CN105209062A - 适于经肠施用的包含消化酶和营养物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物适于经肠施用，所述液体组合物包含消化酶产品和来自具有特定量的营养物的营养配方制品的营养物。本发明还提供了一种用于通过肠管高效并有效地施用治疗有效剂量的稳定且均质的液体组合物的方法。

Description

适于经肠施用的包含消化酶和营养物的组合物
对在先申请的引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/798,027的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述液体组合物适于经肠施用。所述方法包括制备消化酶产品的预悬液和将其添加至营养配方制品。本发明还提供了一种用于通过肠管(enteraltube)高效并有效地施用治疗有效剂量的稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物。
发明背景
用于患者的药物的正确给药是医疗领域中的重要关注点。对于婴儿、幼儿、并且尤其是老年患者，以及有时也对于成年人群体，药物的施用和给药方法经常出现实质性的问题。如在本领域中被熟知的，药物以多种形式(例如，液体、固体、以及将固体组合在液体中)被提供并且以多种方式(例如，口服、经注射、经皮)被递送给患者。尽管如此，对优化胰酶补充物剂量制品以改善其功效和其使用中患者的依从性仍然存在需求。因此，对于罹患其中胰酶被常规使用的状况(诸如胰腺外分泌机能不全，EPI)的患者来说，问题在于如何得到以最低剂量将是最有效的并具有良好定义的安全性的胰酶补充物。
在胰腺外分泌机能不全(EPI)的情况中(据FDA估计，多于200,000美国人罹患胰腺外分泌机能不全(EPI))，患者由于缺少由其自身的胰腺产生的消化酶而不能够正常消化食物。这种消化酶的缺乏导致诸如营养物的消化不良和吸收不良的疾患，其导致营养不良和其他随之产生的与其相关的不期望的生理状况。这些疾患常见于那些罹患囊性纤维化(CF)和危害不全的胰腺外分泌功能的其他状况，诸如胰腺癌、胰切除术、和胰腺炎的患者。如果不进行治疗，这种营养不良可以是危及生命的，尤其在婴儿和CF患者的情况下，且这些疾患导致儿童的生长受损、受危害的免疫应答、以及缩短的预期寿命。
其中胰酶被常规使用的其他状况通常是改变胃肠道解剖学(胃绕道术、胰十二指肠切除术、小肠切除术，等)或损害肠功能导致吸收不良的状况(乳糜泻、克罗恩病、糖尿病、细菌过度生长，等)或改变吸收的其他次生生理状况(胃肠道肿瘤，药剂[即，奥曲肽]，等)。
可施用消化酶，诸如胰脂肪酶和其他胰酶产品(PEP)以至少部分地改善EPI。消化酶补充物的施用允许患者更有效地消化他们的食物。
用于治疗EPI的胰脂肪酶主要为三种酶类的组合：脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶，连同它们的各种辅因子和辅酶。这些酶类由胰腺天然产生并且对消化脂肪、蛋白质和碳水化合物是重要的。胰脂肪酶典型地从猪胰腺制备，尽管其他来源也可被使用，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493和WO2006044529中所描述的那些。酶类催化脂肪水解为甘油和脂肪酸，淀粉水解为葡聚糖和糖类，及蛋白质水解为氨基酸和衍生的物质。
胰酶在近中性和微碱性条件下表现出最优活性。在胃部条件下，胰酶可被失活，导致生物学活性的损失；在治疗吸收不良中是关键的胰脂肪酶，对胃失活是特别敏感的。因此，通常监测脂肪酶活性以确定包含脂肪酶的酶组合物的稳定性。
包含消化酶，诸如胰脂肪酶的组合物，已经被开发用于呈胶囊(和)、片剂(ViokaceTM、)、颗粒形式口服施用。然而，如果患者无法吞咽胶囊，可打开每一个胶囊，并将内含物撒在少量的食物上并用匙口服施用至患者，所述食物通常是软的、酸性食物(诸如商购可得的苹果酱)。可选地，可用注射器装置将这种药物口服施用于婴儿和儿童，所述注射器装置包含悬浮在介质中的内含物，从而服从于施用。
还公认的是对一些患者，包括患有EPI的儿科和成人患者，通过肠管，包括较小腔的经肠饲管，诸如胃和空肠饲管饲喂是需要的。因此，对不能够口服摄取消化酶的此类患者而言，对消化酶诸如胰脂肪酶的经肠施用存在明确需求。在消化酶呈颗粒形式的情况下，它们可以被添加到营养配方制品中用于施用，然而问题包括如何确保消化酶对营养配方制品中对其敏感的成分有效地发挥它们的酶活性并且排除对通过颗粒的经肠饲喂的潜在的障碍。基于相同的原因，使用片剂形式的消化酶产品也受到困扰。
WO2012042372公开了用于制备用于向患者施用包括经肠施用的预消化的营养配方制品的方法。该参考文献公开了如何机械地或化学地处理肠溶包衣的胰酶产品以便溶解包衣并释放酶以有效消化营养配方制品。该混合物在成分以及施用于患者期间发生的酶反应上是非常复杂的，并且可能是不稳定的并引起脂质和水相的分离以及可能发生不溶性成分的沉淀。这篇参考文献没有公开如何制备足够稳定且均质的预消化的营养配方制品以便适于经肠施用。
经肠饲喂可经由以下提供：口(口胃管或OG)；鼻(鼻胃管或NG)；胃(胃造口术或GT)；肠(空肠造口术或JT)；它们可以被用来在夜间睡眠时或白天递送热量和营养物。鼻胃饲管，或“NG-管”穿过鼻子，下到食管并进入胃。在另一方面，胃饲管，或“G-管”，通过小的切口插入腹部直接进入胃，并且日益变成用于许多患者诸如显示出慢性体重减轻和需要长期经肠营养的囊纤维化患者的标准治疗方案。
不考虑进入的路径，更长的饲管(OG或NG)也被用于将营养物绕过胃直接递送至十二指肠或空肠。
饲管的放置视多种条件而定，包括患者总体健康和年龄、状况的严重性、放置的持续时间、管的类型、放置的方式、患者的舒适度、减轻并发症、感染的可能性、财政考虑、可得性、可及性和用途。因此，以若干大小定制的用于此类引用的多种管是可得的。
经肠饲喂的短期益处包括即刻体重增加和增加的能量。长期益处包括体脂、肌肉量的增加，改善的力量、更强壮的免疫系统，肺部感染期间较少的体重减轻，更加有意识的体重控制以及众多的其他益处。
然而，尽管经肠营养提供了明显的益处，胃造口术施用固体口服剂量药物由于许多制备和施用的挑战是复杂的，其可能使得活性药物成分失效。具有可得的稳定且均质的复合物组合物还是必须的，以确保胰脂肪酶通过注射器出口和通过G-管腔的一致且完全的递送而不会阻塞或粘附。
鉴于上述内容，对用于制备消化酶营养组合物的快速、实用、经济、简易且有效的方法存在需求，所述消化酶营养组合物可被不同人群和通过不同设备应用，；更具体地，需要在适合的时间段内稳定且均质的组合物，其能够通过经肠施用而不会有任何相分离以及对经肠饲管的阻碍敏感。
发明概述
本发明涉及一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含消化酶产品和来自特定营养配方制品的营养物，所述液体组合物适于经肠施用。所述方法包括制备消化酶产品的预悬液并将其添加到营养配方制品。本发明还提供了一种用于通过肠管高效并有效地施用治疗有效剂量的稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物。
发明详述
本发明涉及一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括在水性溶液中制备消化酶产品的悬液，随后将所述悬液和包含特定量的营养物的液体营养配方制品混合。该液体组合物持续从其制备起至少约8小时保持酶活性(脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶)。
在本发明的一个实施方案中，消化酶悬液的制备包括以下步骤：a.1)通过诸如粉碎、磨碎或捣碎的方式减少消化酶的大小；a.2)添加少量的水性溶液；以及a.3)将水性溶液和消化酶混合以形成悬液。保持获得的消化酶悬液持续短的时间段，随后将其添加到具有特定量的营养物的液体营养配方制品。
根据本发明使用的消化酶产品可以为任何适合的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒或小袋。根据本发明有用的适合的消化酶产品优选地为非胃耐受的胰脂肪酶。非胃耐受的产品是预期不耐受胃液的产品。非胃耐受的产品可为未包衣的或包衣的。如果该产品是包衣的，包衣在胃液中溶解。包衣优选地为非pH依赖性水溶性聚合物。包衣也可以为pH依赖性水溶性聚合物，但在这种情况下其以非常小的量存在和/或如果其非均质地存在于产品上，从而使产品容易并直接地暴露在胃环境中，并因此观察到非胃耐受性。
术语未包衣的或包衣的分别标明围绕产品的聚合物层的不存在或存在。非pH依赖性水溶性聚合物的实例为：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。pH依赖性水溶性聚合物的实例为：邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、虫胶、甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)(诸如L30D55)。用于根据本发明使用的胰脂肪酶产品优选地为未包衣的。
可用于本发明的消化酶产品可以为任何即释型胰脂肪酶产品或剂型。
此类胰脂肪酶产品的实例包括ViokaceTM(在美国销售)、(在加拿大销售)、12,500PhEur脂肪酶单位(在法国销售)以及(在加拿大销售)。
本文使用的术语“消化酶”表示消化道中分解食物组分使得它们可被生物体摄取或吸收的酶。消化酶的非限制性实例包括胰脂肪酶(也称为胰脂肪酶或胰酶制剂)、脂肪酶、辅脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、弹性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、谷蛋白酶(glutenase)、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、β-淀粉酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶、以及其混合物。
消化酶包括粉末、颗粒、片剂、球体、迷你片剂、微片剂、微粒、微球、微胶囊、微丸、以及具有多达约5mm的直径的任何颗粒；颗粒可具有任何大小或形状。
如本文使用的术语“胰脂肪酶”指的是存在于胰腺分泌物中的任何一种酶类型，诸如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或其混合物，或胰腺来源的具有酶活性的任何提取物，诸如胰酶制剂。
术语“胰脂肪酶”或“胰脂肪酶”或“胰酶制剂”表示几种类型的酶包括淀粉酶、脂肪酶、和蛋白酶酶类的混合物。胰脂肪酶例如从NordmarkArzneimittelGmbH或ScientificProteinLaboratoriesLLC是商购可得的。
术语“脂肪酶”表示催化脂质水解为甘油和简单脂肪酸的酶。适用于本发明的脂肪酶的实例包括，但不限于动物脂肪酶(例如，猪脂肪酶)、细菌脂肪酶(例如，假单胞菌属(Pseudomonas)脂肪酶和/或伯克氏菌属(Burkholderia)脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶(例如，通过重组DNA技术由选自以下的适合的宿主细胞产生的：培养的细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞的任一种，或包含与天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重组脂肪酶，由与天然存在的编码脂肪酶的核酸同源或基本上相同的核酸编码的脂肪酶等)、合成的脂肪酶、化学修饰的脂肪酶、以及其混合物。术语“脂质”广泛地包括天然存在的分子，包括脂肪、蜡、固醇、脂溶性维生素(诸如维生素A、D、E和K)，甘油单酯、甘油双酯、甘油三酯、磷脂等。
术语“淀粉酶”指的是分解淀粉的糖苷水解酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶、酸性α-葡糖苷酶、唾液淀粉酶诸如唾液素等。适合用于本发明的淀粉酶包括，但不限于动物淀粉酶、细菌淀粉酶、真菌淀粉酶(例如，曲霉属(Aspergillus)淀粉酶，例如米曲霉(Aspergillusoryzae)淀粉酶)，植物淀粉酶、重组淀粉酶(例如通过重组DNA技术由选自以下的适合的宿主细胞产生的：培养的细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞的任一种，或包含与天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重组淀粉酶，由与天然存在的编码淀粉酶的核酸同源或基本上相同的核酸编码的淀粉酶等)、化学修饰的淀粉酶、以及其混合物。
术语“蛋白酶(protease)”通常指的是破坏蛋白质氨基酸之间的肽键的酶(例如，蛋白酶(proteinase)、肽酶、或蛋白水解酶)。蛋白酶通常通过它们的催化类型来鉴别，例如，天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(巯基)肽酶、金属肽酶、丝氨酸肽酶、苏氨酸肽酶、碱性或半碱性蛋白酶、中性和催化机制未知的肽酶。适用于本发明的蛋白酶的非限制性实例包括丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，门冬氨酰蛋白酶)、金属蛋白酶和谷氨酸蛋白酶。此外，适用于本发明的蛋白酶包括，但不限于动物蛋白酶、细菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如，蜂蜜曲霉(Aspergillusmelleus)蛋白酶)、植物蛋白酶、重组蛋白酶(例如，通过重组DNA技术由选自以下的适合的宿主细胞产生的：培养的细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞的任一种，或包含与天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重组蛋白酶，由与天然存在的编码蛋白酶的核酸同源或基本上相同的核酸编码的蛋白酶等)、化学修饰的蛋白酶、以及其混合物。
本发明的组合物的胰脂肪酶可包括一种或更多种脂肪酶(例如，一种脂肪酶、或两种或更多种脂肪酶)、一种或更多种淀粉酶(例如，一种淀粉酶、或两种或更多种淀粉酶)、一种或更多种蛋白酶(例如，一种蛋白酶、或两种或更多种蛋白酶)，以及这些酶以不同组合和比例的混合物。
可用于本发明的组合物中的脂肪酶活性可以从约650IU至约45,000IU(USP方法)(或45,000USP单位)、从约675IU至约825IU、从约2,500IU至约28,000IU、从约2,700IU至约3,300IU、从约4,500IU至约5,500IU、从约8,000IU至约11,000IU、从约13,500IU至约16,500IU、从约18,000IU至约22,000IU、从约22,500IU至约27,500IU、从约36,000IU至约44,000IU以及其间的所有范围和子范围。脂肪酶活性的范围还可从约5,000PhEur脂肪酶单位至约30,000PhEur脂肪酶单位，其可为约5,000PhEur脂肪酶单位、约10,000PhEur脂肪酶单位、或约12,500PhEur脂肪酶单位、约15,000PhEur脂肪酶单位、或约20,000PhEur脂肪酶单位、或约30,000PhEur脂肪酶单位、或约40,000PhEur脂肪酶单位。
组合物中的淀粉酶活性可从约1,600IU至约6,575IU(USP)(或6,575USP单位)、从约6,000IU至约225,000IU、例如从约6,400IU至约26,300IU、从约10,700IU至约43,800IU、从约21,500IU至约87,500IU、从约32,100IU至约131,300IU、从约42,900IU至约175,000IU、从约53,600IU至约218,700IU以及其间的所有范围和子范围。
组合物中的蛋白酶活性可从约1,250IU至约3,850IU(USP)(或3,850USP单位)、从约5,000IU至约130,000IU、例如从约5,000IU至约15,400IU、从约8,400IU至约25,700IU、从约16,800IU至约51,300IU、从约25,000IU至约77,000IU、从约33,500IU至约102,800IU、从约41,800IU至约128,300IU、以及其间的所有范围和子范围。
脂肪酶活性范围可以从约675IU至约825IU(或825USP单位)，淀粉酶活性从约1,600IU至约6,575IU，且蛋白酶活性从约1,250IU至约3,850IU(USP)。或脂肪酶活性范围可从约2,700IU至约3,300IU，淀粉酶活性从约6,400IU至约26,300IU，且蛋白酶活性从约5,000IU至约15,400IU(USP)(或15,400USP单位)。或脂肪酶活性范围可从约4,500IU至约5,500IU，淀粉酶活性从约10,700IU至约43,800IU，且蛋白酶活性从约8,400IU至约25,700IU(USP)(或25,700USP单位)。或脂肪酶活性范围可从约9,000IU至约11,000IU，淀粉酶活性范围从约21,500IU至约87,500IU，且蛋白酶活性范围从约16,800IU至约51,300IU(USP)(或51,300USP单位)。或脂肪酶活性从约13,500IU至约16,500IU，淀粉酶活性从约32,100IU至约131,300IU，且蛋白酶活性从约25,000IU至约77,000IU(USP)(或77,000USP单位)。脂肪酶活性范围可从约18,000IU至约22,000IU，淀粉酶活性从约42,900IU至约175,000IU，且蛋白酶活性从约33,500IU至约102,600IU(USP)(或102,500USP单位)。脂肪酶活性的范围可从约22,000IU至约27,500IU，淀粉酶活性从约53,600IU至约218,700IU，且蛋白酶活性从约41,800IU至约128,300IU(USP)(或128,300USP单位)。
在本发明的一个实施方案中，包含以上列出的淀粉酶活性的分数的单一单位也可被用于本发明的方法中。在本发明的方法中，有效量的胰脂肪酶被用于制备悬液；酶的所述有效量可以为总计约3,000USP、约4,200USP、约5,000USP、约6,000USP、约8,000USP、约10,000USP、约10,440USP、约10,500USP、约15,000USP、约16,000USP、约16,800USP、16,800USP、约20,000USP、约20,880USP、约21,000USP、约24,000USP、或25,000USP脂肪酶单位或其倍数，或约5,000PhEur、或约12,500PhEur、或约30,000PhEur脂肪酶单位或其倍数。
在本发明的一个实施方案中，消化酶悬液的制备包括以下步骤：a.1)通过诸如粉碎、磨碎或捣碎的方式减小消化酶(优选地非胃耐受的)的大小；a.2)添加少量的水性溶液；以及a.3)混合以形成悬液。保持所得的悬液持续短的时间段，随后将其添加至具有特定量的营养物的液体营养配方制品；该时间段应大于5分钟，更优选地大于10分钟；该时间段优选地包括从约15分钟至约30分钟；优选地保持所得的悬液持续约15分钟。
在第一步a.1)中，将胰脂肪酶颗粒粉碎以获得精细粉末；该步骤中不应发生剂量损失，该步骤可通过手动方法(使用：陶瓷制研钵及研杵；咖啡杯和金属勺)或通过碎药装置进行。粉碎装置可为螺旋(S)型，诸如(S)、(S)、ApexUltraPills(S)。由于在粒子尺寸和剂量回收方面的再现性，优选使用碎药器。
然后将粉碎的胰脂肪酶添加至小体积的适合的施用媒介物，所述施用媒介物在混合后允许形成均质的悬液。该施用媒介物是水性溶液。其可为：1)纯净水或去离子水，其对于非肠胃外施用可与无菌水相当，除了未遵从无菌的要求；2)无菌水；3)生理溶液(0.9％NaCl)；或4)自来水。纯净水或无菌水或生理溶液(或生理盐水)是优选的，因为对大多数药物产品来说它们是优选的稀释剂。
为了获得均质的消化酶悬液，应用小体积溶液(步骤a.2)以制备高密度浓缩悬液是重要的；体积应小于10mL。优选地，消化酶应根据相应的强度悬浮于小体积的水性溶液中。事实上，对剂量为约9,190USP单位或为约10,400USP单位的脂肪酶，优选地应用2.5mL的体积；对具有多种USP单位的剂型，应用对应的多种体积。作为实例，将一片具有10,440USP单位脂肪酶的胰脂肪酶的片剂(诸如ViokaceTM)悬于2.5mL(1/2茶匙)纯净水中；将一个剂量的具有12,500PhEur单位脂肪酶的胰脂肪酶(诸如12,500PhEur单位的脂肪酶对应于9,191USP单位的脂肪酶；应用的从PhEur脂肪酶单位到USP脂肪酶单位的换算因子是：1PhEur单位＝1.36USP单位)悬于2.5mL(1/2茶匙)纯净水中；将一个剂量的具有20,880USP单位的脂肪酶的胰脂肪酶(诸如ViokaceTM)悬于约5mL(1茶匙)纯净水中。酶稳定性应该被保持，并且为了达到这一点，应该制备高度浓缩的悬液，稀释因子对于稳定性是关键方面，因为这与酶活性的下降直接相关。
为了获得均质的悬液，混合并且随后在将混合物添加至液体营养配方制品之前将其在室温下保持短的时间段是重要的；该时间段应大于5分钟，更优选地大于10分钟；该时间段优选地包括从约15分钟至约30分钟。不依赖于所选择的粉碎类型或碎药器的类型，约15分钟对于制备无完整颗粒或可感知的尺寸的碎片的悬液是特别合适的。这一持续的时间段不仅确保制备均质的悬液而且确保脂肪酶活性的维持。事实上，不依赖于所使用的胰脂肪酶的剂量强度，一直具有完全的剂量回收是重要的。在将悬液添加至营养配方制品之前可用匙或刮勺温和地搅拌悬液几秒钟。
然后将悬于水性溶剂中的粉碎的胰脂肪酶添加到包含特定量的营养物的液体营养配方制品中，所述液体营养配方制品是碳水化合物、脂质、蛋白质和水的混合物；并且然后振荡持续适合的时间段诸如约15秒，然后将组合物通过肠管从饲喂袋分配至患者。将悬液添加至营养配方制品优选地在已经包含营养配方制品的饲喂(或分配)袋中直接进行。
本发明的方法允许保持给定的剂量强度，因此允许消化酶产品的完全递送；事实上，没有发生酶活性的损失；在制备液体组合物期间，既不存在活性酶的降解也不存在活性酶的任何机械去除。
本发明还涉及胰脂肪酶和营养物的液体组合物(Pan+NF)，所述液体组合物为胰脂肪酶在具有特定量的营养物的营养配方制品中的稳定且均质的分散体。该液体组合物关于酶活性(脂肪酶活性、蛋白酶活性和淀粉酶活性)保持稳定。事实上，该混合物保持脂肪酶活性，所述脂肪酶活性按照在给定时间(t)时组合物中的脂肪酶活性与在0时营养配方制品中的脂肪酶活性的比的百分数计算。在室温下约8小时后脂肪酶活性高于约90％或为约100％，蛋白酶活性高于约90％或为约100％，且淀粉酶活性高于85％或为约100％。消化酶-营养物组合物中的酶活性回收率是在给定时间(t)时的酶活性与添加后立即(即在0时)计算的混合物中的酶活性之间的比。此外，持续至少约8-10小时的相同时间段，没有观察到组合物中的相分离(诸如脂质成分和水性成分之间的分离、蛋白质沉淀)。本发明的组合物因此允许恒定的剂量和均质的营养物递送。
该胰脂肪酶和营养物的组合物被用于在儿科患者和成人患者中受损的胃肠道功能的营养管理，而且适于通过使用饲喂泵和G-管的持续输注的施用，在施用期间没有显著明显的相分离。
本发明使用的营养配方制品可以为成人/儿童或婴儿营养配方制品，所述营养配方制品包含特定量的营养物，所述营养物为碳水化合物、脂质、蛋白质、可为水解形式的聚合物成分的混合物。营养配方制品还可包含其他成分诸如微量元素和纤维。
根据本发明可用的配方制品是具有特定量的营养物的营养配方制品。总脂肪和蛋白和碳水化合物营养物含量为从约10g/100mL至约35g/100mL；更具体地为从约12g/100mL至约32g/100mL。当营养配方制品是成人/儿童营养配方制品时，总脂肪和蛋白质和碳水化合物含量为从约20g/100mL至约32g/100mL；并且当营养配方制品是婴儿营养配方制品时，总脂肪和蛋白质和碳水化合物营养物含量是从约12g/100mL至约14g/100mL。
根据本发明可用的另一个实施方案是具有从约4.5g/100mL至约11.5g/100mL、更具体地从约4.9g/100mL至约11.3g/100mL的总脂肪和蛋白质营养物含量的营养配方制品。当营养配方制品是成人/儿童营养配方制品时，总脂肪和蛋白质含量是从约6.8g/100mL至约11.3g/100mL；并且当营养配方制品是婴儿营养配方制品时，总脂肪和蛋白质含量是从约4.9g/100mL至约5.3g/100mL。
根据本发明可用的另一个实施方案是具有从约3.0g/100mL至约7.0g/100mL、更具体地从约3.3g/100mL至约6.8g/100mL的总脂肪营养物含量的营养配方制品。当营养配方制品是成人/儿童营养配方制品时，总脂肪营养物含量是从约3.8g/100mL至约6.8g/100mL；并且当营养配方制品是婴儿营养配方制品时，总脂肪含量是从约3.3g/100mL至约3.7g/100mL。
根据本发明可用的另一个实施方案是具有从约1.3g/100mL至约6.3g/100mL、更具体地从约1.4g/100mL至约6.2g/100mL的总蛋白质营养物含量的营养配方制品。当营养配方制品是成人/儿童营养配方制品时，总蛋白质含量是从约3g/100mL至约6.2g/100mL；并且当营养配方制品是婴儿营养配方制品时，总蛋白质含量是从约1.4g/100mL至约1.6g/100mL。
通常使用的经肠液体配方制品包括聚合物或其他专门的配方制品。聚合物配方制品，包括基于牛奶或不含乳糖的商业配方制品，是商购可得的，并且通常提供完整的均衡的饮食。专门的配方制品包括水解的蛋白质或有时是氨基酸配方制品，其用于具有消化复杂蛋白质困难的患者。
使用了适于本发明的商购的液体成人/儿童经肠配方制品，诸如，但不限于，Junior1、Junior1.5、Plus、并且还可使用其他类似的产品。商购的婴儿配方制品的实例为1、1和2。
本发明所使用的消化酶产品是治疗有效量的。胰脂肪酶应被配制到液体营养配方制品中；剂量可基于年龄、临床症状被调整用于个体患者。在根据本发明的方法中，营养配方制品中大约每g脂肪约1,000脂肪酶USP单位和约5,000脂肪酶USP单位之间、优选地约1,000脂肪酶USP单位和约4,500脂肪酶USP单位之间的剂量被推荐作为当与液体营养配方制品混合时的起始剂量。
在输注过程中，由于胰脂肪酶对脂质、蛋白质、碳水化合物的酶活性，发生了营养物的改变，并且形成消化的营养物；这确保了消化的发生。尽管营养物和消化的产物的类型和比存在该变化，本发明的组合物经过8-10小时保持均质且稳定。
本发明的特定实施方案是一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物适于经肠施用，所述液体组合物包含非胃耐受的胰脂肪酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括以下步骤：a)在水性溶液中制备胰脂肪酶的悬液，包括以下步骤：a.1)减小消化酶产品的大小；a.2)对于具有约10,400USP单位的脂肪酶的消化酶产品添加约2.5mL的量的水性溶液，或对于具有多种USP单位的脂肪酶的产品添加相应的多种量的溶液；a.3)混合以形成悬液；以及a.4)保持悬液持续大于约5分钟的时间段(优选地在约5分钟和约30分钟之间、优选地约15分钟)；以及b)将悬液与液体营养配方制品混合以形成稳定且均质的液体组合物；其中营养配方制品具有从约10g/100mL至约35g/100mL、甚至更优选地从约20g/100mL至约32g/100mL的总脂肪和蛋白质和碳水化合物营养物含量；并且其中所述组合物从其制备其持续至少8小时保持稳定(未发生相分离)，并且按照添加到液体营养配方制品的脂肪酶活性单位的百分比计算，该酶类在约室温下储存约8小时后具有高于约90％的脂肪酶活性。
本发明的另一个特定实施方案是一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物适于经肠施用，所述液体组合物包含非胃耐受的胰脂肪酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括以下步骤：a)在水性溶液中制备胰脂肪酶的悬液，包括以下步骤：a.1)减小消化酶产品的大小；a.2)对于具有约10,400USP单位的脂肪酶的消化酶产品添加约2.5mL的量的水性溶液，或对于具有多种USP单位的脂肪酶的产品添加相应的多种量的溶液；a.3)混合以形成悬液；以及a.4)保持悬液持续大于约5分钟的时间段(优选地在约5分钟和约30分钟之间、优选地约15分钟)；以及b)将悬液与液体营养配方制品混合以形成稳定且均质的液体组合物；其中营养配方制品具有从约4.5g/100mL至约11.5g/100mL、甚至更优选地从约6.8g/100mL至约11.3g/100mL的总脂肪和蛋白质营养物含量；并且其中所述液体组合物从其制备起持续至少8小时保持稳定(未发生相分离)，并且按照添加到液体营养配方制品的脂肪酶活性单位的百分比计算，该酶类在约室温下储存约8小时后具有高于约90％的脂肪酶活性。
本发明的另一个特定实施方案是一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物适于经肠施用，所述液体组合物包含非胃耐受的胰脂肪酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括以下步骤：a)在水性溶液中制备胰脂肪酶的悬液，包括以下步骤：a.1)减小消化酶产品的大小；a.2)对于具有约10,400USP单位的脂肪酶的消化酶产品添加约2.5mL的量的水性溶液，或对于具有多种USP单位的脂肪酶的产品添加相应的多种量的溶液；a.3)混合以形成悬液；以及a.4)保持悬液持续大于5分钟的时间段(优选地在约5分钟和约30分钟之间、优选地约15分钟)；以及b)将悬液与液体营养配方制品混合以形成稳定且均质的液体组合物；其中营养配方制品具有从约3.0g/100mL至约7.0g/100mL、甚至更优选地从约3.8g/100mL至约6.8g/100mL的总脂肪营养物含量；并且其中所述液体组合物从其制备起持续至少8小时保持稳定(未发生相分离)，并且按照添加到液体营养配方制品的脂肪酶活性单位的百分比计算，该酶类在约室温下储存约8小时后具有高于约90％的脂肪酶活性。
本发明的另一个特定实施方案是一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物适于经肠施用，所述液体组合物包含非胃耐受的胰脂肪酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括以下步骤：a)在水性溶液中制备胰脂肪酶的悬液，包括以下步骤：a.1)减小消化酶产品的大小；a.2)对于具有约10,400USP单位的脂肪酶的消化酶产品添加约2.5mL的量的水性溶液，或对于具有多种USP单位的脂肪酶的产品添加相应的多种量的溶液；a.3)混合以形成悬液；以及a.4)保持悬液持续大于5分钟的时间段(优选地在约5分钟和约30分钟之间、优选地约15分钟)；以及b)将悬液与液体营养配方制品混合以形成稳定且均质的液体组合物；其中营养配方制品具有从约1.3g/100mL至约6.3g/100mL、甚至更优选地从约3g/100mL至约6.2g/100mL的总蛋白质营养物含量；并且其中所述液体组合物从其制备起持续至少8小时保持稳定(未发生相分离)，并且按照添加到液体营养配方制品的脂肪酶活性单位的百分比计算，该酶类在约室温下储存约8小时后具有高于约90％的脂肪酶活性。
胰脂肪酶和营养物的组合物适于施用至婴儿、儿童、成人、年老的患者，或罹患EPI的其他患者，其允许药物被准确地分配并具有受控的给药。
本发明还包含一种将本发明的消化酶(胰脂肪酶)和营养物的组合物施用至儿科患者或成人患者的方法。其包括以下步骤：a)通过诸如粉碎、磨碎或捣碎的方式减小消化酶的大小；b)添加小体积的水性溶液；c)混合以形成悬液并将其保持持续多于5分钟；d)在分配袋或在另一种容器中将悬液与具有特定量的营养物的液体营养配方制品混合以形成消化酶-营养物的组合物；e)通过肠管将组合物从饲喂袋分配至患者；在酶和营养物的组合物的分配之前可将其温和地振荡。
本发明描述了一种可靠的程序，所述程序适于通过胃造口管或鼻胃管施用液体胰脂肪酶和营养物的组合物并且确保剂量通过管腔的一致递送而无阻塞、粘附并保持管的通畅。施用是通过不同的肠管进行的，所述肠管的选择根据患者而定，从新生儿、到幼儿、到成人患者。本文显示的直径大小的成功测试表明，当采用描述的施用程序时，使用同一类型和制造商的任何较大直径的管都是可接受的。
从上述描述和实验部分可以看出，本发明提供了一些重要的益处。本发明提供了一种用于制备胰脂肪酶和来自特定营养配方制品的营养物的混合物的简单且快速的方法；该混合物持续至少约8小时保持均质；在将悬浮的胰脂肪酶添加至液体营养配方制品中之后，脂肪酶活性被维持；脂肪酶在组合物中持续超过约8小时保持稳定并且有效实现了脂解。
实验
材料
-胰脂肪酶：胰脂肪酶参考标准USP批次8(淀粉酶活性测定：344USP单位/mg，蛋白酶活性测定358USP单位/mg)，胰脂肪酶参考标准USP批次3(脂肪酶活性测定：93.3USP单位/mg)。
-胰脂肪酶产品：在美国销售的ViokaceTM(10,440或20,880USP单位脂肪酶)产品；赋形剂：交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸、滑石；在加拿大销售的(8,000或16,000USP单位脂肪酶)产品；赋形剂：交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸、滑石；由MayolylSpindler销售的12,500PhEur单位脂肪酶/剂量(20克)；赋形剂：微晶纤维素、交聚维酮、无水硅胶、硬脂酸镁，包衣：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、trietylcitrate、滑石、二甲硅油乳剂。
-经肠配方制品：Junior1Cal(Nestlé，250mL包装，香草味，人造调味剂)，Junior1.5Cal(Nestlé，250mL包装，未调味的)，Plus(AbbottItalia200mL包装，草莓味人造调味剂)，2.0(Nestlé，250mL包装)，HN(AbbottNutrition，237mL包装)，以及(Nutricia，200mL包装)。
-婴儿配方制品：1(Unifarm，如制造商描述的重构配方制品)，2(Unifarm，如制造商描述的重构配方制品)，1(Unifarm，470mL包装)，以及NutramigenTMDHA&ARA(Enfamil，946mL包装)。
经肠和婴儿配方制品的营养物(脂肪+蛋白质+碳水化合物)含量显示于表1中。
表1
方法
脂解活性
使用基于胰脂肪酶USP专著中描述的脂肪酶测定的概述程序的方法进行测量，所述方法基于通过pH稳态方法(pH-statmethod)滴定从在所用的底物(橄榄油)中水解酯化的脂肪酸形成的游离脂肪酸。其是基于以下原理：脂肪酶催化甘油三酯的水解，其导致游离脂肪酸(FFA)的形成。按照时间滴定形成的FFA提供了脂肪酶的酶活性的确定，其可以以单位表示：1U＝1微摩尔形成的FFA/分钟。该反应通过经由实验体系维持稳定pH值来发生，当与固定值比较pH值发生改变时，该实验体系提供添加NaOH(滴定剂)(pH稳态方法)。随时间添加的滴定剂的量对应于由脂肪酶对甘油三酯的作用而形成的FFA的量。曲线斜率{添加的滴定剂＝f(体积(mL)/时间(分钟))}给出脂肪酶的酶活性。
蛋白水解活性和amilolytic活性的测量根据胰脂肪酶USP专著中描述的概述程序进行。
甘油三酯以胆甾醇棕榈酸酯作为内部标准品用己烷：异丙醇(3:2)提取，并通过HPLC分析；通过将所有保留时间与三油酸甘油酯标准溶液比较来鉴定所有峰。
脂肪酸以硬脂醇作为内部标准品用己烷：异丙醇(3:2)提取，并通过HPLC分析；通过将保留时间与脂肪酸标准品即亚油酸、棕榈酸、油酸和硬脂酸比较来鉴定峰。
蛋白质分析1)总蛋白质含量用Bradford测定定量；2)色氨酸使用5-甲基色氨酸作为内部标准品通过HPLC分析。
碳水化合物分析1)短链糖使用木糖醇作为内部标准品通过HPLC分析；通过将所有保留时间与糖类标准品即蔗糖、麦芽糖和葡萄糖比较来鉴定峰。2)麦芽糊精在CarrezI和CarrezII的存在下被提取并通过HPLC分析；通过将所有保留时间与麦芽糊精标准品即麦芽糖一水合物、麦芽三塘、麦芽四糖、麦芽五糖、麦芽六糖和麦芽七糖比较来鉴定峰。
设备
用于输注施用的标准设备(与在临床环境中使用的或家用的设备相同，模拟通常的饲喂程序)包括：饲喂袋(KangarooJoeyTM经肠饲喂泵套装)、泵(KangarooTMePump经肠饲喂泵)和G-管(KimberlyClarkMIC-KEY，造口(stoma)长：4.0cm，外径：12Fr(12Fr＝0.33mm))。对于10mL/h的输注饲喂速率，设置以下参数：流速：10mL/h，每4四小时以30mL的水冲洗一次。对于125mL/h的输注饲喂速率，设置以下参数：流速：125mL/h，每4四小时以30mL的水冲洗一次。
药片粉碎：a)手动方法，使用：陶瓷研钵和研杵；咖啡杯和金属匙；b)碎药器，螺旋(S)型：GIMA(S)、Genius(S)、ApexUltraPills(S)。
实施例
实施例1.将胰脂肪酶片剂悬于施用媒介物中
胰脂肪酶(具有8,000USP单位脂肪酶和16,000USP单位脂肪酶的片剂)在生理溶液和经肠配方制品EF3(Plus)及EF6中的直接的溶解测试通过以下进行：1)在烧杯(模拟杯子)中用刮勺(模拟家用匙)混合或2)在瓶(以模拟原始的经肠配方制品包装)中手动振荡。在固定的小体积施用媒介物中，手动搅拌或振荡片剂(相应的剂量强度参见表2)2分钟并且维持在室温下。片剂的外观在视觉上被测试(参见表2)。在当使用生理溶液时胰脂肪酶片剂在30分钟之后提供了浑浊的悬液，而片剂在经肠配方制品EF3和EF6中保持完整；需要6小时来获得在EF3中的悬液。水性溶液和经肠配方制品都不适用，因为它们不允许胰脂肪酶的直接快速的崩解和溶解；观察到沉淀和相分离；无法制备稳定且均质的组合物。
表2
实施例2.片剂粉碎
使用不同的粉碎装置来粉碎胰脂肪酶片剂(ViokaceTM)以评价片剂粉碎、剂量回收(无损失)、视觉外观以及最大的识别颗粒的尺寸的再现性。不同的碎药器提供具有不同尺寸的颗粒的均质粉末。进行以下测试：Genius碎药器：约2,000微米；Apex碎药器：约4,000微米；Gima碎药器：约5,000微米；陶瓷研钵和研杵：200-500微米；咖啡杯和金属匙，提供具有约3,000微米的粗颗粒的不规则粉末。Genius、Apex和Gima碎药器装置提供可再现的表现并且由于它们是封闭系统，因此提供了容易的完全剂量回收。咖啡杯和金属匙没有提供可再现的粉末和直接的程序，并且在执行粉碎程序的过程中由于片剂碎片从杯中溅出，可能会发生剂量损失。在粉碎的胰脂肪酶片剂颗粒大小方面陶瓷研钵和研杵提供了良好的结果，但是观察到人为因素的高度影响。
实施例3.胰脂肪酶悬液的制备：施用媒介物
在10mL的以下水性介质中制备了三种悬液，各自具有20,880USP单位脂肪酶的胰脂肪酶片剂(ViokaceTM)的3片粉碎的片剂：1)纯净(去离子)水；2)生理溶液(0.9％NaCl)；3)自来水。所有测试的介质都适当地悬浮粉碎的胰脂肪酶片剂以产生颗粒的均质悬液。
实施例4.胰脂肪酶悬液制备：递送优化
通过适当的粉碎装置(参见实施例2)粉碎3片具有16,000USP单位脂肪酶的胰脂肪酶片剂并且在经由NG-管和G-管施用前悬于以表3中报道的体积的(实施例3中描述的)适当的水性介质中；作为最坏的情况，使用了具有外径为12Fr的内径和长度是最具挑战性的G-管(即MicKimberlyClarkBolus)。从(表3中报道的)结果来看，结果表明通过应用至少15分钟的悬浮时间，不同类型的碎药器对悬浮的粉碎的胰脂肪酶片剂的可递送性没有影响：没有观察到阻塞。
这一程序允许维持脂肪酶活性：通过G-管之前的活性是19.7UUSP/mg且通过G-管之后的活性是19.8UUSP/mg；因此确保了完全的剂量回收。
这一程序也适用于广泛范围的剂量强度递送(从1片具有8,000USP脂肪酶单位的胰脂肪酶片剂直至3片具有16,000USP脂肪酶单位的胰脂肪酶片剂)。将每一片8,000UUSP脂肪酶悬于2.5mL(半茶匙)的纯净水中并维持至少15分钟，添加另外量的水直至表4中报道的体积。结果表明，制备的悬液对以具有很小尺寸的G-管和NG-管的NG-施用(Mic-Key)是可行的，所述具有很小尺寸的G-管和NG-管具有5Fr管(诸如CORPARK)或8Fr(诸如Tyco-Healthcaremanufacturer)。参见表4。
表3
表4
实施例5.用于输注(持续性施用)的胰脂肪酶和营养物-(Pan+EF)组合物-直接添加方法
使用适当的碎药器装置(如实施例2中所示)将具有20,880USP脂肪酶单位的片剂(ViokaceTM)粉碎并直接添加到包含经肠配方制品Plus的饲喂袋中。以不同的经肠配方制品：Peptamen1.5制备类似的Pan-EF组合物。这种方法应用非常简单，不依赖于操作者并且粉碎的片剂易于转移到饲喂袋中。通过这种方法，药物碎片不会迅速地分散并保持在饲喂袋的底部；这种非均质的体系可带来安全性(不稳定的剂量施用)、不完全的剂量递送和非均质的消化的营养物递送方面的严重问题。
实施例6.用于输注的胰脂肪酶和营养物(Pan+EF)组合物-预悬液添加方法
以这种方法，通过碎药装置将具有10,440UUSP脂肪酶的胰脂肪酶片剂(ViokaceTM)(2片用于EF1、4片用于EF2以及用于EF3)粉碎，然后预悬在去离子水中，保持15分钟，并且然后添加至饲喂袋中经肠配方制品的包装中，振荡15秒。测试不同的经肠配方制品：EF3(Plus)、EF1(Peptamen)和EF2(Peptamen1.5)。这种方法提供了胰脂肪酶在经肠配方制品中的均质分散体，且因此制备的组合物允许恒定剂量且均质的营养物的递送。将该胰脂肪酶水性悬液容纳于输注袋中并进行递送。定期(每小时)进行袋中的混合物的视觉检查并且没有观察到相分离，采集图片。因此清楚的是，该组合物适于通过利用饲喂泵和G-管的持续性输注被施用多达至少8小时而没有显著明显的相分离。
实施例7.用于输注的胰脂肪酶和营养物(Pan+EF)组合物-预悬液添加方法
通过碎药装置以两个剂量的12,500PhEu脂肪酶单位开始，制备粉碎的胰脂肪酶，并且然后预悬在去离子水中(5.0mL)，保持15分钟，并且然后添加至预先倒入饲喂袋的经肠配方制品的包装中，振荡15秒。不同的经肠配方制品被测试：EF3、EF1(Peptamen)和EF2(Peptamen1.5)。这种方法提供了胰脂肪酶在经肠配方制品中的均质分散体，且因此允许恒定剂量和均质的营养物的递送。该pan-EF组合物适于通过利用饲喂泵和G-管的持续性输注被施用多达8-10小时而没有显著明显的相分离。定期(每小时)进行袋中的混合物的视觉检查并且没有观察到相分离，采集图片。
实施例8.用于输注的胰脂肪酶和营养物(Pan+EF)组合物-预悬液添加方法
应用与前述实施例6相同的方法和相同的条件，以4片粉碎的10,440USP脂肪酶单位的片剂开始制备悬液，将其保持15分钟，并且然后将其添加至原始包装中的经肠配方制品的包装中，振荡15秒，并且然后转移到饲喂袋中。以下婴儿配方制品被测试：EF4(2.0)和EF5(HN)：观察到明显的相分离。该分离在同样测试持续性施用的空白样品(未添加胰脂肪酶片剂)中没有观察到：观察到多达16小时的物理稳定性。定期(每小时)进行袋中的混合物的视觉检查并且没有观察到相分离，采集图片。
实施例9.用于输注的胰脂肪酶和营养物(Pan+EF)组合物-预悬液添加方法
与前述实施例8相同的方法和相同的条件通过以下被应用：制备以2个剂量的12,500PhEu脂肪酶单位的量的粉碎的胰脂肪酶在纯净水(10mL)中的预悬液，将其保持15分钟，然后将其添加至预先倒入饲喂袋的以下经肠配方制品的包装中，振荡15秒：EF4(2.0)和EF5(HN)。观察到明显的相分离。该分离在同样测试持续性施用的空白样品(未添加胰脂肪酶片剂)中没有观察到：观察到多达16小时的物理稳定性。定期(每小时)进行袋中的混合物的视觉检查并且没有观察到相分离，采集相片。
实施例10.用于输注的胰脂肪酶和婴儿配方制品(Pan+IF)组合物-预悬液添加方法
与前述实施例6相同的方法和相同的条件通过以下被应用：将2片粉碎的具有10,440USP胰脂肪酶单位的胰脂肪酶片剂(ViokaceTM)添加至5mL纯净水中，将其保持15分钟，并然后将悬液添加至250mL的预先倒入饲喂袋中的婴儿配方制品中并且温和地振荡15秒，并且然后转移到饲喂袋中。以下婴儿配方制品被测试：IF1(1)、IF2(2)、IF3(1)、IF4对于IF4观察到明显的相分离。而对于IF1、IF2、IF3没有观察到分离；胰脂肪酶在这些婴儿配方制品中的均质的稳定分散体被维持多达8小时；通过IF1、IF2、IF3可实现恒定剂量且均质的营养物的递送，并且可进行利用饲喂泵和G-管的持续性输注。在同样测试持续性施用的空白样品(未添加胰脂肪酶片剂)中没有观察到相分离：观察到多达16小时的物理稳定性。定期(每小时)进行袋中的混合物的视觉检查并且没有观察到相分离，采集图片。该结果显示，胰脂肪酶片剂可以被用于制备稳定的Pan+IF组合物。
实施例11.用于输注的胰脂肪酶和营养物(Pan+IF)组合物-预悬液添加方法
与前述实施例10相同的方法和相同的条件通过以下被应用：将两个粉碎的胰脂肪酶剂量，各自为12,500PhEur脂肪酶单位(Eurobiol)添加到5.0mL的纯净水中，形成悬液，将其保持15分钟，且然后添加到250mL的已经倒入饲喂袋中的婴儿配方制品中并且温和地振荡15秒。以下经肠配方制品被测试：IF1(1)、IF2(2)、IF3(1)、IF4在此发现了与实施例10报道的相同的结果：对于IF4观察到相分离，而对于IF1、IF2、IF3没有观察到相分离；胰脂肪酶在IF1、IF2、IF3中的均质的稳定分散体被维持多达8小时。定期(每小时)进行袋中的混合物的视觉检查并且没有观察到相分离，采集图片。
实施例12.胰脂肪酶悬液的制备(步骤1)
使用碎药装置(ApexUltraPills)将具有10,440USP脂肪酶单位的胰脂肪酶片剂(ViokaceTM10,440USP单位)逐个粉碎以产生精细粉末。粉末状的胰脂肪酶片剂被转移到小型玻璃容器中。对具有10,440USP脂肪酶剂量单位的每片片剂添加1/2茶匙(2.5mL)的水。在平行实验中，使用具有20,880USP脂肪酶单位的胰脂肪酶片剂(ViokaceTM)：每片添加1茶匙(5mL)水。水/胰脂肪酶片剂混合物用匙或刮勺搅拌30秒以产生均匀的悬液。悬液被保持在室温下静止15分钟，以辅助溶解。在施用之前，将悬液用匙或刮勺搅拌几秒。该制备的悬液持续至少30分钟是稳定的(脂肪酶活性)。
实施例13.通过持续性输注施用胰脂肪酶和营养物组合物(步骤2)
将实施例12的悬液添加到包含规定量的经肠配方制品/胰脂肪酶片剂的饲喂袋中，将袋振荡15秒钟以使胰脂肪酶片剂悬液和经肠配方制品均质化。将容器以另外的10mL水冲洗以回收任何剩余的残留物并且如以上描述的施用。根据制造商的说明将经肠饲喂泵插入泵中并且与G-管连接。打开泵并设置恰当的流速。松开管的夹钳并在操作下设置泵。检查饲喂以确保其正在运行并且每个管连接处不存在渗漏或管不存在扭结。当饲喂完成时，给定的装置被夹住并断开(如果存在任何堵塞以及当饲喂完成时，泵具有警报以提供指示)。施用规定的水冲洗。夹住并断开延长管。
实施例14.通过持续性输注施用胰脂肪酶和营养物(Pan+EF)组合物-液体递送的效率
在G-管递送之后，使用适当的量筒，计算在具有和不具有胰脂肪酶物质的情况下被递送的EF的累积体积作为随饲喂期的时间的函数。使用代表性的输注设备(饲喂泵：KangarooTMePump经肠饲喂泵；袋：KangarooJoeyTM经肠饲喂泵套装；G-管：KimberlyClarkMIC-KEY12Fr4.0cm)通过实施例12、13中描述的制备程序施用Pan-EF。从10mL/h至125mL/h(如应用于儿科的0-14岁患者)的流速被用于模拟用于经肠饲喂的通常的临床施用。使用相同的设备还进行了空白施用(无添加的胰脂肪酶悬液的EF)。记录在给定时间点：2、4、6和8小时(时间(h)＝理论上递送的体积(mL)/泵流速(mL/h))的递送的体积。考虑三种不同的模拟施用，收集每一个时间点的Pan+EF混合物-组合物的体积并与空白施用比较。在每个时间点的Pan+EF组合物的液体递送的效率如下计算：
表5中的数据显示，Pan+EF组合物递送的效率与单独的经肠配方制品的递送效率相同。对比空白，在时间(t)的递送体积％被包含在95％和105％之间。
表5
实施例15.经肠配方制品中的胰脂肪酶稳定性
通过测量在给定时间点：0、2、4、8小时的三种酶类(脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)的活性，评价经肠配方制品中经整个饲喂期(8h)的胰脂肪酶稳定性。根据以上实施例将胰脂肪酶悬液与列于表1中的经肠配方制品混合，并如实施例12、13描述的使用饲喂设备被施用。使用以低的胰脂肪酶/EF比(具有10,440USP单位脂肪酶的1个片剂/250mLEF)的Pan+EF组合物进行持续性输注中的施用，其代表了在胰脂肪酶稳定性挑战方面的最坏情况。酶稳定性被评价为与在0时(紧邻Pan+EF组合物制备后)获得的活性相比每一个时间点的恢复的活性，结果表示为相对于0时的恢复百分比。
15.1脂肪酶活性的确定.用于在2小时和4小时的时间点的脂肪酶活性确定的样品，从饲喂袋中包含的Pan+EF组合物以及从通过G-管递送的收集的体积二者收集并且证明了施用的均质性。脂肪酶活性不依赖于取样的位置，因为脂肪酶活性提供了在酶稳定性方面的一致结果。终点的样品从通过G-管递送的体积收集。
表6
在测试的配方制品中脂肪酶活性超过8小时保持稳定。随实验进程观察到的酶活性的逐渐增加是因为由EF介质引起的酶的构象改变(与增加的脂肪酶活性相关)。
15.2蛋白酶和淀粉酶活性的确定对取自袋中的Pan+EF混合物-组合物的样品进行(在整个施用期间组合物是均质的，参见以上实施例)。蛋白酶和淀粉酶的测定总结于表7、8。
表7
表8
根据结果，脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶在输注条件下多达8小时是稳定的；脂肪酶和蛋白酶的活性恢复％在90％-110％以内，并且淀粉酶的活性恢复％在85％-115％以内。
实施例16.消化营养物评价
通过考虑以下两个方面：1)经肠配方制品中包含的主要营养物(甘油三酯、总蛋白质和麦芽糊精)的减少以及2)来自营养物消化的产物(游离脂肪酸(FFA)、色氨酸(AA)以及短链糖(SCS))的增加的形成，研究由胰脂肪酶引起的营养物的消化动力学，确定Pan+EF组合物中消化的营养物概况。监测在胰脂肪酶存在下的经肠配方制品的营养物的变化，并鉴定用于每一类被消化的营养物的代表性标志物以研究经肠配方制品在施用过程中的消化程度。
消化研究.Pan+EF组合物根据上述实施例制备并通过代表临床实践的饲喂设备(实施例12、13)施用。空白(仅EF＝无消化)也使用相同的方式制备。在给定时间点(0、2h、4h、8h)，从饲喂袋中取样Pan+EF组合物和空白。0时在制备后立即取样悬液产生。对以下两种不同的制品模拟消化过程：使用较高的胰脂肪酶/EF比进行的持续性输注中的Pan+EF组合物施用，其代表在经肠配方制品修饰(高酶活性造成消化增加)方面最具挑战性的条件。在下面的段落中随之描述了消化的程度。
16.1.脂肪分析
16.1.1)考虑作为标志物的三油酸甘油酯监测甘油三酯(作为脂肪营养物的标志物)的量。在实验的每一个时间点(0、2小时、4小时和8小时)提取2mL的每个样品(仅EF＝空白；Pan+EF组合物)以定量地回收脂类级分。每次取样之前，温和地振荡悬液15秒。所得结果总结在表9中。
表9
NA：不适用
在整个施用期间过程中，组合物中存在的脂肪酶的脂解活性从甘油三酯水平的显著降低是明显的，而在相同时间段中空白施用显示恒定的甘油三酯的量。三油酸甘油酯的浓度在2小时后降至初始值的69％-75％，并且其在8小时之后达到了初始TG(TG＝甘油三酯)浓度的约21％-32％。8小时之后，在实验的终点约30％的三油酸甘油酯仍然存在于Pan+EF混合物-组合物中，因此显示出脂肪酸的水解是不完全的；这之所以发生是因为当如在测试的条件中的不存在接受体来将这些产物从油-水界面移除时(胶束、胆汁盐、肠吸收)，脂解被反应产物(FFA)抑制。
16.1.2)考虑作为标志物的油酸、亚油酸和棕榈酸，游离脂肪酸(作为脂肪消化产物的标志物)的量被监测。在实验的每一个时间点(0、2小时、4小时和8小时)提取2mL的每个样品(仅EF＝空白；Pan+EF组合物)以定量地回收脂质级分。每次取样前，温和地振荡悬液15秒。所得结果总结在表10中。
表10
ND：未检测到
表11
ND：未检测到
表12
ND：未检测到
依据其组成，经肠配方产品不包含FFA，如由空白的HPL色谱中这些化合物的不存在所证实的；另一方面游离脂肪酸在Pan+EF混合物的色谱中被检测到，证实了在0时就已经迅速发生了脂解，所述0时指紧邻Pan+EF组合物被制备之后。
16.2.蛋白质分析
16.2.1)使用Bradford方法来监测总蛋白质(作为蛋白质营养物的标志物)的量。在实验的每一个时间点(0、2小时、4小时和8小时)提取2mL的每个样品(仅EF＝空白；Pan+EF组合物)以定量地回收蛋白级分。每次取样前，温和地振荡悬液15秒。所得结果总结在表13中。
表13
NA：不适用
在空白的整个施用过程中，总蛋白质量保持恒定，而在Pan+EF组合物中观察到蛋白质水平的显著降低(由于胰脂肪酶物质中存在的蛋白酶的蛋白水解活性的作用)；蛋白质的浓度在8小时后降低至初始值的约63％-69％。蛋白水解在8小时后并不完全。
16.2.2)色氨酸(作为蛋白质消化产物的标志物)在实验的每一个时间点(0、2小时、4小时和8小时)提取1mL的每个样品(仅EF＝空白；Pan+EF组合物)以定量地回收氨基酸级分。每次取样前，温和地振荡悬液15秒。所得结果总结在下面的表14中。
表14
ND：未检测到
依据其组成，经肠配方制品不包含色氨酸，通过空白中这种氨基酸的不存在被证实(通过HPLC确定)；另一方面色氨酸在Pan+EF组合物中被检测到(通过HPLC确定)，证实了在0时(紧邻Pan+EF组合物被制备之后)就已经迅速发生了蛋白质水解。
16.3.碳水化合物分析
16.3.1)考虑作为标志物的麦芽七糖(M7)、麦芽六糖(M6)和麦芽四塘(M4)，麦芽糊精(作为碳水化合物营养物的标志物)通过HPLC方法被监测。在实验的每一个时间点(0、2小时、4小时和8小时)提取2mL的每个样品(仅EF＝空白；Pan+EF混合物)以定量地回收碳水化合物级分。每次取样前，温和地振荡悬液15秒。结果总结在表15中。
表15
NA：不适用
表16
NA：不适用
ND：未检测到
表17
NA：不适用
ND：未检测到
整个施用期间过程中空白中的麦芽糊精的量保持恒定(通过HPLC方法确定)，而Panc+EF混合物中观察到麦芽糊精水平的显著降低(由于胰脂肪酶物质中存在的淀粉酶的淀粉水解活性的作用)：麦芽七糖的浓度相对于初始值在2小时后迅速地下降，另外的麦芽六塘和麦芽四糖甚至仅在2小时后就发生了完全消化。伴随着高分子量麦芽糊精的减少，观察到相关的短链糖即麦芽糖和麦芽三糖的增加。
16.3.2)考虑作为标志物的麦芽糖，短链糖(作为碳水化合物消化产物的标志物)的量被监测。在实验的每一个时间点(0、2小时、4小时和8小时)提取2mL的每个样品(仅EF＝空白；Pan+EF组合物)以定量地回收糖级分。每次取样前，温和地振荡悬液15秒。所得结果总结在下面的表中。
表18
与Pan+EF组合物中检测的相比，经肠配方产品显示较低量的麦芽糖(使用HPLC方法确定)，证实了在0时(紧邻Pan+EF组合物被制备之后)就已经迅速地发生了淀粉水解。麦芽糖是α-淀粉酶攻击葡萄糖聚合物的终产物。在EF1中也检测到了蔗糖，因为其是这种配方制品中的成分，考虑到蔗糖并不是淀粉酶的消化产物，这种糖的量在整个施用期间过程中几乎保持恒定(参见表19)。
表19
NA：不适用
ND：未检测到

Claims (21)

1.一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物适于经肠施用，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括以下步骤：
a)在水性溶液中制备消化酶的悬液，包括以下步骤：
a.1)减小所述消化酶产品的大小；
a.2)添加水性溶液；
a.3)混合以形成悬液；以及
a.4)保持所述悬液持续大于约5分钟的时间段；以及
b)将所述悬液与液体营养配方制品混合以形成稳定且均质的液体组合物；
其中所述营养配方制品具有从约10g/100mL至约35g/100mL的总脂肪和蛋白质和碳水化合物营养物含量，或具有从约4.5g/100mL至约11.5g/100mL的总脂肪和蛋白质营养物含量，或具有从约3.0g/100mL至约7.0g/100mL的总脂肪营养物含量，或具有从约1.3g/100mL至约6.3g/100mL的总蛋白质营养物含量。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤a.4)的所述时间段在约15分钟和约30分钟之间。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a.2)的所述水性溶液以小于10mL的量被添加。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中步骤a.2)的所述水性溶液对于具有约10,400USP单位的脂肪酶的消化酶产品以约2.5mL的量被添加，或对于具有多种USP单位的脂肪酶的产品相应的多种量的溶液被添加。
5.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述消化酶产品是非胃耐受产品。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中所述消化酶产品是未包衣的或包衣的。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述消化酶产品是未包衣的胰脂肪酶产品。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中所述胰脂肪酶产品是呈粉末、颗粒、片剂、球体、迷你片剂、微片剂、微粒、微球、微胶囊或微丸的形式。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的方法，其中所述胰脂肪酶产品是即释型胰脂肪酶产品或剂型。
10.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述消化酶产品是治疗有效量的。
11.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述营养配方制品是成人/儿童配方制品或婴儿配方制品。
12.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中按照在约8小时时所述组合物中的脂肪酶活性与在0时时所述营养配方制品中的脂肪酶活性的比的百分数计算，所述酶于室温储存约8小时后具有高于约90％的脂肪酶活性。
13.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的方法，其中按照在约8小时时所述组合物中的脂肪酶活性与在0时时所述营养配方制品中的脂肪酶活性的比的百分数计算，所述酶于室温储存约8小时后具有约100％的脂肪酶活性。
14.一种稳定且均质的液体组合物，所述液体组合物适于经肠施用，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，其中所述营养配方制品具有从约10g/100mL至约35g/100mL的总脂肪和蛋白质和碳水化合物营养物含量，或具有从约4.5g/100mL至约11.5g/100mL的总脂肪和蛋白质营养物含量，或具有从约3.0g/100mL至约7.0g/100mL的总脂肪营养物含量，或具有从约1.3g/100mL至约6.3g/100mL的总蛋白质营养物含量。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述消化酶产品是非胃耐受的胰脂肪酶产品。
16.如权利要求14或15所述的组合物，其中所述胰脂肪酶产品是呈粉末、颗粒、片剂、球体、迷你片剂、微片剂、微粒、微球、微胶囊或微丸的形式。
17.如权利要求14、15或16所述的组合物，其中所述胰脂肪酶产品是即释型胰脂肪酶产品或剂型。
18.如权利要求14、15、16或17所述的组合物，其中所述消化酶产品是治疗有效量的。
19.如权利要求14、15、16或17、或18所述的组合物，其中所述营养配方制品是成人/儿童配方制品或婴儿配方制品。
20.如权利要求14、15、16、17、18或19所述的组合物，其中按照在约8小时时所述组合物中的脂肪酶活性与在0时时所述营养配方制品中的脂肪酶活性的比的百分数计算，所述酶于室温储存约8小时后具有高于约90％的脂肪酶活性。
21.一种向需要其的患者施用组合物的方法，所述组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括以下步骤：
a)减小所述消化酶产品的大小；
b)添加水性溶液；
c)混合以形成悬液；
d)保持所述悬液持续大于约5分钟的时间段；
e)将步骤d)的所述悬液与液体营养配方制品混合以形成稳定且均质的液体组合物；以及
f)将所述组合物通过肠管从分配袋分配至所述患者；
其中所述营养配方制品具有约10g/100mL至约35g/100mL的总脂肪和蛋白质和碳水化合物营养物含量，或具有从约4.5g/100mL至约11.5g/100mL的总脂肪和蛋白质营养物含量，或具有从约3.0g/100mL至约7.0g/100mL的总脂肪营养物含量，或具有从约1.3g/100mL至约6.3g/100mL的总蛋白质营养物含量。
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