CN105250232A - 一种伊卢多啉肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伊卢多啉肠溶片及其制备方法，本发明将伊卢多啉与增溶剂混匀之后，溶入95％的乙醇溶液中，混匀后加入适量的卵磷脂，50℃干燥45min，得干颗粒，过80目筛，然后再与填充剂、崩解剂混匀，加入润滑剂压片，最后进行隔离包衣和肠溶包衣。本发明的伊卢多啉肠溶片不含碱性成分，减少了胃部不适等副作用，在肠溶包衣中加入单硬脂酸甘油酯，显著提高了伊卢多啉的溶出度及其在胃液中的稳定性，溶出实验发现伊卢多啉溶出度显著增加且没有突释现象，6小时的溶出度在99％以上，加速试验发现伊卢多啉肠溶片制备及存储过程中的稳定性较好，制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

Description

一种伊卢多啉肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，一种肠溶片及其制备方法，尤其是一种经过工艺研究、验证的伊卢多啉肠溶片及其制备方法。

背景技术

伊卢多啉化学名称为4-(氨基羰基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二甲基-L-苯丙氨酸中文名称：4-(氨基羰基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二甲基-L-苯丙氨酸，英文名称：(s)-2-(tert-butoxycarbonylaMino)-3-(4-carbaMoyl-2，6-diMethylphenyl)propanoicacid。化学结构式为

2014年9月2日，Actavis公司宣布FDA已接受伊卢多啉肠溶片的新药上市申请，用于治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D)，Actavis的伊卢多啉肠溶片已获得FDA的优先审批权。

肠易激综合征属胃肠道功能紊乱性疾病，发病多与胃肠道动力异常或内脏感觉高敏感性有关。正常的肠道运动是沿着一个方向有节律的蠕动。如果肠道蠕动太慢或不蠕动，肠道就会胀气，患者会出现腹胀，甚至容易便秘；如果有一段肠道痉挛，患者就会感觉腹痛难受或腹部不适，甚至可摸到痉挛的肠道误以为是肿块，如果肠道蠕动太快，患者就会表现腹鸣、排便次数增多、便质稀薄及肛门排气增多，国内关于治疗肠易激综合征属的药物较多比如匹维溴铵、奥替溴铵、马来酸替加色罗片等。

伊卢多啉与以上药物相比具有更好的效果和安全性，但是伊卢多啉是一种难溶物质，其溶出度以及缓释效果难以达到理想的效果。

发明内容：

针对以上的不足，本发明人通过对辅料种类和工艺进行优化，提供一种稳定性好、溶出度高、副作用小、制备工艺简单的伊卢多啉片剂。

发明人对伊卢多啉的现有技术进行了分析，伊卢多啉是一种难溶物质，在水中的溶解度很小，因此需要提高伊卢多啉溶出度，基于此，发明人想到了常用到的增溶剂混合压片，结果发现伊卢多啉在交联聚维酮、倍他环糊精或者二者混合物中的溶出度有所提升，但是释放度实验发现伊卢多啉在释放过程中，容易出现突释现象，造成胃部不适以及影响生物利用度。

进一步的，发明人将伊卢多啉缓释剂中加入卵磷脂，卵磷脂与伊卢多啉混合后，可与伊卢多啉形成包合物，药物释放的过程趋于平稳，而由于卵磷脂兼具水溶性及油溶性，可加速已释放伊卢多啉的吸收，同时其脂溶性也减少了饮食对伊卢多啉吸引的影响，使得伊卢多啉在饮食后服用吸收基本不受影响，在长期储存中有关物质的含量没有明显的增加，适合长期储存。

为了提高伊卢多啉在胃液中的稳定性，发明人至在伊卢多啉肠溶片的包衣中加入了处方量的单硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯进行的包衣保证伊卢多啉肠溶片稳定性，分析原因为该类物质不具吸湿性，适合药物制剂中的长期储存。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种伊卢多啉肠溶片剂，所述的肠溶片剂由素片、隔离层和肠溶层组成，其中所述的含药素片是将伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂与药学上可接受的辅料组成，所述的隔离层由微粉硅胶和羟丙基甲基纤维素组成；所述的肠溶层由聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、EurdragitNE30D和滑石粉组成。

优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂重量用量比为1：(2-10)：(5-15)。

进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂重量用量比为1：(5.5-7.5)：(8-12)。

再进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂重量用量比为1：6：10。

再进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的增溶剂包括交联聚维酮、倍他环糊精、羟丙甲基纤维素的一种或者两种以上的混合物。

本发明还提供了上述伊卢多啉肠溶片剂的制备工艺，该工艺方法包括如下步骤：

(1)将伊卢多啉、增溶剂混合；溶入95％的适量乙醇溶液中，充分混匀后加入适量的卵磷脂，缓慢搅拌，50℃干燥45min，得干颗粒，过80目筛；

(2)再与填充剂、崩解剂混匀，加入适量的粘合剂制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；

(3)包裹隔离层：配制5％羟丙基甲基纤维素水溶液，称取处方量的微粉硅胶与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均匀后，备用；

(4)包裹肠溶层：称取处方量聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、EurdragitNE30D和滑石粉配制溶于适量的50％乙醇中获得肠溶包衣液，备用；

(5)利用步骤(3)和(4)溶液对素片进行包衣，得到肠溶片。

优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂的制备工艺，其中所述的填充剂选自山梨醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或两种以上的混合物；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、淀粉浆和羧甲基纤维素的水溶液的一种或二种的组合物。

再进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂的制备工艺，其中所述的润滑剂为硬脂醇镁；所述的填充剂为，以重量比计算，微晶纤维素：山梨醇＝3:1；所述的崩解剂选自交联聚维酮；所述的润滑剂硬脂酸富马酸钠，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素。

与现有技术相比，本发明涉及的伊卢多啉肠溶片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步性：

(1)本发明成功地解决了伊卢多啉肠溶片制备及存储过程中的稳定性问题，溶出度明显提升且没有突释现象。

(2)单硬脂酸甘油酯的加入显著提高了伊卢多啉的溶出度及其在胃液中的稳定性；

(3)本发明最终制备的伊卢多啉肠溶片中不含碱性成分，减少了胃部不适等副作用；

(4)制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

具体实施例

实施例1

(1)1000粒素片处方：

(2)隔离层：

微粉硅胶20g

羟丙基甲基纤维素4g

(3)肠溶层

1)将伊卢多啉、增溶剂混合；溶入95％的适量乙醇溶液中，充分混匀后加入适量的卵磷脂，缓慢搅拌，50℃干燥45min，得干颗粒；

2)再与填充剂、崩解剂混匀，加入适量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；

3)包裹隔离层：配制5％羟丙基甲基纤维素水溶液，称取处方量的微粉硅胶与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均匀后，备用；

4)包裹肠溶层：称取处方量聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、EurdragitNE30D和滑石粉配制溶于适量的50％乙醇中获得肠溶包衣液，备用；

5)步骤2)的素片在40～50℃条件下，包隔离衣，至增重2％～5％，取出，室温条件下晾干，备用；

6)步骤5)的包隔离衣的素片，于40～50℃条件下，包肠衣至增重5％～10％，取出，于室温条件下晾干，即得。

实施例2

(1)1000粒素片处方：

隔离层、肠溶层以及制备方法同实施例1。

实施例3

(1)1000粒素片处方：

隔离层、肠溶层以及制备方法同实施例1。

实施例4

(1)1000粒素片处方：

隔离层、肠溶层以及制备方法同实施例1。

对比实施例1

(1)1000粒素片处方：

隔离层、肠溶层以及制备方法同实施例1。

对比实施例2

(1)1000粒素片处方：

隔离层、肠溶层以及制备方法同实施例1。

对比实施例3

素片处方、隔离层处方以及制备方法同实施例3

肠溶层处方：

验证实施例：

(1)耐酸力测定：

酸中释放量：参照美国药典释放度MethodB中迟释制剂实验方法，采用桨法装置，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为100rpm，依法操作，经2小时，立即弃去杯中释放介质，取出供试片，用水洗去残余酸液，供试片均不得有裂片或崩解等现象。分别取上述供试片，测定片子中剩余药物含量，不应少于标示量的90％。

(2)缓冲液释放度：

缓冲液中的释放度：参照美国药典释放度MethodB中迟释制剂实验方法，分别将供试片按照酸中释放量法操作，经2小时，立即弃去杯中释放介质，加入pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml，转速50rpm，依法操作，测定各时间点的累计释放量。30min时释放量不得低于标示量的85％。

表1各组样品依法进行检查

(3)稳定性实验：

将实施例和对比例的样品置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的稳定性试验箱中，考察3个月的加速稳定性，结果如下表：

表2各组样品依法进行检查

从表1和表2可以看出，实施例组经过加速试验前后在酸中的释放度、有关物质以及缓冲盐中的释放度均没有发生明显的变化，实施例3的效果尤其其他实施例组。

对比实施例1由于素片的成分中不含有卵磷脂，在1h至2h出现突释现象。

对比实施例2的比例不在本发明中，溶出速度明显低于本发明实施例。

对比实施例3肠溶层中没有加单硬脂酸甘油酯，在酸中的释放度明显增加，有关物质含量也增加，技术效果明显低于本发明。

上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的肠溶片剂由素片、隔离层和肠溶层组成，其中所述的素片是由伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂与药学上可接受的辅料组成，所述的隔离层由微粉硅胶和羟丙基甲基纤维素组成；所述的肠溶层由聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、EurdragitNE30D和滑石粉组成。

2.根据权利要求1所述的伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂重量用量比为1：(2-10)：(5-15)。

3.根据权利要求2所述的伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂重量用量比为1：(5.5-7.5)：(8-12)。

4.根据权利要求2或3所述的伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂重量用量比为1：6：10。

5.根据权利要求1所述的伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的增溶剂包括交联聚维酮、倍他环糊精、羟丙甲基纤维素的一种或者两种以上的混合物。

6.根据权利要求1所述的伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂。

7.根据权利要求6所述伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、淀粉浆和羧甲基纤维素的一种或二种的组合物；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉、硬脂醇富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、聚乙二醇6000、氢化植物油、微粉硅胶中的一种或几种；所述的填充剂选自乳糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素中的一种或二种以上的组合物。

8.根据权利要求7所述的伊卢多啉肠溶片，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素；所述的润滑剂为硬脂醇镁；所述的填充剂为，以重量比计算，微晶纤维素：山梨醇＝3:1。

9.根据权利要求1所述的伊卢多啉肠溶片的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：

1)将伊卢多啉、增溶剂混合；溶入95％的适量乙醇溶液中，充分混匀后加入适量的卵磷脂，缓慢搅拌，50℃干燥45min，得干颗粒，过80目筛；

2)再与填充剂、崩解剂混匀，加入适量的粘合剂制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；

3)配制5％羟丙基甲基纤维素水溶液，称取处方量的微粉硅胶与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均匀后，备用；

4)称取处方量聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、EurdragitNE30D和滑石粉配制溶于适量的50％乙醇中获得肠溶包衣液，备用；

5)利用步骤(3)和(4)溶液对素片进行包衣，得到肠溶片。