CN105218704A - 一种肝素钙的制备方法 - Google Patents
一种肝素钙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105218704A CN105218704A CN201510630344.5A CN201510630344A CN105218704A CN 105218704 A CN105218704 A CN 105218704A CN 201510630344 A CN201510630344 A CN 201510630344A CN 105218704 A CN105218704 A CN 105218704A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- resin
- terminates
- stirs
- calciparine
- purified water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明属于生化行业领域，特别涉及一种肝素钙的制备方法。该肝素钙的制备方法采用对肝素钠进行溶解，然后进行树脂吸附、洗涤、洗脱、醇沉、溶解、氧化、过滤、脱水、醇沉、溶解过滤、干燥获得肝素钙步骤将肝素钙完全提取出来，提高肝素钙收率；并且本方法操作简单，产品质量稳定，产率高，适合规模化生产。
Description
（一）技术领域
本发明属于生化行业领域，特别涉及一种肝素钙的制备方法。
（二）背景技术
由于肝素对Ca2+离子的亲和力比对Na+离子的亲和力强，在使用肝素钠时，往往会在各个不同的组织，特别是在血管和毛细管等部位引起钙的沉积，尤其是大剂量皮下注射，钙的螯合作用破坏邻近毛细血管的渗透力，因而产生瘀点和血肿现象，肝素钙可避免由钠盐转变为钙盐过程可能引起的血中电解质的平衡紊乱。既具有肝素钠的抗凝血、消血栓功能，又稳定、速效、安全、减少瘀点和血肿硬结。
（三）发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种肝素钙的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种肝素钙的制备方法包括以下步骤：
(1)溶解:肝素钠加入纯化水溶解，1亿单位肝素钠加入5L纯化水，温度35-55℃，搅拌至肝素钠完全溶解；
(2)树脂吸附:步骤（1）结束后,将溶解后肝素钠溶液,调pH至7.0-8.5，加入树脂，1亿单位肝素钠加入7L树脂，进行搅拌，控制温度为45-60℃，搅拌2小时，使得肝素钠被树脂完全吸附；
(3）洗涤:步骤（2）结束后,停止搅拌，排去吸附废液，收集树脂，加入1.5倍树脂体积的纯化水对树脂进行洗涤，并搅拌30分钟，排出洗涤水；加入1.5倍树脂体积的0.4mol/L氯化钙溶液对树脂进行洗涤,搅拌30分钟，排出洗涤液；
(4)洗脱:收集步骤（3）中洗涤后的树脂，加入1.5倍树脂体积的2.1mol/L氯化钙溶，进行搅拌，维持温度45-60℃，pH7.0-8.5,搅拌洗脱2小时，停止搅拌，收集洗脱液；
(5)醇沉:步骤（4）结束后,洗脱液加入乙醇，搅拌30分钟后静置沉淀8小时；
(6)溶解:步骤（5）结束后,抽去上层乙醇，将下层沉淀中加入纯化水溶解，1亿单位肝素钠加入5L纯化水；
(7)氧化:将步骤（6）所得溶液调节pH至9.5-11.5，温度25-45℃，然后向溶液中加入过氧化氢溶液，过氧化氢溶液体积占溶液体积的1.5%，维持溶液pH为9.5-11.5、温度为25-45℃，氧化12-16小时；
(8)过滤:用3mol/L盐酸溶液调节步骤（7）所得溶液的pH至5.0-6.5，然后用微孔滤膜过滤；
(9)醇沉:将步骤（8）所得滤液中加入乙醇，搅拌30分钟后静置沉淀4小时；
(10)溶解过滤:步骤（9）结束后,将上清液抽去，下层沉淀加纯化水溶解，1亿单位沉淀加2.2L纯化水，搅拌至完全溶解，用3mol/L盐酸溶液调节pH5.0-6.5，用微孔滤膜过滤，收集滤液；
(11)干燥:步骤（10）结束后,将滤液加入冻干盘内、干燥，即可得到肝素钙。
其中，步骤（5）中所述洗脱液：乙醇的比例为1:1.1-1.2(V:V)。
其中，步骤（8）和步骤（10）中所述微孔滤膜的孔径为0.45μm、0.22μm。
本发明的有益效果是：本发明采用对肝素钠进行溶解，然后进行树脂吸附、洗涤、洗脱、醇沉、溶解、氧化、过滤、脱水、醇沉、溶解过滤、干燥获得肝素钙步骤将肝素钙完全提取出来，克服了肝素对Na+离子亲和力弱的缺点，提高了肝素钙的效价和收率；并且本方法操作简单，产品质量稳定，产率高，适合规模化生产。
（四）具体实施方式
实施例1：
一种肝素钙的制备方法工艺，采用如下步骤：
(1)溶解:肝素钠加入纯化水溶解，50亿单位肝素钠加入250L纯化水，温度35℃，搅拌至肝素钠完全溶解。
(2)树脂吸附:步骤（1）结束后,将溶解后肝素钠溶液,调pH至7.0，加入树脂，50亿单位肝素钠加入350L树脂，开启搅拌，温度45℃，搅拌2小时，完全吸附。维持pH、温度。
(3）洗涤:步骤（2）结束后,停止搅拌，排去吸附废液，收集树脂，加入75倍树脂体积纯化水进行洗涤，搅拌30分钟，排出洗涤水。加入75倍树脂体积0.4mol/L氯化钙溶液进行洗涤,洗涤过程同纯化水洗涤。
(4)洗脱:步骤（3）结束后,加入75倍树脂体积2.1mol/L氯化钙溶，开启搅拌，维持温度45℃，pH为7.0,搅拌洗脱2小时，停止搅拌，收集洗脱液。
(5)醇沉:步骤（4）结束后,洗脱液加入乙醇，洗脱液体积：乙醇1:1.1-1.2(V:V)，搅拌30分钟，静置沉淀8小时。
(6)溶解:步骤（5）结束后,抽去上层乙醇，沉淀加入纯化水溶解，50亿单位肝素钠加入250L纯化水。
(7)氧化:将步骤（6）所得溶液调节pH至9.5-11.5，温度25-45℃，然后向溶液中加入过氧化氢溶液，过氧化氢溶液体积占溶液体积的1.5%，维持pH、温度，氧化12小时。
(8)过滤:步骤（7）结束后,用3mol/L盐酸溶液调节溶液pH至5.0，依次使用0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤。
(9)醇沉:步骤（8）结束后,滤液加入乙醇，滤液体积：乙醇1:1-1.1(V:V)，搅拌30分钟，关闭搅拌，静置沉淀4小时。
(10)溶解过滤:步骤（9）结束后,抽去上清，下层沉淀50亿单位加110L纯化水，搅拌至完全溶解，用3mol/L盐酸溶液调节pH=5.0；依次使用0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤；
(11)干燥:步骤（10）结束后,滤液定量加入冻干盘内、干燥，即可得到肝素钙。
实施例2：
一种肝素钙的制备方法工艺，采用如下步骤：
(1)溶解:肝素钠加入纯化水溶解，60亿单位肝素钠加入300L纯化水，温度40℃，搅拌至肝素钠完全溶解。
(2)树脂吸附:步骤（1）结束后,将溶解后肝素钠溶液,调pH至7.5，加入树脂，60亿单位肝素钠加入420L树脂，开启搅拌，温度50℃，搅拌2小时，完全吸附。维持pH、温度。
(30洗涤:步骤（2）结束后,停止搅拌，排去吸附废液，收集树脂，加入90倍树脂体积纯化水进行洗涤，搅拌30分钟，排出洗涤水。加入90倍树脂体积0.4mol/L氯化钙溶液进行洗涤,洗涤过程同纯化水洗涤。
(4)洗脱:步骤（3）结束后,加入90倍树脂体积2.1mol/L氯化钙溶，开启搅拌，维持温度50℃，pH8.0,搅拌洗脱2小时，停止搅拌，收集洗脱液。
(5)醇沉:步骤（4）结束后,洗脱液加入乙醇，洗脱液体积：乙醇1:1.1-1.2(V:V)，搅拌30分钟，静置沉淀8小时。
(6)溶解:步骤（5）结束后,抽去上层乙醇，沉淀加入纯化水溶解，60亿单位肝素钠加入300L纯化水。
(7)氧化:将步骤（6）所得溶液调节pH至9.5-11.5，温度25-45℃，然后向溶液中加入过氧化氢溶液，过氧化氢溶液体积占溶液体积的1.5%，维持pH、温度，氧化13小时。
(8)过滤:步骤（7）结束后,用3mol/L盐酸溶液调节溶液pH至6.0，依次使用0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤。
(9)醇沉:步骤（8）结束后,滤液加入乙醇，滤液体积：乙醇1:1-1.1(V:V)，搅拌30分钟，关闭搅拌，静置沉淀4小时。
(10)溶解过滤:步骤（9）结束后,抽去上清，下层沉淀60亿单位加132L纯化水，搅拌至完全溶解，用3mol/L盐酸溶液调节pH5.0-6.5。依次使用0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤。
(11)干燥:步骤（10）结束后,滤液定量加入冻干盘内、干燥，即可得到肝素钙。
实施例3：
一种肝素钙的制备方法工艺，采用如下步骤：
(1)溶解:肝素钠加入纯化水溶解，80亿单位肝素钠加入400L纯化水，温度40℃，搅拌至肝素钠完全溶解。
(2)树脂吸附:步骤（1）结束后,将溶解后肝素钠溶液,调pH至8.0，加入树脂，80亿单位肝素钠加入560L树脂，开启搅拌，温度50℃，搅拌2小时，完全吸附。维持pH、温度。
(30洗涤:步骤（2）结束后,停止搅拌，排去吸附废液，收集树脂，加入120倍树脂体积纯化水进行洗涤，搅拌30分钟，排出洗涤水。加入120倍树脂体积0.4mol/L氯化钙溶液进行洗涤,洗涤过程同纯化水洗涤。
(4)洗脱:步骤（3）结束后,加入120倍树脂体积2.1mol/L氯化钙溶，开启搅拌，维持温度60℃，pH8.5,搅拌洗脱2小时，停止搅拌，收集洗脱液。
(5)醇沉:步骤（4）结束后,洗脱液加入乙醇，洗脱液体积：乙醇1:1.1-1.2(V:V)，搅拌30分钟，静置沉淀8小时。
(6)溶解:步骤（5）结束后,抽去上层乙醇，沉淀加入纯化水溶解，80亿单位肝素钠加入400L纯化水。
(7)将步骤（6）所得溶液调节pH至9.5-11.5，温度25-45℃，然后向溶液中加入过氧化氢溶液，过氧化氢溶液体积占溶液体积的1.5%，维持pH、温度，氧化12-16小时。
(8)过滤:步骤（7）结束后,用3mol/L盐酸溶液调节溶液pH至6.5，依次使用0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤。
(9)醇沉:步骤（8）结束后,滤液加入乙醇，滤液体积：乙醇1:1-1.1(V:V)，搅拌30分钟，关闭搅拌，静置沉淀4小时。
(10)溶解过滤:步骤（9）结束后,抽去上清，下层沉淀80亿单位加176L纯化水，搅拌至完全溶解，用3mol/L盐酸溶液调节pH6.5。依次使用0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤。
(11)干燥:步骤（10）结束后,滤液定量加入冻干盘内、干燥，即可得到肝素钙。
Claims (3)
1.一种肝素钙的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)溶解：肝素钠加入纯化水溶解，1亿单位肝素钠加入5L纯化水，温度35-55℃，搅拌至肝素钠完全溶解；
(2)树脂吸附：步骤（1）结束后,将溶解后肝素钠溶液，调pH至7.0-8.5，加入树脂，1亿单位肝素钠加入7L树脂，进行搅拌，控制温度为45-60℃，搅拌2小时，使得肝素钠被树脂完全吸附；
(3）洗涤：步骤（2）结束后，停止搅拌，排去吸附废液，收集树脂，加入1.5倍树脂体积的纯化水对树脂进行洗涤，并搅拌30分钟，排出洗涤水；加入1.5倍树脂体积的0.4mol/L氯化钙溶液对树脂进行洗涤,搅拌30分钟，排出洗涤液；
(4)洗脱：收集步骤（3）中洗涤后的树脂，加入1.5倍树脂体积的2.1mol/L氯化钙溶，进行搅拌，维持温度45-60℃，pH7.0-8.5，搅拌洗脱2小时，停止搅拌，收集洗脱液；
(5)醇沉：步骤（4）结束后，洗脱液加入乙醇，搅拌30分钟后静置沉淀8小时；
(6)溶解：步骤（5）结束后，抽去上层乙醇，将下层沉淀中加入纯化水溶解，1亿单位肝素钠加入5L纯化水；
(7)氧化：将步骤（6）所得溶液调节pH至9.5-11.5，温度25-45℃，然后向溶液中加入过氧化氢溶液，过氧化氢溶液体积占溶液体积的1.5%，维持溶液pH为9.5-11.5、温度为25-45℃，氧化12-16小时；
(8)过滤：用3mol/L盐酸溶液调节步骤（7）所得溶液的pH至5.0-6.5，然后用微孔滤膜过滤；
(9)醇沉：将步骤（8）所得滤液中加入乙醇，搅拌30分钟后静置沉淀4小时；
(10)溶解过滤：步骤（9）结束后,将上清液抽去，下层沉淀加纯化水溶解，1亿单位沉淀加2.2L纯化水，搅拌至完全溶解，用3mol/L盐酸溶液调节pH5.0-6.5，用微孔滤膜过滤，收集滤液；
(11)干燥：步骤（10）结束后,将滤液加入冻干盘内、干燥，即可得到肝素钙。
2.根据权利要求1所述的肝素钙的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述洗脱液：乙醇的比例为1:1.1-1.2(V:V)。
3.根据权利要求1所述的肝素钙的制备方法，其特征在于：步骤（8）和步骤（10）中所述微孔滤膜的孔径为0.45μm、0.22μm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510630344.5A CN105218704A (zh) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 一种肝素钙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510630344.5A CN105218704A (zh) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 一种肝素钙的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105218704A true CN105218704A (zh) | 2016-01-06 |
Family
ID=54988027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510630344.5A Pending CN105218704A (zh) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 一种肝素钙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105218704A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112940150A (zh) * | 2021-02-02 | 2021-06-11 | 湖北亿诺瑞生物制药有限公司 | 一种由肝素钠制备肝素钙的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168377A (en) * | 1973-04-13 | 1979-09-18 | Choay S.A. | Process of preparing mixed heparin salts |
| CN101519459A (zh) * | 2008-02-26 | 2009-09-02 | 苏州法思特生物制药科技有限公司 | 一种超低分子肝素钠(钙)的生产工艺 |
| CN104072639A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-10-01 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种那曲肝素钙的生产方法 |
| CN104163878A (zh) * | 2014-08-13 | 2014-11-26 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种从肝素钠粗品生产那曲肝素钙的方法 |
-
2015
- 2015-09-29 CN CN201510630344.5A patent/CN105218704A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168377A (en) * | 1973-04-13 | 1979-09-18 | Choay S.A. | Process of preparing mixed heparin salts |
| CN101519459A (zh) * | 2008-02-26 | 2009-09-02 | 苏州法思特生物制药科技有限公司 | 一种超低分子肝素钠(钙)的生产工艺 |
| CN104072639A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-10-01 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种那曲肝素钙的生产方法 |
| CN104163878A (zh) * | 2014-08-13 | 2014-11-26 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种从肝素钠粗品生产那曲肝素钙的方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112940150A (zh) * | 2021-02-02 | 2021-06-11 | 湖北亿诺瑞生物制药有限公司 | 一种由肝素钠制备肝素钙的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103275246B (zh) | 一种那曲肝素钙生产方法 | |
| CN204569581U (zh) | 一种智能纯水反冲洗及恒温稳流节水式反渗透净水机 | |
| CN204661437U (zh) | 一种智能纯水正反冲洗及恒温稳流节水式反渗透净水机 | |
| CN104743582A (zh) | 一种利用提溴卤水生产精制盐水的方法和装置 | |
| CN104609610A (zh) | 全膜法处理反渗透浓水及循环排污水的方法 | |
| CN110342548A (zh) | 一种离子膜烧碱一次精制盐水除硅铝深度精制的方法 | |
| CN103804523B (zh) | 制备高纯度伊诺肝素方法 | |
| CN105218704A (zh) | 一种肝素钙的制备方法 | |
| CN204569586U (zh) | 一种智能纯水反冲洗及背压调节节水式反渗透净水机 | |
| CN1205178C (zh) | 从发酵液中提取谷氨酰胺的工艺方法 | |
| CN104293866A (zh) | 一种使用硫酸软骨素酶生产硫酸乙酰肝素的工艺 | |
| CN204174011U (zh) | 水处理系统 | |
| CN104398533B (zh) | 舒洛地特的生产方法 | |
| CN110002655B (zh) | 一种硅胶废水零排放处理系统 | |
| CN103804522A (zh) | 一种提高肝素钠纯度的方法 | |
| KR20160125990A (ko) | 부분적으로 가수분해된 셀룰로오스의 정제 과정 | |
| CN104163878B (zh) | 一种从肝素钠粗品生产那曲肝素钙的方法 | |
| CN204607729U (zh) | 一种智能纯水正冲洗及背压调节节水式反渗透净水机 | |
| CN204569587U (zh) | 一种反渗透净水机及智能纯水正反交替冲洗节水系统 | |
| CN204661438U (zh) | 一种智能纯水反冲及背压调节恒温稳流式反渗透净水机 | |
| CN103087184B (zh) | 人血白蛋白制品中激肽释放酶原激活剂的控制方法 | |
| CN104004090A (zh) | 一种人免疫球蛋白的制备方法 | |
| CN102943176B (zh) | 从富钒解吸液中去除硅磷杂质的方法 | |
| CN205170592U (zh) | 一种用于二氯吡啶酸物料分离浓缩的母液处理系统 | |
| CN205115161U (zh) | 一种节能减排型反渗透纯水机 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160106 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |