CN105237601A - 一种5-甲基尿苷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-甲基尿苷的合成方法，该合成方法针对5-甲基尿苷化学合成方法进行了优化，重点是将缩合反应中的副产物三甲基硅乙酸酯进行了分离，与氨反应生成可以重复利用的六甲基二硅氮烷，同时对反应产生的尾气采用无水甲醇吸收，得到氨甲醇，用于5-甲基尿苷合成中的醇解反应。本发明结合5-甲基尿苷化学合成法的优点，将生产中的缺点进行优化，一方面是提高了三甲硅烷保护基利用率，另一方面减少了废液、废气排放，克服了化学合成法环境不友好的缺点而不影响总收率。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体设计一种5-甲基尿苷的合成方法。
背景技术
5-甲基尿苷是生产抗艾滋病药物AZT和d4T的主要中间体，合成方法分生物合成法和化学合成法。生物合成法是利用微生物菌体内的核苷磷酸化酶进行生物转化反应，得到目标产物。另有报道[Hori]利用珠状嗜热芽孢杆菌(Bacillusstearothermophilus)以肌苷和胸腺嘧啶为底物生物酶法合成了5-甲基尿苷，但由于产率和反应物浓度低而没有实用价值，在反应液中添加了腺苷脱氨酶和黄嘌呤氧化酶，提高了转化率，但这导致了合成成本的大幅增加。后来又有发现乙酰短杆菌中嘌呤和嘧啶核苷磷酸化酶的活性很高，以鸟苷和胸腺嘧啶为底物合成5-甲基尿苷。生物合成法充分利用酶的高效性、专一性和温和性，与传统化学合成方法相比，生物法技术并不是很成熟，收率偏低，成本较高。
化学合成法是以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为起始原料，经硅甲化保护和缩合反应，再醇解得到5-甲基尿苷。近年来经过不断的工艺优化，化学合成法有效的解决了导构体分离纯化的困难，总产率可达90％以上。但化学合成法中需要用到保护基三甲硅烷，在实际生产中，产生大量的硅醚废液与氨废气，对环境十分不友好。其反应过程如下式所示：
(1)硅甲化保护：
(2)缩合反应：
(3)醇解：
其中，化合物(Ⅱ)的合成的具体反应机理如下：
该过程得到的副产物硅醚由于与溶剂发生共沸，无法有效地进行分离，既造成环境污染，又导致了制备成本的升高。
发明内容
本发明提供了一种5-甲基尿苷的合成方法，该合成方法对环境的污染小，并且降低了生产成本。
一种5-甲基尿苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)胸腺嘧啶与六甲基二硅氮烷发生反应，得到化合物(Ⅰ)；
(2)步骤(1)得到的化合物(Ⅰ)与四乙酰核糖在二氯甲烷中发生缩合反应，反应完全之后，滴加醋酸进行分解反应，反应完全后对反应液进行蒸馏得到第一馏出液和第一蒸馏母液；
所述的第一馏出液含有化合物(Ⅱ-2)和二氯甲烷的共沸物，向该馏出液中通入氨气反应得到六甲基二硅氮烷，返回步骤(1)中进行反应；
所述的第一蒸馏母液含有5-甲基尿苷酰基取代物；其中，该蒸馏母液中所含有的路易斯酸催化剂可以通过水洗操作除去；
(3)步骤(2)得到的蒸馏母液与氨甲醇溶液发生醇解反应，经过后处理得到所述的5-甲基尿苷；
其中，化合物(Ⅰ)的结构为化合物(Ⅱ-2)的结构为5-甲基尿苷酰基取代物的结构为
本发明中，步骤(2)的缩合反应到终点后，滴加醋酸破坏嘧啶环上的另一个三甲基硅保护基，醋酸与化合物(Ⅱ-1)反应生成化合物(Ⅱ)和副产物(Ⅱ-2)，通过共沸精馏(二氯甲烷与副产物(Ⅱ-2)共沸点为37.6℃)分离出二氯甲烷与副产物(Ⅱ-2)共沸物(GC含量41～42％，折纯后质量分数约30％)，然后往共沸物通氨气，GC检测化合物(Ⅱ-2)≤0.5％，停止通氨，经精馏分离出二氯甲烷+醋酸，最终得到98.0％以上六甲基二硅氮烷，用于制备化合物(Ⅰ)。该合成方法中通过将水替换为醋酸，避免了难回收的硅醚的生成，减少了废弃物的排放；同时，生成的副产物六甲基二硅氮烷为第一步的原料，降低了成本，更适合工业化生生产。
本发明中，步骤(2)的反应机理如下：
作为优选，步骤(1)中，反应在硫酸铵的催化下进行，反应温度为155～165℃。
步骤(1)中，硫酸铵与胸腺嘧啶的摩尔比为0.01～0.1：1，六甲基二硅氮烷的用量为过量，一般为胸腺嘧啶质量的4～6倍左右，反应后过量的六甲基二硅氮烷可以通过蒸馏进行回收套用，反应进行时不需要另外的溶剂。
作为优选，步骤(1)中，反应产生的尾气用无水甲醇进行吸收，得到氨甲醇溶液，该氨甲醇溶液加入液氨调整浓度后，加入到步骤(3)中进行醇解反应。此时，彻底解决了氨废气排放问题，吸收氨尾气的氨甲醇浓度达5～8％，补加液氨后调节浓度可用于后续反应。
步骤(2)的缩合反应在路易斯酸的催化下进行，路易斯酸的种类可以按照本领域的现有技术进行选择，优选为四氯化锡，四氯化锡与化合物(Ⅰ)的摩尔比为0.4～0.6：1；化合物(Ⅰ)与四乙酰核糖的摩尔比一般为1～1.1：1；二氯甲烷的用量无特别严格的要求，质量一般为化合物(Ⅰ)的10倍左右；缩合反应的温度一般为二氯甲烷的回流温度。
在现有技术中，反应到终点后，加水洗涤路易斯酸催化剂，副产物(Ⅱ-2)与水迅速反应生成了硅醚，硅保护基也就转化成了不易分离的硅醚，硅醚与反应溶剂共沸，不能很好的分离出高纯度(98.0％以上)的硅醚，而共沸物只能以废料的形式废弃。缩合反应中的副产物(Ⅱ-2)与水迅速反应生成了硅醚。本发明的步骤(2)中，缩合反应完全后，通过滴加醋酸能够彻底解决硅醚废料的问题。作为优选，步骤(2)中，所述的醋酸的滴加量为化合物(Ⅰ)摩尔量的1.0～1.1倍。
作为优选，步骤(2)中，所述的分解反应的温度为室温。
作为优选，步骤(2)中，所述的第一馏出液收集时的温度≤37.6℃，第一馏出液中化合物(Ⅱ-2)的GC含量为41-42％。
作为优选，步骤(2)中，所述第一馏出液与氨气的反应温度为30～35℃。
作为优选，步骤(2)中，第一馏出液与氨气的反应完成后，进行如下后处理：
对反应液进行蒸馏，得到第二馏出液和第二蒸馏母液；
所述的第二蒸馏母液为所述的六甲基二硅氮烷，返回步骤(1)进行反应；
所述的第二馏出液含有二氯甲烷和醋酸的混合物，将所述第二馏出液水洗后分层，有机相为回收的二氯甲烷，水相为回收的醋酸水溶液，经过纯化后分别套用至步骤(2)中。将化合物(Ⅱ-2)与氨气反应后，形成的六甲基二硅氮烷同回收硅醚相比容易与二氯甲烷进行分离，简单的蒸馏得到六甲基二硅氮烷即可满足套用的要求；馏出液中含有的二氯甲烷和醋酸也可以通过水洗的方法分离，醋酸与水通过精馏可以得到可出售或可套用的醋酸，此时，副产物和溶剂都得到了回收和套用，最大程度地减少了废弃物的产生，而现有技术中加水洗路易斯酸时，醋酸存在于废水中，增加了废水的COD。
步骤(3)中的氨甲醇溶液的浓度为8～12％左右，氨甲醇溶液与5-甲基尿苷酰基取代物的质量比为1:1～1.2左右，所述的醇解反应的温度一般选择室温即可。
作为优选，步骤(3)中，所述的后处理操作如下：
在60℃以下减压回收反应溶剂，加甲醇重结晶，过滤，烘干得到所述的5-甲基尿苷。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)将步骤(1)反应后的氨气通入无水甲醇中回收，套用到后续步骤中，减少了废气的排放；
(2)在步骤(2)的缩合反应完成之后，通过滴加醋酸将化合物(Ⅱ-1)转化为化合物(Ⅱ)和副产物(Ⅱ-2)，然后通过蒸馏即可回收含硅化合物，提高了三甲硅烷保护基利用率；
(3)大大的减小缩合反应溶剂的损耗。现有技术中硅醚废弃物中有60～70％的二氯甲烷，这是不能再利用的，只能废弃处理，溶剂损耗非常大。经优化后，能够大幅度减小损耗、降低成本。
具体实施方式
通过以下实验对本发明作进一步的说明，但不是对本发明范围的具体限制。
实施例1：化合物(Ⅲ)的合成
(1)在500ml三口瓶中，加入市购六甲基二硅氮烷150g，胸腺嘧啶100g，硫酸铵5g，缓慢升温到160℃，保温反应4小时，减压蒸除过量的六甲基二硅氮烷，得到化合物(Ⅰ)210.5g，摩尔收率97.95％。尾气用无水甲醇200g吸收，得到氨甲醇214.5g(浓度6.7％)；氨甲醇补加液氨8g，留用。
(2)往1000ml四口烧瓶中投入：四乙酰核糖96g，化合物(Ⅰ)86g，二氯甲烷800g，滴加四氯化锡44g，回流反应(温度40℃)，12小时后，取样检测，到反应终点后。滴加16g醋酸，室温下搅拌1小时，开始精馏，接T≤37.6℃(此温度是化合物(Ⅱ-2)与二氯甲烷的共沸温度)。GC检测反应体系中化合物(Ⅱ-2)≤0.5％时停止收集共沸物，称重182.6g。反应液用水250g/次洗涤，共三次，有机层脱溶得到缩合物119.2g，加硅甲化尾气吸收的无水氨甲醇(氨浓度10％左右)溶液100g，室温条件下搅拌反应12小时，取样检测，原料残留≤0.5％停反应，减压(T≤60℃)回收反应溶剂，加100g甲醇重结晶，过滤，烘干得到5-甲基尿苷66.3g，收率：85.06％，熔点：182.4～186.7℃，HPLC含量99.25％，保留值与标准品对照完全一致。
硅甲化实验中尾气吸收的氨甲醇补加液氨8g，即平均每批反应需要补加液氨3.6g就可以完成醇解反应，其中氨回收14.5g，回收率92.0％；缩合反应排放废水800g，测得COD：4620mg/L；母液回收醋酸50g，回收率92.1％。
实施例2：化合物(Ⅲ)的合成
往1000ml四口烧瓶中投入：四乙酰核糖96g，化合物(Ⅰ)86g，二氯甲烷800g，滴加四氯化锡44g，回流反应(温度40℃)，12小时后，取样检测，到反应终点后。反应液用水250g/次洗涤，共三次，有机层脱溶得到缩合物118.6g，加新配氨甲醇(氨质量浓度10％左右)溶液100g，室温条件下搅拌反应12小时，取样检测，原料残留≤0.5％停反应，减压(T≤60℃)回收反应溶剂，加100g甲醇重结晶，过滤，烘干得到5-甲基尿苷65.9g，收率：84.55％，熔点：182.4～186.9℃，HPLC含量99.21％。
实验中需要加液氨10g来配制氨甲醇用于醇解反应；缩合反应废水820g，测得COD35823mg/L。
实施例3：化合物(Ⅱ-2)与二氯甲烷的共沸物的处理
在500ml三口瓶中，加入化合物(Ⅱ-2)与二氯甲烷的共沸物182.6g在回流状态(T＝38℃)通入氨气，尾气接入氨吸系统中。3小时后检测化合物(Ⅱ-2)≤0.1％时，停止通氨气，再保温1小时，反应液精馏，得到六甲基二硅氮烷50.3g，GC含量98.2％，六甲基二硅氮烷回收率97％。
实施例4：化合物(Ⅰ)的制备
在500ml三口瓶中，加入市购六甲基二硅氮烷150g，胸腺嘧啶100g，硫酸铵5g，缓慢升温到160℃，保温反应4小时，减压蒸除过量的六甲基二硅氮烷，得到化合物(Ⅰ)210.4g，摩尔收率97.92％。
实施例5：化合物(Ⅰ)的制备
在500ml三口瓶中，加入实施例2方法制备的六甲基二硅氮烷150g，胸腺嘧啶100g，硫酸铵5g，缓慢升温到160℃，保温反应4小时，减压蒸除过量的六甲基二硅氮烷，得到化合物(Ⅰ)210.2g，摩尔收率97.91％。
该实施例表明采用副产物制备的六甲基二硅氮烷的反应收率与市购原料的收率基本上相同。
Claims (9)
1.一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)胸腺嘧啶与六甲基二硅氮烷发生反应，得到化合物(Ⅰ)；
(2)步骤(1)得到的化合物(Ⅰ)与四乙酰核糖在二氯甲烷中发生缩合反应，反应完全之后，滴加醋酸进行分解反应，反应完全后对反应液进行蒸馏得到第一馏出液和第一蒸馏母液；
所述的第一馏出液含有化合物(Ⅱ-2)和二氯甲烷的共沸物，向所述第一馏出液中通入氨气反应得到六甲基二硅氮烷，返回步骤(1)中进行反应；
所述的蒸馏母液含有5-甲基尿苷酰基取代物；
(3)步骤(2)得到的蒸馏母液与氨甲醇溶液发生醇解反应，经过后处理得到所述的5-甲基尿苷；
其中，化合物(Ⅰ)的结构为化合物(Ⅱ-2)的结构为5-甲基尿苷酰基取代物的结构为
2.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应在硫酸铵的催化下进行，反应温度为155～165℃。
3.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应产生的尾气用无水甲醇进行吸收，得到氨甲醇溶液，该氨甲醇溶液加入液氨调整浓度后，加入到步骤(3)中进行醇解反应。
4.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的醋酸的滴加量为化合物(Ⅰ)摩尔量的1.0～1.1倍。
5.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的分解反应的温度为室温。
6.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第一馏出液收集时的温度≤37.6℃，第一馏出液中化合物(Ⅱ-2)的GC含量为41-42％。
7.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第一馏出液与氨气的反应温度为30～35℃。
8.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，第一馏出液与氨气的反应完成后，进行如下后处理：
对反应液进行蒸馏，得到第二馏出液和第二蒸馏母液；
所述的第二蒸馏母液为所述的六甲基二硅氮烷，返回步骤(1)进行反应；
所述的第二馏出液含有二氯甲烷和醋酸的混合物，将所述第二馏出液水洗后分层，有机相为回收的二氯甲烷，水相为回收的醋酸水溶液。
9.根据权利要求1所述的5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的后处理操作如下：
在60℃以下减压回收反应溶剂，加甲醇重结晶，过滤，烘干得到所述的5-甲基尿苷。
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