CN105232477B - 一种注射用利巴韦林及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用利巴韦林的制备方法，注射用利巴韦林的制备原料包括利巴韦林、甘露醇，注射用水和药用炭；步骤如下：1）预先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韦林、甘露醇，然后用注射用水进行溶解，搅拌使其充分混匀；2）搅拌20~40分钟后，开启循环泵经钛棒过滤器打循环4~6分钟；3）将药液经循环管道的钛棒过滤器滤至分液器后进行灌装，并半加塞；4）上述的药液从配制到灌装结束≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干，5）压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。本发明的制备方法制得的利巴韦林注射液具有纯度高、产品稳定性好及药用效果好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用利巴韦林及其制备方法。
背景技术
利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒(RSV)具有选择性抑制作用。利巴韦林是一种前体药物，当微生物遗传载体类似于嘌呤RNA的核苷酸时，它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。
【化学名】1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺
【标示】CAS编码：36791-04-5
利巴韦林化学结构式如下：
【分子式】C8H12N4O5
【分子量】244.21。
利巴韦林注射剂有多种规格，也是临床抗病毒治疗中最常选用的给药方法。临床认为，利巴韦林治疗病毒性疾患具有疗效高、使用安全、价廉等优点。但是由于在利巴韦林注射液生产工艺中，容易造成色素和杂质的沉淀，从而影响药品的稳定性，进而影响药用效果。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明的目的是提供一种注射用利巴韦林的制备方法，该方法制备方法制得的利巴韦林注射液具有纯度高、产品稳定性好及药用效果好等优点。
为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种注射用利巴韦林的制备方法，每1000支注射用利巴韦林的制备原料包括利巴韦林100g、甘露醇25～35g，800～1200g注射用水和药用炭0.4～0.65g；该注射用利巴韦林制备方法包括以下的步骤：
1)预先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韦林、甘露醇，然后用注射用水进行溶解，搅拌使其充分混匀，并控制药液pH至4.0～4.5，加入剩余注射用水水量减去调药液pH所用NaOH溶液和HCl溶液的量以及药用炭；
2)搅拌20～40分钟后，开启循环泵经钛棒过滤器打循环4～6分钟，取药液测pH值；
3)将药液经循环管道的钛棒过滤器、0.45um、0.2um过滤器及终端0.2um过滤器滤至分液器后进行灌装，并半加塞；
4)上述的药液从配制到灌装结束≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干，冻干工艺如下：
①制冷阶段：将制品降至-40℃，并保温120min；
②升华、干燥阶段：150min升至-8℃；180min升至-4℃,保温120min；120min升至0℃，保温30min；60min升至2℃；90min升至15℃；120min升至37℃，并保温130min；
5)压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。
作为优选，所述的调药液pH所用为1.0MNaOH和1.0MHCl。
作为优选，所述的药液从配制到灌装结束≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干。
一种注射用利巴韦林的制备方法，每1000支注射用利巴韦林的制备原料包括利巴韦林500g、甘露醇120～180g，2500～3000g注射用水和药用炭1.5～2.0g；该注射用利巴韦林制备方法包括以下的步骤：
1)预先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韦林、甘露醇，然后用注射用水进行溶解，搅拌使其充分混匀，并控制药液pH至4.0～4.5，加入剩余注射用水水量减去调药液pH所用NaOH溶液和HCl溶液的量以及药用炭；
2)搅拌20～40分钟后，开启循环泵经钛棒过滤器打循环4～6分钟，取药液测pH值；
3)将药液经循环管道的钛棒过滤器、0.45um、0.2um过滤器及终端0.2um过滤器滤至分液器后进行灌装，并半加塞；
4)冻干，冻干工艺如下：
①制冷阶段：将制品降至-40℃，并保温270min；
②升华、干燥阶段：270min升至-9℃，保温270min；90min升至-5℃,保温570min；150min升至0℃；90min升至5℃；80min升至15℃；130min升至40℃，保温360min；
5)压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。
作为优选，所述的调药液pH所用为1.0MNaOH和1.0MHCl。
作为优选，所述的药液从配制到灌装结束≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干。
本发明还公开了采用上述的方法制备得到的一种注射用利巴韦林。
本发明的工艺筛选过程：从甘露醇、药用炭、注射用水的用量及冻干时间四个方面对工艺进行了筛选，列表如下：
表一、辅料用量的筛选
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 配制量 | 1000支 | 1000支 | 1000支 | 1000支 | 1000支 |
| 利巴韦林 | 100g | 100g | 100g | 100g | 100g |
| 甘露醇 | 10g | 20g | 25g | 35g | 45g |
| 晶形 | 萎缩 | 萎缩 | 完好 | 完好 | 完好 |
| 溶解速度 | 难溶 | 难溶 | 快 | 快 | 慢 |
综合晶形与溶解速度，辅料甘露醇用量在25-35g为最优。
表二、药用炭用量的筛选
综合滤后药液含量与浊度，药用炭用量在0.4-0.65g为最优。
表三、注射用水用量的筛选
| 配制量 | 1000支 | 1000支 | 1000支 | 1000支 | 1000支 |
| 利巴韦林 | 100g | 100g | 100g | 100g | 100g |
| 甘露醇 | 30g | 30g | 30g | 30g | 30g |
| 注射用水 | 600g | 800g | 1000g | 1200g | 1400g |
| 晶形 | 萎缩 | 完好 | 完好 | 完好 | 完好 |
| 冻干时间 | 10h | 15h | 18h | 23h | 30h |
综合晶形与冻干所需时间，注射用水用量在800-1000g为最优。
表四、冻干时间的筛选
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 配制量 | 1000支 | 1000支 | 1000支 | 1000支 | 1000支 |
| 甘露醇 | 30g | 30g | 30g | 30g | 30g |
| 注射用水 | 1000g | 1000g | 1000g | 1000g | 1000g |
| 冻干时间 | 12h | 15h | 19h | 23h | 25h |
| 晶形 | 萎缩 | 完好 | 完好 | 完好 | 完好 |
| 水分 | 3.40％ | 1.60％ | 1.40％ | 1.30％ | 1.30％ |
综合冻干后的晶形与水分，冻干时间在15-23h为最优。
本发明由于采用了上述的技术方案，该方法制备方法制得的利巴韦林注射液具有纯度高、产品稳定性好及药用效果好等优点。
附图说明
图1为注射用利巴韦林0天HPLC图。
图2为注射用利巴韦林5天HPLC图。
图3为注射用利巳韦林光照10天HPLC图。
图4为注射用利巴，韦林60℃5天HPLC图。
图5为注射用利巴韦林60℃1O天HPLC图。
具体实施方式
实施例1
1.1处方
1.2投料量的计算
1.3批量：88000瓶。
1.4所用原辅料清单
2.1注射用水、纯化水、纯蒸汽制备
纯化水、注射用水应符合《中国药典2010版》二部要求。制备过程应按照《工艺用水管理规程》定时监测。纯化水贮罐及管道每月清洁、用巴氏消毒法消毒一次。注射用水贮罐、管道每月清洗、灭菌一次，用过热水灭菌。注射用水储存采用70℃以上保温循环。使用前应对纯蒸汽的电导率进行在线检测，每季度对纯蒸汽发生器上的纯蒸汽冷凝水出口进行全检。
2.2洗瓶岗位：使用经0.22μm滤芯过滤的注射用水，用500ml锥形瓶取300ml检查注射用水可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/300ml标准；取5只洗净后玻瓶做可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/瓶标准；取2只洗净后玻瓶，悬空倒置，3秒钟后残留水应小于1滴；灭菌温度≥315℃(不超过350℃)，并保温5min以上，灭菌后瓶子在A级层流保护下存放时间≤4h。超过存放时间的已灭菌的瓶子作报废处理。
2.3胶塞清洗、灭菌、干燥岗位：用注射用水洗涤胶塞，并检查胶塞洗涤水可见异物，应符合无色点，毛、细点≤5个/300ml标准，取20ml胶塞最终洗涤水送中化测细菌内毒素，每ml洗涤水应小于0.125EU；灭菌温度为121℃并保温30min，胶塞灭菌后在密封条件下存放时间≤48h。当批剩余的已灭菌胶塞最多可重新清洗灭菌一次。
2.4器具洗涤灭菌岗位：洗净后的器具应在4小时内灭菌，湿热灭菌温度为121℃并保温30min；干热灭菌温度为250℃并保温45min；器具灭菌后存放时间≤48h。超过存放时间的器具应重新进行清洗灭菌后方可使用。
2.5配液岗位：原辅料严格按双人复核制度进行操作，复核所有原辅料的品名、批号、数量是否与生产指令要求一致；控制药液pH值为4.0-4.5；取100ml溶解完全后过滤前的药液检查微生物限度(每轮生产时的第一批取样送中化检测，不得过10CFU/100ml)。药液从配制到灌装结束≤10h。
2.6灌装岗位：对终端过滤器进行生产后的完整性检测，其起泡点≥0.3660MPa，如果完整性检测不合格，产品应作不合格品报废处理；检查5只灭菌管制瓶可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/瓶标准；用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取2只灭菌西林瓶送中化培养检测无菌，应符合规定；取3支灭菌西林瓶盖塞后送中化检细菌内毒素，每ml洗涤水应小于0.125EU。检查50只灭菌后胶塞可见异物，应符合无色点，毛、细点≤10个/50只；用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取3只灭菌后胶塞送中化培养检测无菌，应符合规定；检查精滤液可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/150ml标准，取20ml精滤液送中化测细菌内毒素，取30ml精滤液送中化测含量，并符合规定；检查灌装液可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/瓶标准；每30分钟抽查装量一次(装量范围：不得过±2％)，如出现装量超出控制范围的制品，调整装量，同时追查至上一次抽查后灌装的制品为止，按不合格品处理规定处理，同时进行偏差处理；药液从配制到灌装结束≤10h，灌装结束后应在1小时内进行冻干，超过时限的药液应按报废处理。
2.7铝盖消毒岗位：消毒温度≥120℃保温1h，不得过130℃，铝盖消毒后存放时间≤48h。超过存放时间的铝盖最多可重新消毒一次。
2.8冻干岗位：按0.1g利巴韦林的冻干曲线进行冻干，冻干时间约21小时。
2.9出箱岗位：按《制品转移出箱标准操作规程》进行操作。
2.10轧盖岗位：随时抽查并用三指法转动检查其严密度。
2.11灯检岗位：无破瓶、冷爆、畸形瓶、无轧破、不平整等不合格制品。
2.12贴签岗位：随时查看批号、有效期至打印，应打印在规定位置且字迹清晰。
2.13包装岗位：检查说明书、中盒、大箱、合格证符合质量标准。仔细检查中盒、大箱打印(有效期至、生产日期、批号)内容是否正确，并按规定装盒、装箱；正确使用监管码，确保监管码的有效唯一性。包装规格：10瓶/中盒×50中盒/箱。
3操作过程的环境控制
3.1生产环境按照《工艺卫生管理规程》进行控制。
3.2生产环境监控实施按照《工艺卫生监控管理规程》《洁净区尘埃粒子监测标准操作规程》、《洁净区表面微生物监测标准操作规程》、《洁净区沉降菌监测标准操作规程》、《洁净区浮游菌监测标准操作规程》进行监控。对关键区域灌装区B级背景下的A级区域进行在线动态监控。
附件一：尘埃粒子数、表面微生物、沉降菌、浮游菌各项指标监测标准及监测周期
3.3在洁净区内出现在线监测系统报警、故障处理、设备维修或突然停电时，应马上停止生产，对在线的产品经质量风险全面评估后按有关规定处理。如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁，消毒或灭菌，待监测合格后方可重新开始生产操作。
3.4生产步骤及工艺参数说明
3.4.1领料：根据领料单从仓库中领出合格的物料，核对品名、批号、数量、规格与报告单是否相符。通过气锁间进入D、C级，分别按照《物品、物料进入D级洁净区标准操作规程》、《物品、物料进入C级洁净区标准操作规程》进行脱外包、75％乙醇溶液或0.2％新洁尔灭溶液消毒容器表面、贴上标签后物料传入D、C级洁净区，及时记录台账。
3.4.2生产前各岗位检查设备、工作场所没有上批遗留产品和文件或与本批生产无关的物料；操作间有“清场合格”状态标识牌，设备有“己清洁”状态标识牌并在有效期内。
3.4.3理瓶
3.4.3.1理瓶：操作人员按生产指令量领用的管制瓶，用平板车运至暂存间拆外包，通过传送带送入洗瓶间。
3.4.3.2清场：按《洗瓶、洗塞工序清场标准操作规程》进行清场，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.4洗瓶
3.4.4.1操作人员开空车检查压缩空气、注射用水压力是否正常，注射用水压力≥0.2MPa，压缩空气压力≥0.3MPa，循环水压力≥0.15MPa，降级水压力≥0.15MPa；检查注射用水的可见异物；瓶子经KQCL20/5超声波洗瓶机清洗，检查可见异物后进入隧道烘箱灭菌，灭菌段温度≥315℃且不得超过350℃，时间≥5min，冷却段温度≤40℃，隧道烘箱走带变频20Hz，灭菌后瓶在A级层流保护下存放有效时间≤4小时。
3.4.4.2清场：按《洗瓶、洗塞工序清场标准操作规程》进行清场、按《KQCL20/5超声波洗瓶机的清洁标准操作规程》对KQCL20/5超声波洗瓶机进行清洁、按《KSZ920/100A-L隧道烘箱的清洁标准操作规程》对KSZ920/100A-L隧道烘箱进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.5胶塞清洗、灭菌、干燥
3.4.5.1操作人员按生产指令量领用的胶塞，用平板车经气锁间传入洗塞间；用真空吸料斗将胶塞桶中的胶塞吸入KJQS-12ES胶塞清洗灭菌机，启动程序进行清洗灭菌；喷淋冲洗、粗洗时间各为3min，精洗6min，随时检查压缩空气压力≥0.4MPa，纯蒸汽压力≥0.2MPa，从进样口取水样，检查洗涤水可见异物；合格后按胶塞灭菌程序进行灭菌干燥，121℃灭菌30min；胶塞灭菌后在密封情况下存放时间≤48h。
3.4.5.2清场：按《洗瓶、洗塞工序清场标准操作规程》进行清场、按《KJQS-12ES胶塞清洗灭菌机清洁标准操作规程》对KJQS-12ES胶塞清洗灭菌机进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.6器具洗涤灭菌
3.4.6.1操作人员将B级区使用的已清洗好的器具放入相应的灭菌柜中，XG1.DTE-0.6脉动真空灭菌器，灭菌温度为121℃并保温30min；DMH1器具干热灭菌柜，灭菌温度在250℃保温45min；器具灭菌后存放时间≤48h。
3.4.6.2清场：按《器具洗涤灭菌工序清场标准操作规程》对器具洗涤灭菌工序进行清场、按《DMH1器具干热灭菌柜清洁标准操作规程》对DMH1器具干热灭菌柜进行清洁、按《XG1.DTE-0.6脉动真空灭菌柜清洁标准操作规程》对XG1.DTE-0.6脉动真空灭菌柜进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.7配液
3.4.7.1操作人员使用前检查配液系统是否处于“已灭菌”状态，并确保配液系统在有效期内；按《200L、500L罐标准操作规程》对配液罐称重模块进行自校，并检查配制罐底阀处于关闭状态。
3.4.7.2检查衡器在校验有效期内，按《天平台秤自校标准操作规程》对电子台秤进行自校。
3.4.7.3严格按双人复核制度进行操作，复核所有原辅料的品名、批号、数量是否与生产指令单要求一致；检查各原辅料是否有检验合格报告单，投料时有不同批号原料需同时投料的，需在记录上注明。
3.4.7.4原辅料0.1g注射用利巴韦林：每1000支利巴韦林按100g(折纯折干)投料；赋形剂为甘露醇，每1000支按30g(折纯折干)投料，每1000支加1056g注射用水定容，每1000支加药用炭0.575g。
3.4.7.5双人复核无误后，预先向配液罐中加入约46464g的注射用水，再加入利巴韦林折纯折干的投料量约8800g，甘露醇约2640g，然后用注射用水定容至约103368g进行溶解，搅拌使其充分混匀，用25ml烧杯取15ml药液测pH值，控制药液pH至4.0—4.5，加入剩余注射用水水量1kg减去调药液pH所用1.0M NaOH和1.0M HCl的量及已称量好的药用炭50.6g，并锁紧投料口。
3.4.7.6搅拌30分钟后，开启循环泵经钛棒过滤器打循环5分钟，取药液测pH值。
3.4.7.7将药液经循环管道的钛棒过滤器、0.45um、0.2um过滤器及终端0.2um过滤器滤至分液器后进行灌装。
3.4.7.8清场：按《配液工序清场标准操作规程》对配液工序进行清场、按《配液系统的清洁灭菌标准操作规程》对配液系统进行清洁、灭菌，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.8灌装
3.4.8.1灌装前用喷雾型乙醇对灌装机、进出料平台及输送带进行消毒。
3.4.8.2胶塞无菌转运：在胶塞无菌转运系统隔离箱内，胶塞机下料后，将热封机前移点触开关释放内袋，操作人员进行一折二扎法扎袋；再次踏动左脚踏开关，气动夹自动打开，机构自动将外带拉平并热封；将合格的胶塞转移到胶塞自净区，自净5分钟后，去掉第一层无菌袋，再自净3分钟，打开第二层无菌袋，取50只胶塞并加入注射用水，检查可见异物，合格后把胶塞放入灌装机理塞槽内。
3.4.8.3瓶子经过隧道烘箱有序的进入转盘，开启转盘，并调节速度，使瓶子紧靠绞龙。
3.4.8.4在A级层流保护下，按灌针-硅胶管-陶瓷泵顺序连接固定在灌装机上。
3.4.8.5微开药液循环管上的放液阀门进行精滤液取样，用灭菌过的250ml锥形瓶接150ml精滤液做可见异物，合格后取20ml精滤液送中化测细菌内毒素，取30ml精滤液送中化测含量。
3.4.8.6开动灌装机，调节好装量，把药液装入管制瓶中，并半加塞。液位自动监控系统控制分液器内的药液量，确保灌装平稳。
3.4.8.7药液从配制到灌装结束≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干。
3.4.8.8自动进出料系统将灌装后的制品按从上至下，依次转入冻干箱，密闭冻干箱。
3.4.8.9清场：按《无菌灌装工序清场标准操作规程》对无菌灌装工序进行清场、按《KGS12-X6型抗生素瓶灌装加塞机清洁标准操作规程》对KGS12-X6型抗生素瓶灌装加塞机进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.9冻干
3.4.9.1冻干操作前检查水压及电源电压是否正常，制冷压缩机润滑油油位、真空泵油位油质、硅油液位是否正常；并开启冷却水。
3.4.9.2打开0.1g注射用利巴韦林冻干工艺处方，确认冻干工艺如下：制冷阶段：将制品降至-40℃，并保温120min。升华、干燥阶段：150min升至-8℃；180min升至-4℃,保温120min；120min升至0℃，保温30min；60min升至2℃；90min升至15℃；120min升至37℃，并保温130min。确认无误后启动冻干自动程序。
3.4.9.3压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。
3.4.9.4做好冻干记录，打印清洗灭菌及冻干曲线。
3.4.10出箱
3.4.10.1打开冻干箱门出箱。
3.4.10.2通过自动进出料系统将冻干好的制品按从下至上，由输送带送入轧盖间。3.4.10.3清场：按《制品转移出箱工序清场标准操作规程》对制品转移出箱工序进行清场，按《Lyo-30(CIP、SIP)药用真空干燥机清洁标准操作规程》对Lyo-30(CIP、SIP)药用真空干燥机进行清洁、并填写清场记录、批生产记录；清场合格后方可进行下一批次的生产。
3.4.11铝盖消毒
3.4.11.1操作人员按生产指令量领用铝盖，转入铝盖处理间，把铝盖放入已清洁的DMH0.84烘箱内消毒，烘箱温度≥120℃保温1h，消毒温度不得过130℃，铝盖消毒后存放时间≤48h。
3.4.11.2清场：按《轧盖工序清场标准操作规程》对铝盖处理工序进行清场，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.12轧盖
3.4.12.1轧盖前，用75％乙醇溶液消毒机器工具、器具及台面等。
3.4.12.2将烘好的铝盖取出，放入ZG400D(A)抗生素瓶轧盖机振荡器内，进行轧盖。
3.4.12.3每班随时检查制品外观、严密度(三指法，不得转动)，将轧盖不合格的作不合格品处理。
3.4.12.4清场：按《轧盖工序清场标准操作规程》对轧盖工序进行清场、按《ZG400D(A)抗生素瓶轧盖机清洁标准操作规程》对ZG400D(A)抗生素瓶轧盖机进行清洁、按《DMH0.84铝盖烘箱清洁标准操作规程》对DMH0.84铝盖烘箱进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.13灯检、贴签
3.4.13.1根据内包装指令单，车间统计员开据包装材料领料单，由专人从仓库领取规定数量的0.1g注射用利巴韦林标签，经双人复核，并按标签类材料管理，存放于标签室。
3.4.13.2操作工根据内包装指令单组装生产日期、产品批号、有效期至字模并检查内容及打印清晰度，经另一人复核无误后方可开始打印标签。
3.4.13.3灯检人员挑出破瓶、冷爆、畸形瓶、轧破及不平整等不合格品放于指定盘，并记录数量。
3.4.13.4贴标机温度设定：180℃；气压调整至0.35MPa-0.4MPa。
3.4.13.5将灯检合格的制品输至贴标机进行贴标，操作过程中，操作人员随时检查打印内容、清晰度、贴签端正、适中、牢固。
3.4.13.4将贴签好的制品用塑料筐装，暂存在规定位置，并建立相应的货位卡。
3.4.13.7清场：按《贴标工序清场标准操作规程》对灯检工序进行清场、按《DNDJ-500灯检机清洁标准操作规程》对灯检机进行清洁、按《贴标工序清场标准操作规程》对贴标工序进行清场、按《SHL-2570贴标机的清洁标准操作规程》对贴标机进行清洁、并填写清场记录、批生产记录。
试验例1
本试验重点考察了性状、pH值、澄清度、澄明度、有关物质、利巴韦林的含量。有关物质和利巴韦林含量测定采用高效液相色谱法。
一、仪器和测定条件
日本ShimadzuLC-10A高效液相色谱仪，配有SPD-10A紫外检测器和Attech工作站，VPODS色谱柱150mm*4.6mm、粒度为O.5μm。
色谱条件用十八炕基硅炕键合硅胶为填充剂，以水为流动相:检测波长207nm。理论板数按利巴韦林峰计算应不低于3000。
其它项目按《中国药典))2000版和质量标准(草案)中规定的方法进行测定。
二、试验及结果
(一)加速试验
仪器:WS/08-01型调温调湿箱
条件:温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％
实施例1制备的注射用利巴韦林，批号:000414、000416、000418
取本品，按市售包装，置调温调湿箱中，定期取样测定各项指标，结果见表1。
表l注射用利巴韦林加速试验结果
(二)长期试验考察
条件:温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％
批号:000414000416000418
包装:市售包装
本品以市售包装，在第0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目性状、pH值、澄清度、澄明度、有关物质、含量等进行检测，结果见表2。
表2注射用利巴韦林长期试验结果
(三)影响因素试验
取本品(批号000414)，除去外包装，分别进行了强光照射试验和高温试验，对样品外观色泽、酸度、澄清度、澄明度、有关物质和利巴韦林含量进行了考察。
1.强光照射试验
仪器:光橱、照度计
取本品，除去外包装，置可调高度的光橱(安装日光灯两支)，调节高度至照度为4500Lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测以上主要指标，结果见下表及图1、图2、图3。
2.高温试验
仪器:AXGZ-10型医用干燥箱
耳又本品，除去外包装，60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测主要指标。结果见下表及图1、图4、图5。
注射用利巴韦林影响因素考察结果
3.引湿性试验
取本品内容物约19，精密称定，置于恒重的扁形称量瓶中，开盖于25℃，相对湿度为92.5％的密闭容器中，于3、6、12、24小时取样称重，计算吸水率，结果见下表。
注射用利巴韦林引湿性试验结果
| 湿度 | 放置时间 | 3小时 | 6小时 | 12小时 | 24小时 |
| 92.5% | 吸水率 | 5.80％ | 6.22％ | 6.34％ | 6.41％ |
以上结果表明:本品原料及辅料虽不具有引湿性，但经冷冻干燥工艺制成的本品，具有一定的引湿性。本品在强光照射及高温条件下较为稳定，采用抗生素玻璃瓶、丁基橡胶抗生素瓶盖和抗生素玻璃瓶盖作内包装材料，可以保证本品主要质量监测指标如性状、pH、澄清度、澄明度、有关物质92.5％及主成分含量等保持稳定，从而保证产品质量。
实施例2
1.1处方
1.2投料量的计算
1.3批量：61000瓶。
1.4所用原辅料清单
2.1注射用水、纯化水、纯蒸汽制备
纯化水、注射用水应符合《中国药典2010版》二部要求。制备过程应按照《工艺用水管理规程》定时监测。纯化水贮罐及管道每月清洁、用巴氏消毒法消毒一次。注射用水贮罐、管道每月清洗、灭菌一次，用过热水灭菌。注射用水储存采用70℃以上保温循环。使用前应对纯蒸汽的电导率进行在线检测，每季度对纯蒸汽发生器上的纯蒸汽冷凝水出口进行全检。
2.2洗瓶岗位：使用经0.22μm滤芯过滤的注射用水，用500ml锥形瓶取300ml检查注射用水可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/300ml标准；取5只洗净后玻瓶做可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/瓶标准；取2只洗净后玻瓶，悬空倒置，3秒钟后残留水应小于1滴；灭菌温度≥315℃(不超过350℃)，并保温5min以上，灭菌后瓶子在A级层流保护下存放时间≤4h。超过存放时间的已灭菌的瓶子作报废处理。
2.3胶塞清洗、灭菌、干燥岗位：用注射用水洗涤胶塞，并检查胶塞洗涤水可见异物，应符合无色点，毛、细点≤5个/300ml标准，取20ml胶塞最终洗涤水送中化测细菌内毒素，每ml洗涤水应小于0.125EU；灭菌温度为121℃并保温30min，胶塞灭菌后在密封条件下存放时间≤48h。当批剩余的已灭菌胶塞最多可重新清洗灭菌一次。
2.4器具洗涤灭菌岗位：洗净后的器具应在4小时内灭菌，湿热灭菌温度为121℃并保温30min；干热灭菌温度在250℃并保温45min；器具灭菌后存放时间≤48h。超过存放时间的器具应重新进行清洗灭菌后方可使用。
2.5配液岗位：原辅料严格按双人复核制度进行操作，复核所有原辅料的品名、批号、数量是否与生产指令要求一致；控制药液pH值为4.0-4.5。检查药液溶解完全后过滤前的微生物限度(每轮生产时的第一批取样送中化检测，不得过10CFU/100ml)。应符合规定。药液从溶解到灌装结束间隔≤10h。
2.6灌装岗位：对终端过滤器进行生产后的完整性检查，其气泡点≥0.3660MPa；如果完整性检测不合格，产品应作不合格报废处理；检查5只灭菌管制瓶可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/瓶标准,用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取2只灭菌西林瓶送中化培养检测无菌，应符合规定；取3支灭菌西林瓶盖塞后送中化检细菌内毒素，每ml洗涤水应小于0.125EU。检查50只灭菌后胶塞可见异物，应符合无色点，毛、细点≤10个/50只；用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取3只灭菌后胶塞送中化培养检测无菌，应符合规定；检查精滤液可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/150ml标准，取20ml精滤液送中化测细菌内毒素，取30ml精滤液送中化测含量，并符合规定；检查灌装液可见异物，应符合无色点，毛、细点≤3个/瓶标准；每30分钟抽查装量一次(装量范围：不得过±2％)，如出现装量超出控制范围的制品，调整装量，同时追查至上一次抽查后灌装的制品为止，按不合格品处理规定处理，同时进行偏差处理；药液从溶解到灌装结束间隔≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干，超过时限的药液应按报废处理。
2.7铝盖消毒岗位：消毒温度≥120℃保温1h，不得过130℃，铝盖消毒后存放时间≤48h。超过存放时间的铝盖最多可重新消毒一次。
2.8冻干岗位：按0.5g利巴韦林的冻干曲线进行冻干，冻干时间约41小时。
2.9出箱岗位：按《制品转移出箱标准操作规程》进行操作。
2.10轧盖岗位：随时抽查并用三指法转动检查其严密度。
2.11灯检岗位：无破瓶、冷爆、畸形瓶、无轧破、不平整等不合格制品。
2.12贴签岗位：随时查看批号、有效期至打印，应打印在规定位置且字迹清晰。
2.13包装岗位：检查说明书、中盒、大箱、合格证符合质量标准。仔细检查中盒、大箱打印(有效期至、生产日期、批号)内容是否正确，并按规定装盒、装箱；正确使用监管码，确保监管码的有效唯一性。包装规格：10瓶/中盒×50中盒/箱。
3.5.3操作过程的环境控制
3.1生产环境按照《工艺卫生管理规程》进行控制。
3.2生产环境监控实施按照《工艺卫生监控管理规程》、《洁净区尘埃粒子监测标准操作规程》、《洁净区表面微生物监测标准操作规程》、《洁净区沉降菌监测标准操作规程》、《洁净区浮游菌监测标准操作规程》进行监控。对关键区域灌装区B级背景下的A级区域进行在线动态监控。
附件一：尘埃粒子数、表面微生物、沉降菌、浮游菌各项指标监测标准及监测周期
注：冻干线环境监测点见附录5。
3.3在洁净区内出现在线监测系统报警、故障处理、设备维修或突然停电时，应马上停止生产，对在线的产品经质量风险全面评估后按有关规定处理。如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁，消毒或灭菌，待监测合格后方可重新开始生产操作。
3.4生产步骤及工艺参数说明
3.4.1领料：根据领料单从仓库中领出合格的物料，核对品名、批号、数量、规格与报告单是否相符。通过气锁间进入D、C级，分别按照《物品、物料进入D级洁净区标准操作规程》、《物品、物料进入C级洁净区标准操作规程》进行脱外包，用75％乙醇溶液或0.2％新洁尔灭溶液消毒容器表面；贴上物料标签后物料传入D、C级洁净区，及时记录台账。
3.4.2生产前各岗位检查设备、工作场所没有上批遗留产品和文件或与本批生产无关的物料；操作间有“清场合格”状态标识牌，设备有“己清洁”状态标识牌并在有效期内。
3.4.3理瓶
3.4.3.1理瓶：操作人员按生产指令量领用的管制瓶，用平板车运至暂存间拆外包，通过传送带送入洗瓶间。
3.4.3.2清场：按《洗瓶、洗塞工序清场标准操作规程》进行清场，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.4洗瓶
3.4.4.1操作人员开空车检查压缩空气、注射用水压力是否正常，注射用水压力≥0.2MPa，压缩空气压力≥0.3MPa，循环水压力≥0.15MPa，降级水压力≥0.15MPa；检查注射用水的可见异物；瓶子经KQCL20/5超声波洗瓶机清洗，检查可见异物后进入隧道烘箱灭菌，灭菌段温度≥315℃且不得超过350℃，时间≥5min，冷却段温度≤40℃，隧道烘箱走带变频20Hz，灭菌后瓶在A级层流保护下存放有效时间≤4小时。
3.4.4.2清场：按《洗瓶、洗塞工序清场标准操作规程》进行清场；按《KQCL20/5超声波洗瓶机的清洁标准操作规程》对KQCL20/5超声波洗瓶机进行清洁、按《KSZ920/100A-L隧道烘箱的清洁标准操作规程》对KSZ920/100A-L隧道烘箱进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.5胶塞清洗、灭菌、干燥
3.4.5.1操作人员按生产指令量领用的胶塞，用平板车经气锁间传入洗塞间；用真空吸料斗将胶塞桶中的胶塞吸入KJQS-12ES胶塞清洗灭菌机，启动程序进行清洗灭菌；喷淋冲洗、粗洗时间各为3min，精洗6min，随时检查压缩空气压力≥0.4MPa，纯蒸汽压力≥0.2MPa，从进样口取水样，检查洗涤水可见异物；合格后按胶塞灭菌程序进行灭菌干燥，121℃灭菌30min；胶塞灭菌后在密封情况下存放时间≤48h。
3.4.5.2清场：按《洗瓶、洗塞工序清场标准操作规程》进行清场、按《KJQS-12ES胶塞清洗灭菌机清洁标准操作规程》对KJQS-12ES胶塞清洗灭菌机进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.6器具洗涤灭菌
3.4.6.1操作人员将B级区使用的已清洗好的器具放入相应的灭菌柜中，XG1.DTE-0.6脉动真空灭菌器，灭菌温度为121℃并保温30min；DMH1器具干热灭菌柜，灭菌温度在250℃保温45min；器具灭菌后存放时间≤48h。
3.4.6.2清场：按《器具洗涤灭菌工序清场标准操作规程》对器具洗涤灭菌工序进行清场、按《DMH1器具干热灭菌柜清洁标准操作规程》对DMH1器具干热灭菌柜进行清洁、按《XG1.DTE-0.6脉动真空灭菌柜清洁标准操作规程》对XG1.DTE-0.6脉动真空灭菌柜进行清洁，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.7配液
3.4.7.1操作人员使用前检查配液系统是否处于“已灭菌”状态，并确保配液系统在有效期内；按《200L、500L罐标准操作规程》对配液罐称重模块进行自校，并检查配制罐底阀处于关闭状态。
3.4.7.2检查衡器在校验有效期内，按《天平台秤自校标准操作规程》对电子台秤进行自校。3.4.7.3原辅料0.5g注射用利巴韦林：每1000支按500g(折纯折干)投料；赋形剂为甘露醇，每1000支按150g(折纯折干)投料，每1000支加2795g注射用水定容。每1000支加药用炭1.63g。3.4.7.4严格按双人复核制度进行操作，复核所有原辅料的品名、批号、数量是否与生产指令单要求一致；检查各原辅料是否有检验合格报告单，投料时有不同批号原料需同时投料的，需在记录上注明。
3.4.7.5双人复核无误后，预先向配液罐中加入约85247g的注射用水，再加入原料30500g，甘露醇9150g，然后用注射用水定容至209145g进行溶解，搅拌使其充分混匀,用25ml烧杯取15ml药液测pH值，控制药液pH值为4.0-4.5，加入剩余注射用水水量1kg减去调药液pH所用1.0M NaOH和1.0M HCl的量及已称量好的药用炭99.4g，并锁紧投料口。
3.4.7.6搅拌30分钟后，开启循环泵经钛棒过滤器打循环5分钟，取药液测pH值。
3.4.7.7将药液经循环管道的钛棒过滤器、0.45um、0.2um过滤器及终端0.2um过滤器滤至分液器后进行灌装。
3.4.7.8清场：按《配液工序清场标准操作规程》对配液工序进行清场、按《配液系统的清洁灭菌标准操作规程》对配液系统进行清洁、并填写清场记录、批生产记录。
3.4.8灌装
3.4.8.1灌装前用喷雾型乙醇对灌装机、进出料平台及输送带进行消毒。
3.4.8.2胶塞无菌转运：在胶塞无菌转运系统隔离箱内，胶塞机下料后，将热封机前移点触开关释放内袋，操作人员进行一折二扎法扎袋；再次踏动左脚踏开关，气动夹自动打开，机构自动将外带拉平并热封；将合格的胶塞转移到胶塞自净区，自净5分钟后，去掉第一层无菌袋，再自净3分钟，打开第二层无菌袋，取50只胶塞并加入注射用水，检查可见异物，合格后把胶塞放入灌装机理塞槽内。
3.4.8.3瓶子经过隧道烘箱有序的进入转盘，开启转盘，并调节速度，使瓶子紧靠绞龙。检查5只灭菌管制瓶可见异物合格，取3只灭菌管制瓶送中化测细菌内毒素。
3.4.8.4在A级层流保护下，按灌针-硅胶管-陶瓷泵顺序连接固定在灌装机上。
3.4.8.5微开药液循环管上的放液阀门进行精滤液取样，用灭菌过的250ml锥形瓶接150ml精滤液做可见异物，合格后取20ml精滤液送中化测细菌内毒素，取30ml精滤液送中化测含量。
3.4.8.6开动灌装机，调节好装量，把药液装入管制瓶中，并半加塞。液位自动监控系统控制分液器内的药液量，确保灌装平稳。
3.4.8.7药液从溶解到灌装结束间隔≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干。
3.4.8.8自动进出料系统将灌装后的制品按从上至下，依次转入冻干箱，密闭冻干箱门。
3.4.8.9清场：按《无菌灌装工序清场标准操作规程》对无菌灌装工序进行清场、按《KGS12-X6抗生素瓶灌装加塞机清洁标准操作规程》对KGS12-X6抗生素瓶灌装加塞机进行清洁、并填写清场记录、批生产记录。
3.4.9冻干
3.4.9.1冻干操作前检查水压及电源电压是否正常，制冷压缩机润滑油油位、真空泵油位油质、硅油液位是否正常；并开启冷却水。
3.4.9.2打开0.5g注射用利巴韦林冻干工艺处方，确认冻干工艺如下：制冷阶段：将制品降至-40℃，并保温270min。升华、干燥阶段：270min升至-9℃，保温270min；90min升至-5℃,保温570min；150min升至0℃；90min升至5℃；80min升至15℃；130min升至40℃，保温360min。确认无误后启动冻干自动程序。
3.4.9.3压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。
3.4.9.4做好冻干记录，打印清洗灭菌及冻干曲线。
3.4.10出箱
3.4.10.1打开冻干箱门出箱。
3.4.10.2通过自动进出料系统将冻干好的制品按从下至上，由输送带送入轧盖间。3.4.10.3清场：按《制品转移出箱工序清场标准操作规程》对制品转移出箱工序进行清场、按《Lyo-30(CIP、SIP)药用真空干燥机清洁标准操作规程》对Lyo-30(CIP、SIP)药用真空干燥机进行清洁、并填写清场记录、批生产记录。
3.4.11铝盖消毒
3.4.11.1操作人员按生产指令量领用铝盖，转入铝盖处理间；把铝盖放入已清洁的DMH0.84烘箱内消毒。
3.4.11.2烘铝盖温度≥120℃保温1h，消毒温度不得过130℃，铝盖消毒后存放时间≤48h。
3.4.11.3清场：按《轧盖工序清场标准操作规程》对铝盖处理工序进行清场，并填写清场记录、批生产记录。
3.4.12轧盖
3.4.12.1轧盖前，用75％乙醇溶液消毒机器工具、器具及台面等。
3.4.12.2将烘好的铝盖取出，放入ZG400D(A)抗生素瓶轧盖机振荡器内，进行轧盖。
3.4.12.3每班随时检查制品外观、严密度(三指法，不得转动)，将轧盖不合格的作不合格品处理。
3.4.12.4清场：按《轧盖工序清场标准操作规程》对轧盖工序进行清场、按《ZG400D(A)抗生素瓶轧盖机清洁标准操作规程》对ZG400D(A)抗生素瓶轧盖机进行清洁、按《DMH0.84铝盖烘箱清洁标准操作规程》对DMH0.84铝盖烘箱进行清洁、并填写清场记录、批生产记录。
3.4.13灯检、贴签
3.4.13.1根据内包装指令单，车间统计员开据包装材料领料单，由专人从仓库领取规定数量的0.5g注射用利巴韦林标签，经双人复核，并按标签类材料管理，存放于标签室。
3.4.13.2操作工根据内包装指令单组装生产日期、产品批号、有效期至字模并检查内容及打印清晰度，经另一人复核无误后方可开始打印标签。
3.4.13.3灯检人员挑出破瓶、冷爆、畸形瓶、轧破及不平整等不合格品放于指定盘，并记录数量。
3.4.13.4贴标机温度设定：180℃；气压调整至0.35MPa-0.4MPa。
3.4.13.5将灯检合格的制品输至贴标机进行贴签，操作过程中，操作人员随时检查打印内容、清晰度、贴签端正、适中、牢固。
3.4.13.4将贴签好的制品用塑料筐装，暂存在规定位置，并建立相应的货位卡。
3.4.13.7清场：按《贴标工序清场标准操作规程》对灯检工序进行清场、按《DNDJ-500灯检机清洁标准操作规程》对灯检机进行清洁、按《贴标工序清场标准操作规程》对贴标工序进行清场、按《SHL-2570贴标机的清洁标准操作规程》对贴标机进行清洁、并填写清场记录、批生产记录。
试验例2
本品稳定性试验依据《新药稳定性考察项目要求》，《新药审批学习班资料药物的稳定性研究》和《新药申报资料形式审查要点》进行。
1.样品来源
注射用利巴韦林由实施例2的方法制得，共3批(011101、011102和011103)，作为稳定性试验用。
2.考察项目
本品稳定性重点考察:性状、PH值、澄清度、有关物质、含量和不溶性微粒等项目，各项目的检查，参照注射用利巴韦林(O.1g)试行标准CWS-221CX-188)-2002)进行。
3.有关物质及含量测定的方法
3.1有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适应性试验均照含量测定项下的方法操作。
测定法取本品，加水制成每1ml中含利巴韦林O.4mg的溶液作为供试品溶液:精密量取适量，加水稀释成每1ml中含4μg的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如显杂峰，量取各杂质峰峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积(1.0％)。
3.2含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烧基硅皖键合硅胶为填充剂:以水为流动相；检测波长为207nm。理论板数按利巴韦林峰计算，应不低于3000。
测定法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含利巴韦林50μg的溶液，精密量取10μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图。
另取利巴韦林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
5.加速试验(温度+湿度)
依据新药研究规定，取注射用利巴韦林(O.5g)(011101、011102和011103)3批供加速试验用。
试验方法:取本品实施例2药品包装，置40℃±2℃、RH75％±5％的条件下，放置6个月，按0、1、2、3和6个月取样，测定各项指标与0月时样品进行比较，结果见表3。
表3注射用利巴韦林(O.5g)加速试验考察结果
试验结果表明，本品在上市药品包装条件下，于40℃±2℃相对湿度阳75％±5％的条件下，放置6个月，外观色泽等没有明显变化，液相色谱检查，杂质峰<1.0％，其他各项指标与0月时进行比较，没有明显变化。
6.室温留样考察
取实施例2药品包装(铝塑)(011101、011102和011103批)，在室温自然条件下放置，定期于0、3、6、9，12、18个月取样，测定各项指标与0月时样品进行比较，结果见表4。
表4注射用利巴韦林(O.5g)室温留样考察结果
Claims (3)
1.一种注射用利巴韦林的制备方法，其特征在于：每1000支注射用利巴韦林的制备原料包括利巴韦林100g、甘露醇25~35g，800~1200g注射用水和药用炭0.4~0.65g；该注射用利巴韦林制备方法包括以下的步骤：
1）预先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韦林、甘露醇，然后用注射用水进行溶解，搅拌使其充分混匀，并控制药液pH至4.0~4.5，加入剩余注射用水水量减去调药液pH所用NaOH溶液和HCl溶液的量以及药用炭；
2）搅拌20~40分钟后，开启循环泵经钛棒过滤器打循环4~6分钟，取药液测pH值；
3）将药液经循环管道的钛棒过滤器、0.45μm、0.2μm 过滤器及终端0.2μm过滤器滤至分液器后进行灌装，并半加塞；
4）冻干，冻干工艺如下：
①制冷阶段：将制品降至-40℃，并保温120min；
②升华、干燥阶段：150min升至-8℃；180min升至-4℃,保温120min；120min升至0℃，保温30min；60min升至2℃；90min升至15℃；120min升至37℃，并保温130min；
5）压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。
2.根据权利要求1所述的一种注射用利巴韦林的制备方法，其特征在于：调药液pH所用为1.0M NaOH和1.0M HCl。
3.根据权利要求1所述的一种注射用利巴韦林的制备方法，其特征在于：药液从配制到灌装结束≤10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻干。
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| CN104000778A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-08-27 | 海南通用康力制药有限公司 | 利巴韦林注射液及其制备方法 |
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2015
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Patent Citations (1)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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