CN105218456A - 一种工业化生产硝酸布康唑的方法 - Google Patents

一种工业化生产硝酸布康唑的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105218456A
CN105218456A CN201510648957.1A CN201510648957A CN105218456A CN 105218456 A CN105218456 A CN 105218456A CN 201510648957 A CN201510648957 A CN 201510648957A CN 105218456 A CN105218456 A CN 105218456A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
phenyl
imidazoles
butyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510648957.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105218456B (zh
Inventor
龚云
凌勇根
彭开锋
文峰球
李三新
李伏君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510648957.1A priority Critical patent/CN105218456B/zh
Publication of CN105218456A publication Critical patent/CN105218456A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105218456B publication Critical patent/CN105218456B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种工业化生产硝酸布康唑的方法，包括以下步骤：(1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮混合，加热回流反应，补加无水碳酸钾，继续加热回流反应，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；(2)在所得浓缩物中加入包含乙醚和水的萃取液，充分萃取后，弃水相，有机相备用；(3)在冰浴、搅拌条件下，在所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提高了生产效率及产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。

Description

一种工业化生产硝酸布康唑的方法
技术领域
本发明涉及化学合成工艺，具体涉及一种工业化生产硝酸布康唑的方法。
背景技术
硝酸布康唑(Butoconazolenitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。
硝酸布康唑化学结构如下所示：
KeithA.M.Walker，AllenC.Braemer等于1978年发表的文章“1-[4-(4-Chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-1H-imidazolenitrate,anewpotentantifungalagent”中，公开了硝酸布康唑的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物的合成方法也有所报道。
硝酸布康唑的主体合成路线如下所示：
然而，现有技术多对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而言，现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺缺乏对杂质的有效控制，导致纯化等后处理步骤复杂、成本较高，且产品产率和纯度也不能满足工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面的调整，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康唑合成方法。
对于生产硝酸布康唑的最后一步成盐反应而言，由于工业大规模生产采用的原料硝酸中存在微量的亚硝酸，亚硝酸也可以与1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑成盐并形成相应的杂质，所述杂质结构如下所示。
且对于以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和2,6-二氯苯硫酚为原料制备1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑的反应而言，除了目标产物外，还能够生成杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑，该杂质也会与硝酸和亚硝酸反应生成相应的硝酸盐和亚硝酸盐杂质。
由于上述杂质与硝酸布康唑的结构、性质均十分相似，为后续的精制纯化带来很大的难度。
本发明通过对反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，使硝酸布康唑的精制纯化更为容易，提高硝酸布康唑终产品的纯度及产量。
具体而言，本发明提供了一种生产硝酸布康唑的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比1～8：1～8：1～5：30～50混合，加热回流反应4～6小时后，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.1～1：1～8的无水碳酸钾，继续加热回流反应5～9小时，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；
(2)在步骤(1)所得浓缩物中加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；
(3)在冰浴、搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑。
本发明进一步对步骤(3)进行优选。具体而言：
本发明步骤(3)所述搅拌的速度优选为1-2转/秒。
步骤(3)所述滴加浓硝酸的速度优选为1～3ml/s。
步骤(3)所述过滤条件具体为：在转速2500～3000r/min的条件下离心20～40min；优选为在转速2800～2900r/min的条件下离心30min。
步骤(3)所述乙醚洗涤具体为：将所述滤饼与乙醚混合后充分搅拌，在转速2500～3000r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；所述离心时间优选为30min。所述乙醚的用量为所述滤饼重量的3～4倍。
步骤(3)所述丙酮洗涤具体为：将乙醚洗涤后保留的固体与丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；所述离心的时间优选为30min。所述丙酮的用量为所述乙醚洗涤后保留固体重量的6～8倍。
步骤(3)所述干燥具体为：在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时；优选为在50℃、0Mpa条件下干燥5小时。
本发明在对步骤(3)进行优选的基础上，对步骤(1)和(2)的方案进行优选，获得制备硝酸布康唑的优选方案。
所述步骤(1)优选为：将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物。
所述步骤(2)优选为：在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相。
作为本发明的优选方案之一，所述方法包括以下步骤：
(1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；
(2)在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；
(3)在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑。
为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产硝酸布康唑的原料1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。然而，对于以1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑为原料制备1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的反应而言，在工业化大规模生产中，由于原料与目标产物结构非常相似，未反完全的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑会严重影响后续合成硝酸布康唑过程产品的产率和纯度。
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，一方面确保反应的充分进行，提高产品的纯度，另一方面通过对其它反应条件的控制充分提高产物的收率，从而确保以中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑为原料继续合成硝酸布康唑的纯度及产量。
具体的，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：
将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：20～40溶解于二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至25～45℃后充分反应，冷却，得反应液；在所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
优选地，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：
将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的原料1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。
然而，在工业化大规模生产中，以1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇为原料生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的反应过程中极易引入大量杂质，包括1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑、4-(4-(1氢-咪唑-1-基)苯基)-1-氯-2-丁醇等，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。
表1：1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑合成中的主要杂质
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，以提高所述中间体1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。
具体的，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：
取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
优选地，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：
取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的原料1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。
然而，在工业化大规模生产中，1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的合成过程中易引入大量杂质，包括对氯甲苯、氯甲基苯、1,2-(4-氯苯基)乙烷、1-氯-4-(4-(氯)苄基)苯、3-氯-2-(4-氯苄基)-1-丙醇、1,2-(4-氯苯基)环氧丁烷等，需要通过复杂的萃取、纯化操作才能够高效去除，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表2所示。
表2：1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇合成中的主要杂质
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，简化了纯化过程，以提高所述中间体1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。
具体的，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇可由包括以下步骤的方法制备而成：
取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
优选地，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇可由包括以下步骤的方法制备而成：
取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
作为本发明的最优选方案，所述方法包括以下S1～S4所述的连续进行的步骤：
S1：取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；
S2：取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤S1所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
S3：将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
S4：将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，即得硝酸布康唑。
本发明提供的方法操作简便，原料及用量合理，所得硝酸布康唑产品中杂质的含量低，适于大规模工业生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
按照以下步骤生产硝酸布康唑：
(1)取6kg1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑、6kg2,6-二氯苯硫酚、4kg无水碳酸钾和50kg丙酮，65℃下回流反应5.5小时，补加1kg无水碳酸钾，在65℃下回流反应7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2825r/min转速条件下离心30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；
(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量10倍的萃取液，所述萃取液由重量比为3：3：2的乙醚、丙酮和水组成；在20℃下搅拌15min后，静置，弃水相，有机相备用；
(3)在冰浴、1.5转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以2ml/s的速度滴加浓度为69％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2825r/min的条件下离心30min，弃滤液，保留滤饼；将所述滤饼与3.5倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心30min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与7倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心30min，弃液体，保留固体，在50℃、0Mpa条件下干燥5小时，得硝酸布康唑粗品；
(4)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。
经检测，本实施例产物的收率为90.3％。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为99.89％，杂质1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.07％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为0.03％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.00％。
实施例2
按照以下步骤生产硝酸布康唑：
(1)、(2)同实施例1；
(3)在冰浴、1转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以1ml/s的速度滴加浓度为69％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2825r/min的条件下离心20min，弃滤液，保留滤饼；将所述滤饼与3倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心20min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心20min，弃液体，保留固体，在45℃、-0.5Mpa条件下干燥3小时，得硝酸布康唑粗品；
(4)同实施例1。
经检测，本实施例产物的收率为87.33％。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为99.59％，杂质1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.21％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为0.13％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.06％。
实施例3
按照以下步骤生产硝酸布康唑：
(1)、(2)同实施例1；
(3)在冰浴、2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以3ml/s的速度滴加浓度为69％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2825r/min的条件下离心40min，弃滤液，保留滤饼；将所述滤饼与4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体，在55℃、0.5Mpa条件下干燥7小时，得硝酸布康唑粗品；
(4)同实施例1。
经检测，本实施例产物的收率为85.11％。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为99.47％，杂质1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.25％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为0.19％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.08％。
实施例4
按照以下步骤生产硝酸布康唑：
(1)、(2)同实施例1；
(3)在冰浴、2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以8ml/s的速度滴加浓度为69％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2825r/min的条件下离心40min，弃滤液，保留滤饼；将所述滤饼与3.5倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与7倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体，在55℃、0.5Mpa条件下干燥7小时，得硝酸布康唑粗品；
(4)同实施例1。
经检测，本实施例产物的收率为84.78％。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为99.21％，杂质1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.41％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为0.32％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.05％。
实施例5
按照以下步骤生产硝酸布康唑：
(1)、(2)同实施例1；
(3)在冰浴、2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以2ml/s的速度滴加浓度为69％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2825r/min的条件下离心40min，弃滤液，保留滤饼；将所述滤饼与8倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与4倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体，在55℃、0.5Mpa条件下干燥7小时，得硝酸布康唑粗品；
(4)同实施例1。
经检测，本实施例产物的收率为85.13％。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为99.09％，杂质1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.49％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为0.37％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.04％。
对比例1
与实施例1相比，区别仅在于，步骤(3)中仅使用乙醚洗涤滤饼，不使用丙酮洗涤。
经检测，本实施例产物的收率为87.33％。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为77.38％，杂质1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为1.75％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为0.98％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑亚硝酸盐的含量为0.02％。
实施例6
采用以下方法制备1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑：
取5kg1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，充分溶解于35kg二氯甲烷，在20℃下以1.5ml/s的速度滴加5kg氯化亚砜，缓慢升温至32℃，保温反应1小时，再在60℃回流反应1小时，缓慢冷却至15℃，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.5ml/s的速度加入10℃的水，所述反应液与水的体积比为0.005：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体在55℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，纯度为99.17％。
将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为原料用于实施例1～5。
实施例7
采用以下方法制备1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑：
取7kg浓度为20％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以2ml/s的速度边搅拌边滴加7kg浓度为20％的咪唑DMF溶液，在60℃下搅拌反应60min；用冰盐浴法冷却后，缓慢加入5kg1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，在60℃下搅拌反应120min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占其重量25％的正己烷，以3转/秒的速度搅拌15min后，再加入占所述反应液重量350％的冰水，以3转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3倍的水洗涤滤饼1次，以转速2825r/min的条件离心干燥60min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2.5倍和0.05倍的乙酸乙酯和活性炭，在-5℃静置13小时进行重结晶，在50℃下对重结晶所得产物进行干燥，即得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，纯度为99.31％。
将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为原料用于实施例6。
实施例8
采用以下方法制备1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇：
取2.5kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在35℃下以3ml/s的速度滴加40kg浓度为0.28g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在38℃下反应1小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加20kg浓度为0.35g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在38℃下反应1.5小时，得反应液；在4℃、匀速搅拌条件下以2ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为25％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌10min后静置10min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.01MPa、55℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，干燥后，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，纯度为95.51％。
将所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇作为原料用于实施例7。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种工业化生产硝酸布康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比1～8：1～8：1～5：30～50混合，加热回流反应4～6小时后，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.1～1：1～8的无水碳酸钾，继续加热回流反应5～9小时，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；
(2)在步骤(1)所得浓缩物中加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；
(3)在冰浴、搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；
(2)在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；
(3)在冰浴、搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述搅拌的速度为1～2转/秒；所述滴加浓硝酸的速度为1～3ml/s。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述过滤条件具体为：在转速2500～3000r/min的条件下离心20～40min；
优选为在转速2800～2900r/min的条件下离心30min。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述乙醚洗涤具体为：将所述滤饼与占其重量3～4倍的乙醚混合后充分搅拌，在转速2500～3000r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体。
6.根据权利要求1、2或5所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述丙酮洗涤具体为：将乙醚洗涤后保留的固体与占其重量6～8倍的丙酮混合后充分搅拌，在转速2500～3000r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述干燥具体为：在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时；优选为在50℃、0Mpa条件下干燥5小时。
8.根据权利要求1～7任意一项所述的方法，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：
将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：20～40溶解于二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至25～45℃后充分反应，冷却，得反应液；在所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：
取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇由包括以下步骤的方法制备而成：
取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
CN201510648957.1A 2015-10-09 2015-10-09 一种工业化生产硝酸布康唑的方法 Active CN105218456B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510648957.1A CN105218456B (zh) 2015-10-09 2015-10-09 一种工业化生产硝酸布康唑的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510648957.1A CN105218456B (zh) 2015-10-09 2015-10-09 一种工业化生产硝酸布康唑的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105218456A true CN105218456A (zh) 2016-01-06
CN105218456B CN105218456B (zh) 2018-07-03

Family

ID=54987794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510648957.1A Active CN105218456B (zh) 2015-10-09 2015-10-09 一种工业化生产硝酸布康唑的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105218456B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107501190A (zh) * 2017-08-29 2017-12-22 江西永通科技股份有限公司 一种硝酸布康唑的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070897A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-04 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. High purity butoconazole nitrate with specified particle size and a process for preparation thereof
CN104744371A (zh) * 2013-12-25 2015-07-01 储海燕 一种布康唑的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070897A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-04 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. High purity butoconazole nitrate with specified particle size and a process for preparation thereof
CN104744371A (zh) * 2013-12-25 2015-07-01 储海燕 一种布康唑的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张海波 等: "硝酸布康唑的合成", 《海峡药学》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107501190A (zh) * 2017-08-29 2017-12-22 江西永通科技股份有限公司 一种硝酸布康唑的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105218456B (zh) 2018-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2604064C2 (ru) Чистый метод приготовления d, l-метионина
CN103524440A (zh) 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体
CN104262200B (zh) 一种循环利用废水制备n,n’-二环己基碳二亚胺的生产方法
CN106459081B (zh) 1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的制备方法
CN102617542B (zh) 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法
CN102898422B (zh) 一种苯醚甲环唑的制备方法
CN101928202B (zh) 一种高纯度3-氯-1,2-丙二醇的生产方法
CN104817550B (zh) 一种利伐沙班的制备方法
CN105218456A (zh) 一种工业化生产硝酸布康唑的方法
CN103304550A (zh) 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN105198816A (zh) 一种工业化生产硝酸布康唑的方法
CN102399200A (zh) 一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型ⅰ的方法
CN111943937A (zh) 三苯基坎地沙坦的合成方法
CN105218455A (zh) 一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法
CN106316956A (zh) 吡唑的工业生产方法
CN105384600A (zh) 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
CN105198818A (zh) 一种工业化生产硝酸布康唑的方法
CN103342647B (zh) 一种三硝基丙醛酸二钾盐的连续制备方法
CN105175341A (zh) 一种工业化合成硝酸布康唑中间体的方法
CN105198817A (zh) 一种工业化合成硝酸布康唑中间体的方法
CN105175338A (zh) 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
CN105198708A (zh) 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
CN105198814B (zh) 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
CN109796385B (zh) 1-对孟烯-8-硫醇的制备方法
CN102584709B (zh) 一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant