为5:1，靶向压缩材料与海绵状疏松的RNAi纳米粒复合质量比为10:1。
2.按权利要求1所述的iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统，其特征在于，所述的给药系统中，以iNGR环肽为靶向头基。
3.按权利要求1所述的iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统，其特征在于，所述的谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物由分枝状乙烯亚胺低聚物通过3,3'-二硫代双(磺酸琥珀酰亚氨基丙酸酯)连接聚合而成。
4.按权利要求1所述的iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统，其特征在于，所述的亲水性聚合物为双功能的聚乙二醇PEG。
5.按权利要求1所述的iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统，其特征在于，所述的海绵状疏松的RNAi纳米粒为通过RCT技术体外合成的携带siRNA序列的RNAi纳米粒，该纳米粒在肿瘤细胞内源性酶切作用下产生数百万siRNA。
6.制备权利要求1的iNGR修饰的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统的方法，其特征在于，其包括：
谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物和亲水性聚合物以1:10的分子比溶于pH值8.0的磷酸盐缓冲液中，室温搅拌2h，两种分子中含有的基团发生特异性反应，生成谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物-亲水性聚合物，超滤法除去未反应的亲水性聚合物，将iNGR环肽以5:1的分子比，与谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物-亲水性聚合物上的特异基团在pH值7.2的PBS中室温搅拌反应2h后，生成靶向压缩材料，超滤法除去未反应的iNGR环肽；制得的靶向压缩材料溶于等渗PBS中，与海绵状疏松的RNAi纳米粒以质量比为10:1的比例，涡旋复合30秒，得脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统。
7.按权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的生成的靶向压缩材料为谷胱甘肽敏感的阳离子聚合物-亲水性聚合物-iNGR环肽。
8.权利要求1的脑胶质瘤靶向自组装RNAi纳米给药系统在用于制备治疗新生血管表面内皮细胞NRP-1受体过表达同时肿瘤细胞表面CD13受体过表达的肿瘤的制剂中的用途。
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