CN105198873B - 一种制备瑞他莫林的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备瑞他莫林的方法，包括以下步骤：式3化合物与式4化合物经亲核取代反应得到式5所示化合物；式5化合物经水解反应得到式6所示β‐托品硫醇；式6所示β‐托品硫醇不经分离纯化与式2所示化合物碱性条件下缩合得到瑞他莫林1；反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种制备瑞他莫林的新方法，瑞他莫林应用于治疗脓疱疮或继发感染性创伤病变。
背景技术
瑞他莫林(Retapamulin)，其化学名称为：(3aS,4R,5S,6S,8R,9aR,10R)‐2‐(外‐8‐甲基‐8‐氮杂二环[3.2.1]辛‐3‐基巯基)乙酸5‐羟基‐4,6,9,10‐四甲基‐1‐氧代‐6‐乙烯基全氢化‐3a,9‐正丙基环戊烷并环辛烷‐8‐基酯，化学结构如下示：
瑞他莫林是由葛兰素史克公司(GSK)开发的第一个局部用截短侧耳素类抗菌素。2007年4月，美国FDA批准瑞他莫林用于9个月以上幼儿、儿童及成年人金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮(商品名：Altabax)；同年6月，欧盟批准其用于治疗脓疱疮以及感染性的小面积裂伤、擦伤和缝合伤口(商品名：Altargo)。药物剂型为1％软膏剂。该药与很多抗菌药无交叉耐药性，相对于口服抗生素，具有副作用小、患者顺应性好等特点。
目前，国内外已公开的瑞他莫林的制备方法如下，例如：
专利WO1999021855公开的制备瑞他莫林的方法，其具体步骤为：α‐托品醇经Mitsunobu反应、水解得到β‐托品硫醇，后者与截短侧耳素的甲磺酸酯在碱性条件下反应得到瑞他莫林。其中，第一步的β‐托品硫醇是通过将α‐托品醇与AcSH经Mitsunobu反应得到，该反应用到的偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)价格昂贵，三苯基膦不易除去。第二步缩合时用到柱层析，不利于工业化生产。总收率低。
或托品醇的甲磺酸酯与截短侧耳素硫醇缩合得到。
在这两种方法中，β‐托品硫醇是第一种瑞他莫林的制备方法中的关键中间体之一。现有技术中公开的β‐托品硫醇的合成方法有以下几种：
专利WO2005023257公开了α‐托品醇经甲磺酰化后，与乙基黄原酸钠反应，然后水解得到β‐托品硫醇，后者与截短侧耳素的甲磺酸酯缩合得到瑞他莫林。在该方法中用到乙基黄原酸钠，价格较贵，有恶臭味，且在生产过程中产生大量废渣，不利于环保。
专利CN201110163945公开了α‐托品醇经溴化后，与二硫化钠发生亲核取代反应、碱水解得到β‐托品硫醇，最后缩合得到瑞他莫林。
IPCOM000178851D(IPCOM number:IPCOM000178851D)公开了制备β‐托品硫醇及瑞他莫林的方法，具体实施步骤为：托品酮与五硫化二磷反应得到托品硫酮，经还原得到α‐托品硫醇盐酸盐和β‐托品硫醇盐酸盐的混合物，重结晶得到β‐托品硫醇盐酸盐，随后与截短侧耳素的甲磺酸酯缩合得到瑞他莫林。五硫化二磷毒性较大，易燃，存在安全隐患。制备β‐托品硫醇时收率低。不利于放大生产。
综上看来，改进瑞他莫林制备方法和工艺，一方面提高反应收率并降低制备成本；另一方面使整体工艺操作简便、部分反应条件更加温和、同时降低能耗及三废的排放；仍然是瑞他莫林在工业生产中的迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成瑞他莫林的方法，以克服现有技术存在的不足。
本发明提供了一种合成瑞他莫林的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、式3化合物与式4化合物经亲核取代反应得到式5所示化合物；
步骤2、式5化合物经水解反应得到式6所示β‐托品硫醇；
步骤3、式6所示β‐托品硫醇不经分离纯化与式2所示化合物碱性条件下缩合得到瑞他莫林1；反应式如下：
其中，式4化合物中M为选自钾离子、钠离子、钙离子、铁离子或铵离子的金属离子；n对应所述金属离子M的化合价，为1、2或3；R选自C1‐C3烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。
式4化合物为所述步骤2反应的亲核取代试剂，可通过商业购买或文献方法制备得到。
一种优选实施方式中，所述步骤1的亲核取代反应包括如下操作：所述式3化合物与式4化合物在溶剂中反应，然后从反应产物中收集式5化合物。
一种优选实施方式中，所述式5化合物中R与所述式4化合物中的R相同，对应选自C1‐C3 烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基。
一种实施方式中，所述步骤1采用的溶剂无特别要求，可选择水、含直连或支链的C1‐C4醇、DMF(N,N‐二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N‐甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃一种或几种；优选水、甲醇、乙醇、四氢呋喃；更优选为乙醇、水。
所述步骤1的亲核取代反应的温度为0～120℃，反应时间为1～10小时；优选反应温度为25～100℃，优选反应时间为1～8小时；更优选的反应温度为30～60℃，反应时间为2～6小时；
式3化合物与式4化合物摩尔比为1:1～5，优选摩尔比为1:1～2；
一种实施方式中，所述步骤2的水解反应包括以下操作：式5化合物在溶剂中，碱性物质存在下发生水解。
所述步骤2采用的溶剂选自含直连或支链的C1‐C4醇、水、四氢呋喃的一种或几种；优选甲醇、乙醇、四氢呋喃。
所述步骤2的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
所述步骤2中，式5化合物与碱的摩尔比为1:1～20，优选的摩尔比为1:5～10。
所述步骤2中，反应温度为25～120℃，反应时间为1～50小时；优选的反应温度为50～100℃，优选的反应温度为3～36小时。
一种实施方式中，得到的式6化合物经过分离纯化后与式2化合物反应得到瑞他莫林1。
一种实施方式中，得到的式6化合物不经过分离纯化，直接与式2化合物反应得到瑞他莫林1。
一种优选实施方式中，式6化合物不经分离纯化直接与式2化合物发生亲核取代反应得到式1化合物瑞他莫林的方法，包括以下步骤：式5化合物水解所得式6化合物溶液部分中和后不经分离纯化在碱性物质存在下，与式2化合物发生亲核取代反应，然后从反应物中收集式1化合物瑞他莫林。
所述溶剂可选自含直连或支链的C1‐C4醇、含直连或支链的C1‐C5酮、DMF(N,N‐二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N‐甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或几种；优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮。
所述碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选与水解 反应相同的碱。
反应温度为0～80℃，反应时间为0.5～30小时；优选的反应温度为20～50℃，优选的反应温度为1～24小时；
式2与碱的摩尔比为1：1～5，优选的摩尔比为1：2～3。
另一方面，在上述合成瑞他莫林的方法中，本发明还提供了式5化合物，所述式5化合物为合成瑞他莫林的关键中间体；
式5化合物中R与所述式4化合物中的R相同，对应选自C1‐C3烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基R为C1‐C3烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基。
若无特别说明，化学式中Ms指的是甲基磺酰基(MeSO2‐)，实施例中的h代表小时，EtOH代表乙醇；此外，本发明中其他名词缩写具有药物化学领域常规的定义。
本发明的有益效果为：
本发明的有益效果为：操作简便，使用便宜试剂，避免使用有臭味的乙基黄原酸盐，大大减少对环境影响，发明的制备方法中得到的通式5的化合物为固体，容易纯化，无需柱层析，克服了已报到的制备β‐托品硫醇及瑞他莫林方法中的缺陷与不足，具有明显的积极进步效果和实际应用价值。此外本发明最大优点是适合工业化生产。
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
具体实施方式
实施例1
制备(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基二乙氨基二硫代甲酸酯
带温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶加内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯(20g,91.2mmol)、EtOH(200ml)，搅拌溶解后，加N,N-二乙基二硫代酸钠三水合物(30.82g,136.8mmol)、水(20ml)，升至50℃反应2h。将乙醇减压蒸除(外温40℃)，加水(80ml)、乙酸乙酯(80ml)，混合、分层、分液，水相用乙酸乙酯萃取(60ml)。有机相合并，1mol/L NaOH洗(20ml)，水洗(20ml)，6mol/L HCl洗(30ml+30ml+15ml)。盐酸层合并，冰水浴下用6mol/L NaOH调pH6～7(75ml)，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗(20ml)，60℃烘7h，得16.5g 米白色固体，收率66.4％，216℃分解。1H NMR(400MHz,CDCl3).δ1.25(6H,J＝7.2,t),1.78-1.86(4H,m),1.95-2.05(4H,m),2.28(3H,s),3.16-3.18(2H,m),3.68(2H,q),3.99(2H,q),4.17-4.26(1H,m).ESI-MS m/z[M+H]+273.15.
实施例2
制备(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基二乙氨基二硫代甲酸酯
25ml单口瓶加内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯(1g,4.6mmol)、H2O(10ml)，搅拌溶解后，加N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物(1.54g,6.84mmol)，25℃反应10h。加乙酸乙酯(15ml+15ml)萃取。有机相合并，6mol/L HCl洗(5ml+3ml+3ml)。酸水层合并，冰水浴下用6mol/L NaOH调pH≈6，析出固体，抽滤，滤饼水洗，60℃烘8h，得0.44g米白色固体，收率35％。
实施例3
制备(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基二乙氨基二硫代甲酸酯
带温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶加内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯(20g,91.2mmol)、DMF(100ml)，搅拌溶解后，加N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物(30.82g,136.8mmol)，升至120℃反应1h。将DMF减压蒸除(外温70℃)，加水(80ml)、乙酸乙酯(80ml)，混合、分层、分液，水相用乙酸乙酯萃取(60ml)。有机相合并，1mol/L NaOH洗(20ml)，水洗(20ml)，6mol/L HCl洗(30ml+30ml+15ml)。盐酸层合并，冰水浴下用6mol/LNaOH调pH6～7，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗(40ml)，60℃烘8h，得21.3g米白色固体，收率85.1％。
实施例4
制备(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基二苄氨基二硫代甲酸酯
带温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶加内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯(20g,91.2mmol)、DMF(100ml)，搅拌溶解后，加N,N-二苄基二硫代氨基甲酸钠(40.42g,136.8mmol)，升至120℃反应1h。将DMF减压蒸除(外温70℃)，加水(80ml)、乙酸乙酯(80ml)，混合、分层、分液，水相用乙酸乙酯萃取(60ml)。有机相合并，1mol/L NaOH洗(20ml)，水洗(20ml)，6mol/L HCl洗(40ml+40ml+15ml)。盐酸层合并，冰水浴下用6mol/LNaOH调pH6～7，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗(40ml)，60℃烘8h，得25.7g米白色固体，收率71％。
实施例5
制备(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-硫醇
带温度计500ml四口瓶加NaOH(7.3g)、EtOH(75ml)，于30℃搅拌15min，NaOH完 全溶解，加(1R,3S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基二乙氨基二硫代甲酸酯(5g)，升温回流24h。停止反应，冷却至室温，蒸除溶剂，加水，用2mol/L H2SO4调pH7，乙酸乙酯萃取、分液，所得有机相无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，残余物柱层析得到1.8g油状(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-硫醇；1HNMR(400MHz,CDCl3).δ1.62(1H,s),1.66(1H,s),1.95～2.11(7H,m),2.24(3H,s),3.05(2H,s),3.97(1H,J＝5.2,t).ESI-MS m/z[M+H]+158.10。
实施例6
制备(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-硫醇
带温度计500ml四口瓶加NaOH(20.56g,513.8mmol,10eq.)、EtOH(210ml)，于30℃搅拌15min，NaOH完全溶解，加(1R,3S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基二乙氨基二硫代甲酸酯(14g,51.38mmol)，升温回流24h。停止反应，冷却至室温，得到(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-硫醇(6)溶液，不经处理直接投下步反应。
实施例7
制备瑞他莫林
实施例6所得(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-硫醇(6)溶液加截短侧耳素甲磺酸酯2(23.44g,51.38mmol,1eq.)，冰水浴降温(内温＜30℃)，滴加2mol/LH2SO4(90ml,359.66mmol,7eq.)，30℃反应2h。反应结束后，用2mol/L HCl(25ml,1eq.)调pH≈8，减压蒸除EtOH(35℃)，加水(280ml)、乙酸乙酯(200ml)，混合、分层、分液。水相用乙酸乙酯萃取(150ml+50ml)。有机相合并，水洗(35ml)，加4mol/L HCl(100ml)搅拌10min，静置、分层、分液。有机相加4mol/L HCl(100ml)搅拌10min，静置、分层、分液。有机相加4mol/LHCl(40ml)搅拌10min，静置、分层、分液。盐酸层合并，冰水浴下用6mol/L NaOH(200ml)调pH≈8，乙酸乙酯萃取(200ml+100ml)。乙酸乙酯层合并，水洗(40ml)，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯(40℃)，得21.8g米白色固体。加EtOH/H2O(1:1,110ml)加热至溶解，搅拌下温度降至50℃时加晶种，冷却至室温搅拌(14h)，析出大量固体，抽滤。滤饼用EtOH:H2O(1:1,15ml)洗，60℃烘6h，得18.4g白色固体，收率69.2％，熔点133～134℃)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ0.76(3H,J＝7.2,d),0.90(3H,J＝7.2,d),1.19(3H,s),1.48(3H,s),2.35(3H,s),1.37-1.82(16H,m),2.04-2.39(7H,m),2.99-3.09(1H,m),3.11-3.19(2H,m),3.23(2H,J＝2.8,d),3.34(1H,J1＝10.4,J2＝6.4,dd),5.32(1H,J1＝17.2,J2＝1.2,dd),5.35(1H,J1＝10.8,J2＝1.2,dd),6.49(1H,J1＝17.2,J2＝10.8,dd).ESI-MS m/z[M+H]+518.33。
Claims (12)
1.一种合成瑞他莫林的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、式3化合物与式4化合物经亲核取代反应得到式5所示化合物；
步骤2、式5化合物经水解反应得到式6所示β-托品硫醇；
步骤3、式6所示β-托品硫醇不经分离纯化与式2所示化合物碱性条件下缩合得到瑞他莫林1；反应式如下：
其中，式4化合物中M为选自钾离子、钠离子、钙离子、铁离子或铵离子；n对应所述金属离子M的化合价，为1、2或3；R选自C1-C3烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；所述式5化合物中R与所述式4化合物中的R相同；所述步骤1的亲核取代反应包括如下操作：所述式3化合物与式4化合物在溶剂中反应，然后从反应产物中收集式5化合物；
所述步骤2的水解反应包括以下操作：式5化合物在溶剂中，碱性物质存在下发生水解。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应采用的溶剂选自水、含直链或支链的C1-C4醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1的亲核取代反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度为0～120℃，反应时间为1～10小时，式3化合物与式4化合物摩尔比为1:(1～5)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度为25～100℃，反应时间为1～8小时，式3化合物与式4化合物摩尔比为1:(1～2)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2的水解反应的溶剂选自含直连或支链的C1-C4醇、水或四氢呋喃中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤2的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式5化合物与碱的摩尔比为1:(1～20)，反应温度为25～120℃，反应时间为1～50小时。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，式5化合物与碱的摩尔比为1:(5～10)，反应温度为50～100℃，反应时间为3-36小时。
12.式5的化合物，其中，结构式如下
R选自C1-C3烷基、苯基、或苄基。
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