CN105263949A - 环八肽及其与放射性核素的复合物所生产的药用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为生长抑素类似物的环八肽，可使用所述环八肽来得到多种用于诊断或治疗药物工具，即，本文涉及化学和医药领域。该八肽满足通式(I)：并且预期得到具有放射性核素111In、90Y、177Lu的放射性药物工具。该环八肽包含能够共价结合螯合剂的末端氨基酸赖氨酸(Lys)，并且因此具有以下结构(Ia)和(Ib)： X＝螯合剂。通式(I)的环八肽是生物学活性分子，并且是生长抑素类似物。使用本发明所述的环八肽来得到具有放射性核素111In、90Y、177Lu的放射性药物工具。可使用所得到的放射性药物工具来得到用于表达生长抑素受体的药物制备物和治疗。同时，通过使用螯合剂来得到具有放射性核素111In、90Y、177Lu的通式(I)化合物。本发明所述的这些八肽抑制如生长激素、催乳素等激素的释放，降低胰岛素、高血糖素、血清素的分泌；可用于治疗肢端肥大症、糖尿病和急性胰炎。

Description

环八肽及其与放射性核素的复合物所生产的药用制剂
技术领域
新发明属于化学药剂工业，涉及以进行靶向输送肽载体为基础生产的药剂和放射性药剂。
该发明属于肽结合物，具体而言，是调节各种生物过程的八肽人工合成物，可用于生产各种诊断和治疗药剂和放射性制剂。
肽是一种有机化合物，其分子由α-氨基酸残基通过肽键(酰胺键)相互连接构成。
肽是天然或者人工合成物，含有数十个，几百个或者上千个氨基酸单体链接。多肽由上百个氨基酸组成，低聚肽由少量氨基酸(不多于10-50个)组成，而寡肽则含有低于10个氨基酸。
肽经常在各种生物有机体内合成，用于调节生理过程。肽的特性主要取决于其一级结构——氨基酸序以及分子的结构和排列(二级结构)。
肽在有机体内形成只需要几分钟的时间，在实验室条件下进行化学合成却是一个长期的过程，可能需要几天的时间，而研发合成技术工艺则需要几年的时间。但是，尽管如此，仍然有充足的论据来进行天然肽类似物的合成工作。
首先：通过对肽进行化学改性有可能能够确定对其一级结构的假定。正是由于对一些激素进行实验室人工合成，从而得知了这些激素的氨基酸序。
其次：人工合成肽可以更加详细地研究氨基酸序结构与活性之间的关系。为了查明肽的具体结构与其生物活性之间的关系，进行了大量的实验工作，人工合成了上千种类似物。结果，最终查明，只需替换肽结构中的其中一种氨基酸就能够成倍扩大其生物活性或者改变其靶向。而改变氨基酸序的长度可以确定肽活性中心和受体作用区段的分布位置。
第三：由于改变了原始氨基酸序，使生产药剂成为了可能。研制天然肽类似物可以查明更加“有效的”分子结构，从而增强或者延长其生物作用。
第四：人工化学合成肽有利于节约经济成本。如果使用天然产品制成的药剂，则大量治疗药剂要昂贵数十倍。
在自然环境中发现的活性肽很少，往往只能以纳克计量。而且，从天然来源中分离和纯化肽的方法并不能完全分离带有反作用或者其他作用的肽的未知氨基酸序。而如果需要通过人体有机体合成的特殊肽，则只能在实验室中合成。
血管紧张肽II由血管紧张素原血浆蛋白质在两种蛋白酶作用下形成，这种生物活性八肽已为人所知。
第一种蛋白质酶高血压蛋白原酶从血管紧张素原的N端分离出含有10种氨基酸的血管紧张肽I。第二种蛋白质酶羧肽酶从血管紧张肽I的C端分离出2种氨基酸，结果形成了生物活性血管紧张肽II，后者参与调节有机体内的肾上腺素和水盐交换。
八肽血管紧张肽II的氨基酸序如下所示：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
肽的功能取决于其结构。血管紧张肽I在结构上与血管紧张肽II非常相似(前者在C端只有两个附加氨基酸)，并且没有生物活性。
在技术运用中，另一种八肽-奥曲肽(环状肽)也为人所知，这种肽可用于药用化学。
奥曲肽是一种与生长激素抑制素类似的人工合成肽，具有相似的药理活性作用，但与天然肽相比，其作用较强且持久。与生长激素抑制素相似，奥曲肽可以抑制丘脑下部生长激素释放激素的分泌以及垂体前叶生长激素和促甲状腺激素的分泌，还能抑制肠胃道(胃、肠、肝脏和胰腺)有机体分泌的各种激素活性肽(胰岛素、高血糖素、促胃液素、缩胆囊素、肠血管舒缩肽、胰岛素生长因子-1)和血清素。
奥曲肽可以作为药物治疗肢端肥大症和胃胰内分泌系统肿瘤，还可以在胰腺外科中作为预防病情恶化的有效手段。
奥曲肽是一种环状八肽，其结构如下所示：
其结构特点为：
-含有两个D型氨基酸；
-含有二硫环；
-C端还原苏氨酸残基(苏氨酸)；
-大量疏水性芳香族氨基酸。
从人工化学合成的角度来看，色氨酸残基对氧化剂和强酸的不稳定性也是很重要的。可以通过固相肽合成法合成奥曲肽，也可以通过传统的液相肽合成法实现。
通过固相肽合成法合成奥曲肽的主要问题与其分子中存在苏氨酸残基有关。苏氨酸中不含有羧基，导致其不能通过传统方法将第一个氨基酸(C端)与聚合物基体链接起来。W.B.Edwardsetal.(J.Med.Chem.1994，373749)在其作品中提到，是从通过酯键链接至聚合物的倒数第二个Cys(Acm)残基开始进行的，从而完成了合成。合成后，将聚合物上的肽氧化为二硫化物，然后通过剩余的苏氨酸对肽基聚合物进行氨解得到了受保护的[D-Trp(Boc)4Lys(Boc)5，Thr(But)6]-奥曲肽。氨解进行地非常缓慢，所得到的受保护的肽总共有14％。
发明内容
本次申请的新发明的目的是获得另一种八肽，与生长激素抑制素类似，为了能够生产性能更好的新放射性药剂，以保障对生长激素抑制素受体肿瘤的治疗。
因此，所申请的新发明是包含新八肽在内的一组新发明，包括衍生奥曲肽、以此为基础生产的放射性药剂以及使用放射性药剂生产生长激素抑制素受体肿瘤治疗药剂的方法。这一组新发明中的其中一项是通式(I)型八肽
新发明中的环状八肽与已知的符合通式D-Phe1-Tyr3(奥曲肽)的奥曲肽肽类似物不同，其不同之处在于Lys1替换了D-Phe1。
通式I(型)的环状八肽含有末端氨基酸赖氨酸(Lys)，能够共价键合螯合基团并且拥有以下结构(Ia)和(Ib)
X＝螯合剂
因此，所申请的环状八肽拥有上述氨基酸序的结构，含有能够共价键合螯合基团的N端氨基酸赖氨酸(Lys)，例如DOTA，可用于生产带有放射性核素111In、90Y和177Lu的放射性药剂。
新发明还涉及到以公式(I)型与放射性核素111In、90Y和177Lu复合物形式生产的放射性药剂。从而，放射性药剂可以作为生长激素抑制素受体肿瘤放射性核素疗法的放射性治疗药剂。新发明同样也涉及到以公式(I)型八肽与放射性核素111In、90Y和177Lu复合物为基础生产的放射性药剂的使用方法以及用于生长激素抑制素受体肿瘤或者转移肿瘤放射性核素疗法的药剂的生产方法。
同时，按照新发明以公式(I)型八肽与放射性核素111In、90Y和177Lu复合物形式生产放射性药剂时，使用各种不同的螯合剂。而且应该使用该技术领域所熟知的螯合剂。
在与以进行靶向输送肽载体为基础制成的放射性药剂和放射性诊断剂相关的技术领域中，螯合剂可以使用DOTA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四羧酸以及该领域其他众所周知的螯合剂，例如多胺多羧酸螯合剂NOTA、Oxo、PCTA等众所周知并大范围用于放射性药剂的螯合剂(请参阅，例如RU233557，RU2010146497，RU2006105644，US4647447，US5362475，EP230893，WO95/24225等)以及以下文章：BioconjugChem.2011Aug17；22(8)：1650-62.Epub2011Jul26.Multivalentbifunctionalchelatorscaffoldsforgallium-68basedpositronemissiontomographyimagingprobedesign：signalamplificationviamultivalency；BioconjugChem.2010{Fpubaheadofprint}：EvaluationofBifunctionalChelatesfortheDevelopmentofGallium-BasedRadiopharmaceuticals；等。其中也包括多胺多羧酸和双功能螯合基团：四乙酸衍生物(以拉丁字母表示)：
HOTA(1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三醋酸)；
Oкco(1-氧代噻唑烷羧酸-4，7，10-三氮杂环十二烷-4，7，10-三醋酸)；
PCTA(3，6，9，15-四氮杂{9.3.1)十五基-1(15)，11，13-三亚乙基四胺3，6，9-三醋酸；
之前提到的(ДOTA)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三醋酸酯。
因此，提出的问题可以通过拥有结构(I)的新八肽衍生奥曲肽解决，衍生奥曲肽拥有生物活性并且有利于生产诊断和治疗药剂，其中也包括以带有各种放射性核素的放射性药剂复合物的形式使用衍生奥曲肽生产各种放射性药剂。
所提出的新发明可以使用相应的示例进行说明，并不受限。
通式1型八肽的合成：
缩略语表：
DMF-二甲基甲酰胺
DIPEA-N，N-二异丙基乙胺
HOBT-N-强苯赛
TBTU-四氟硼酸盐2-(1H-苯并三唑-1-yl)-1，1，3，3-四甲基脲
TFA-三氟醋酸
Fmoc-芴甲氧羰基
DCC-二环己基碳二亚胺
Trt-三苯甲基
Boc-叔丁氧羰基
But-叔丁基
P-聚合物
进行合成时使用了瑞士巴亨Bachem公司的受保护衍生物。使用固相肽合成法合成公式(I)型八肽类似物。
示例1：芴甲氧羰基-七肽-聚合物合成
Cys(Trt)-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys(Trt)-Thr-P
注：“P”是指聚合物(基体)，用于培养芴甲氧羰基-七肽-聚合物，之后聚合物被分离并且其中也包括巴亨Bachem公司的Wang聚合物。
通过固相肽合成法合成肽基-聚合物-带有DOTA络合基团的八肽前体，使用6.0克巴亨公司Wang的Fmoc-Thr(But)-聚合物且含有0.61毫摩尔/克起始氨基酸。DMF(二甲基甲酰胺)中含有N-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)时，通过二环己基碳二亚胺法进行缩合反应，而且要使用两倍数量的衍生物：Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Trt(But)-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Trp-OH，Fmoc-Tyr(But)-OH。为了释放氨基，二甲基甲酰胺中使用了20％的呱啶。所有的操作都按照以下规程进行，表格1：
合成结束时，将肽基聚合物滤除，使用DMF(3×80毫升)和二氯甲烷(5×80毫升)进行冲洗，然后置空气中干燥。获得的10.36克芴甲氧羰基-七肽-聚合物用于后续阶段。
示例2，符合(I)型八肽通式的
合成。
按照表格1的规程，通过在最后阶段增长肽链来进行合成，按照表格1的步骤3和4，在最后阶段释放10毫升20％的DMF呱啶，用DMF进行清洗，并且要使用1.0克(0.5毫摩尔)受保护八肽聚合物Fmoc-Lys(Boc)-OH.。使肽基聚合物在30毫升DMF中呈悬浮状态，添加0.47克(1.0毫摩尔)相应衍生赖氨酸，0.15克(1.0毫摩尔)HOBT，0.32克(1.0毫摩尔)TBTU以及0.5毫升DIPEA。
将反应混合物搅拌混合，在室温下放置2个小时，过滤去除溶剂，冲洗、释放芴甲氧羰基-肽基-聚合物并根据表格1中步骤3和4重新进行冲洗。添加DOTA(BUT)3OH并使用与处理衍生赖氨酸时相同的试剂。过滤肽基聚合物，使用DMF(3×30毫升)和二氯甲烷(5×30毫升)进行冲洗，然后置空气中干燥。使1.1克肽基聚合物在10.0毫升三氟醋酸-苯硫基甲烷-三异丁烯-乙二硫醇-水(8.5∶0.5∶0.5∶0.25∶0.25)混合物中呈悬浮状态，搅拌混合在室温下放置4个小时。过滤去除胶质物，使用TFA冲洗(2次，每次0.5毫升)。向滤液添加50毫升二乙醚，过滤去除析出的沉淀物，使用乙醚(5×15毫升)和醋酸乙酯(2×15毫升)在过滤器中进行冲洗。使用0.5升水溶解原料，添加氨水直至达到pH9，轻微搅拌在室温下放置一晚。向反应混合物添加1毫升5％的H2O2溶液，搅拌混合放置15分钟。通过Elman试剂检查过硫键是否完全形成。提前添加1毫升醋酸(pH4-5)，蒸制反应混合物。使用高效液相色谱法通过绿坡缕石-130(25×250mm)对获得物进行清洗，缓冲溶液Б在缓冲溶液A中(A-0.1％TFA和Б-A中80％乙腈)10分钟内的清洗增减率为0-20％，40分钟内的增减率为20％-60％，流速为12ml/min，检测-226nm。将符合目标物质的部分放置在一起进行升华干燥。最后获得合成物1-0.108g，为起始氨基酸量的15％，m/z1416.7(计算为1416.0)，Rt＝13.32min(通过Gilson色谱仪、法国、GromasilC18色谱柱进行高效液相色谱法，4.6×250mm，30分钟内缓冲溶液Б在缓冲溶液A中的缩合增减率为20％-80％，其中A-0.1％TFA和Б-A中80％乙腈，流速为1ml/min)。
示例3，符合(I)型八肽通式的
合成。
获得合成物Ia的方法与I类似，但有所不同，即在固相肽合成法的最后阶段使用了Boc-Lys(Fmoc)-OH。获得(Ib)-0.099g，为起始氨基酸量的13％，m/z1416.7(计算为1416.0)，Rt＝13.37min，其实施条件不适合合成(I)。
下面介绍生产放射性药剂，以带有放射性核素111In、90Y和177Lu的公式(Ia)和(Ib)型合成物复合物为例，其中以177Lu为例。
以下示例4-6可以证明能够按照新发明生产放射性药剂(制剂)及其所含特性。
示例4.以含有放射性核素111In、90Y和177Lu的DOTA-(Ia)和(Ib)结合肽为基础生产放射性制剂，其中以177Lu为例
此方法为使用放射性核素177Lu对示例2和3中得到的DOTA-结合肽-奥曲肽类似物(I)和(Ia)进行标记的反应。
使用去离子水(18MOm)溶解初始肽(呈干燥状)，浓度为1mg/ml。通过自动计量器将得到的肽溶液按照每份50mkl的量分装至EppendorfSafe-LockTubes型聚丙烯试管(1.5ml)。
将分装好的肽溶液放置冷冻室，温度不高于-18℃。进行标记反应之前，在室温状态下解东肽溶液，时间为1-2分钟。使用计量器向解冻后的肽试管中添加0.4M醋酸缓冲液(以使反应酸值(pH)达到4.0-5.0)并置于铅保护层内，在铅保护层内向试管内添加177Lu溶液(0.05NHCI)，其活性为5-100mci。在80℃的温度环境下对反应混合物进行培育，时间为20分钟。20分钟后，标记反应结束。
示例5.对已标记放射性核素111In、90Y和177Lu中177Lu的DOTA-结合肽(Ia)和(Ib)进行放射化学纯度确定
通过高效液相色谱法对获得的产物进行放射化学纯度确定。
通过Acclaim色谱柱进行高效液相色谱法(UV-探测器，220nm；RadiomaticFlo-ONE\Beta无线电探测器，10Packard)；洗提液流速为1ml/min；使用以下洗提液进行梯度洗脱：A-乙腈(ACN)，B：0.1％的氟醋酸(TFA)。
放射化学纯度高于98％。色谱图见示意图1.
示例6.患有生长激素抑制素受体缠绕肿瘤(黑素瘤)的动物服用已标记放射性核素111In、90Y和177Lu中177Lu的合成物(Ia)和(Ib)放射性药剂后，对其体内放射性药剂的积累分布情况进行研究
对实验室雌鼠(F1CBAxC57B1杂种，重量为18-20g)进行了活体实验。动物来自“安德烈耶夫卡”俄罗斯医学科学院生物医学工程科学中心繁育场。在老鼠身上培养了B16黑素瘤。在无菌条件下皮下植入了B16黑素瘤细胞悬浮。肿瘤生长速度肉眼可见。动物植入9-12昼夜，肿瘤直径达到8-12mm之后，开始进行实验。
在实验过程中，动物喂养在标准条件下(专门的房间、规定口粮、随时饮水、自然照明)。
将已标记111In的合成物(I)和(Ia)溶液注入尾静脉，20-60分钟之后动物死亡，抽取血液、肌肉组织和肿瘤组织试样以及主要器官和组织：肝脏、肾、充盈的膀胱、血液和肿瘤。
通过结扎尿道外孔使膀胱充满。通过直接辐射探测法测量所选器官和组织的放射性。每个时间点都使用了不少于3只动物。所得到的数据见表格2。
表格2患有B16黑素瘤的C57B1老鼠有机体中活性的分布情况(输入剂量的％)
从上述数据中可以得出，所获得的合成物对活体B16黑素瘤具有靶向性。根据上述数据，药剂几乎完全从肾中排出，在肝脏中有适当积累，而在肿瘤/肌肉和肿瘤/血液中有相当高的比例。
通过标记结果以及活体生物特性，可以得出使用已标记111In、177Lu和90Y以及其他放射性核素的合成物(I)和(Ia)治疗生长激素抑制素受体肿瘤(瘤)是合理的。
下面的表格用于对示意图1进行解释说明。

Claims (4)

1.环状八肽，其具有以下结构(I)，并且包含以下氨基酸序列：
2.如权利要求1所述的环状八肽，其特征在于，包含能够共价结合螯合基团的氨基酸赖氨酸(Lys)，并且具有以下结构(Ia)和(Ib)：
X＝螯合剂。
3.放射性药物工具，其包含通过使用复合物成形剂形成的权利要求1或2所述的环状八肽复合物以及放射性核素111In、90Y、177Lu。
4.使用权利要求3所述的药物工具的方法，以得到用于对表达生长抑素的肿瘤进行放射性核素治疗的医疗药物或工具。
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