CN105169465A - 一种医用防粘水凝胶敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用防粘水凝胶敷料，包括水凝胶，该水凝胶是由甲基丙烯酸酯类单体、具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇、水和引发剂经进一步热引发或光引发或辐射引发聚合而成，所述水凝胶具有微米多孔结构。本发明制备所得的水凝胶敷料具有对创面无粘连、吸水性能良好、力学性能佳，同时具有可以负载药物或生长因子的空间微结构，可负载各类药物或生长因子，实现敷料的功能化治疗，实现创面治疗中抗菌、促进伤口愈合等功能。

Description

一种医用防粘水凝胶敷料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用敷料,具体涉及一种防粘医用水凝胶敷料及其制备方法。

背景技术

我国每年约有数千万人会因意外事故和手术造成皮肤创伤，国内每年开展的烧烫伤、创伤治疗及外科手术超过千万台次，每年发生的相关医疗费用达到千亿元的规模。其中，烧烫伤、创伤治疗及外科手术所用医用敷料的费用占3％以上，达30多亿元。此外，从全球范围来看，受人口老龄化、糖尿病和肥胖症患病率增长因素以及与老年人密切相关的褥疮、溃疡等慢性伤口护理日益受到关注，对高级创伤敷料呈现出越来越大的市场需求。理想的创伤敷料对于伤口愈合至关重要。创伤敷料是能够起到暂时保护伤口、防止污染、促进愈合的医用材料，理想的伤口敷料能有效吸收伤口渗出液，保持伤口的湿度与透气性；不黏连伤口，有较佳力学性能，方便更换敷料；阻止细菌进入，抑制细菌生长；能负载药物促进创面愈合。

传统的敷料包括纱布，棉花，绷带等，吸水性能好而且廉价，但容易造成伤口粘连，也难提供一定湿度环境，不利用伤口愈合，已愈来愈难于满足现代创伤愈合医疗技术的要求。

随着湿性愈合理论的产生、发展与实践普及，人们设计出各种新型创伤敷料以满足现代创伤愈合医疗技术的要求。敷料与伤口新生肉芽组织粘连，更换敷料时伤口疼痛和出血，造成二次损伤延长伤口愈合时间，易形成瘢痕；敷料缺乏缓释负载药物或生长因子的空间微结构是目前创面治疗中遇到的最普遍的问题。改善创面敷料的防粘连性，创面敷料提供可负载药物或生长因子的空间微结构是新型创面敷料的主要改进方向。

现有技术中，一种典型的改进技术为，将水胶微粒(羧甲基纤维素)散布在涂有凡士林的聚酯网形成一种脂质水胶的新型敷料，如法国优格医疗用品公司生产的优拓牌脂质水胶敷料。该新型敷料具有能吸收伤口渗出物形成水凝胶，为伤口提供湿性愈合环境且改善敷料粘连伤口的优点。但是所采用的水胶微粒在吸水后换药时与敷料本体呈分离状态，且凡士林与水胶微粒粘附在创面，换药时需进行二次清洗。此外水胶微粒成分为羧甲基纤维素属于植物源性可降解材料，参与人体循环，存在过敏性风险。现有其他技术包括亲水泡沫敷料，中国专利申请200380102412.6提供了一种具有相对高的透湿度、吸收率和吸收速率的亲水性聚氨酯泡沫敷料，该泡沫敷料吸收分泌液之后，其物理性质几乎不改变，因而不会在伤口中留下部分敷料。但是该泡沫敷料由于存在大量的大孔隙，且材料易于粘附细胞，创面新生肉芽组织易于长入，从而形成粘连，同时该泡沫敷料孔隙较大不适于负载药物或生长因子进行缓释治疗。现有其他技术包括水凝胶敷料，中国专利申请201110161595.5公开了一种创伤敷料的制备工艺：采用压克力系磺酸盐类单体、压克力系酰胺单体作为交联聚合原料,以丙三醇作为塑化剂,以不饱和双键之双官能基酯类单体为交联剂,经紫外光聚合交联得到水凝胶材料,该水凝胶与一基材结合得到该创伤敷料。该水凝胶其亲水性较差，细胞粘附性仍较高，需涂覆亲水层如透明质酸涂层，才可实现较佳的创面防粘性能。

发明内容

为了解决上述现有技术问题，本发明提供了一种具有对创面无粘连、吸水性能良好、力学性能佳，同时具有可以负载药物或生长因子的空间微结构，可负载各类药物或生长因子，实现敷料的功能化治疗，实现创面治疗中抗菌、促进伤口愈合等功能的医用防粘水凝胶敷料及其制备方法。

本发明的技术方案为：一种医用防粘水凝胶敷料，其特征在于，包括水凝胶，该水凝胶是由甲基丙烯酸酯类单体、具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇、水和引发剂经进一步光引发或热引发或辐射聚合而成，所述水凝胶具有微米多孔结构。

所述微米多孔结构的孔直径为0.05μm～400μm。

进一步地，所述水凝胶由以下各组分按重量百分比组成：甲基丙烯酸酯类单体10％-70％；具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇5％-50％、水20％-80％；引发剂0.01％～5％。

一种如上所述的医用防粘水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将原料甲基丙烯酸酯类单体、具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇、水按比例混合后加入引发剂混合均匀，注入模具，通过热引发或光引发或辐射引发聚合得到水凝胶材料；

步骤二、将步骤一所制得的水凝胶材料抽提或清洗去除残留单体、残留引发剂，冷冻干燥，获得具有微米多孔结构的水凝胶敷料。

所述制备方法进一步包括，将步骤二冻干后的水凝胶材料浸入药物或生长因子溶液中，以该水凝胶作为药物或生长因子载体，药物或生长因子在水凝胶均匀吸附在水凝胶三维网络中，制得可加速伤口愈合的水凝胶缓释薄膜敷料。

进一步地，当所制备的敷料用作负压引流防粘隔离耗材时，所述制备工艺进一步包括：将所制备的水凝缓释胶薄膜敷料，通过裁切打孔模具，对薄膜敷料进行打孔裁切，获得所需形状和孔隙大小的负压引流专用防粘隔离敷料。进行负压引流治疗时，创面渗出液可以通过大孔隙而被引流除去，该防粘隔离耗材处于创面与海绵敷料之间，起到隔离，防止海绵敷料与创面粘连的作用。

所述甲基丙烯酸酯类单体包括并不限于：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯。

所述具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇包括并不限于：聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜。

所述引发剂为光引发剂或热引发剂，所述热引发剂选自并不限于：过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化氢、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、过氧化苯甲酰；所述光引发剂选自并不限于：2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸乙酯、二苯基碘鎓盐六氟磷酸盐、4-(2-羟乙氧基甲基)二苯甲酮、4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-甲基二苯甲酮。

所述辐射引发为紫外光辐射或Co60辐射，所采用的引发剂可采用上述光引发剂中的一种。

所述热引发为在加热30℃～80℃的条件下引发聚合反应12～36小时。

所述光引发为在波长320～400nm、光强300～900uv/cm3的紫外光下引发交联聚合5-120分钟。

所述药物为抗菌、消炎药物，所述生长因子为促进伤口愈合的生长因子。

本发明的有益效果为：

1、本发明的水凝胶敷料不黏连伤口，亲水性强，能快速吸收水分，吸水溶胀率最高可达到1034％，对细胞无粘附特性，同时水凝胶具有微米多孔结构，可用于药物包载与缓释，如可以负载抗菌药物或者血管生长因子等，加速伤口愈合。

2、本发明可制成透明的水凝胶敷料，透射比最大可达100％，作为伤口敷料，有利于直接观察伤口，避免需要揭开敷料才能观察，免除期间给伤口带来的不必要的创伤或者感染。

3、该水凝胶敷料的制备方法工艺步骤少，原料种类简单，容易操作。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的水凝胶敷料显微结构；

图2为本发明实施例2所制备的水凝胶敷料显微结构。

具体实施方式

下面结合具体实施例和附图对本发明做进一步详细描述。

实施例1

一种医用防粘水凝胶敷料的制备方法如下：用甲基丙烯酸甲酯单体作为聚合原料，以聚乙二醇四丙烯酸酯作为交联剂，过硫酸铵作为热引发剂，以如下重量配比混合：甲基丙烯酸甲酯23％、聚乙二醇四丙烯酸酯9％、水67％、硫酸铵1％，混合均匀后，注入模具，加热65℃反应12小时，聚合交联得到透明水凝胶材料，清洗冷冻干燥后获得具有微米多孔结构的水凝胶，制备得到的水凝胶经实验测试不粘连伤口，亲水性强，能快速吸收水分，平均溶胀率为408％，保持伤口湿润性，并且具有较好的弹性，具有丰富的微米多孔结构，孔直径为20μm～100μm，如图1所示。

实施例2

一种医用防粘水凝胶敷料的制备方法如下：用甲基丙烯酸丁酯单体作为聚合原料，以聚乙二醇二乙烯砜作为交联剂，2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮作为光引发剂，以如下重量配比混合：甲基丙烯酸丁酯32％、聚乙二醇二乙烯砜10％、水57％、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮1％，混合均匀后，注入模具，在波长320～400nm、光强800uv/cm3的紫外光下引发交联聚合15-60分钟，聚合交联得到水凝胶材料，清洗冷冻干燥后获得具有微米多孔结构的水凝胶，制备得到的水凝胶经实验测试不粘连伤口，亲水性强，能快速吸收水分，平均溶胀率为530％，保持伤口湿润性，并且具有较好的弹性，具有丰富的微米多孔结构，孔直径为10μm～100μm。

实施例3

一种医用防粘水凝胶敷料的制备方法如下：用甲基丙烯酸羟乙酯单体作为聚合原料，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯作为交联剂，过硫酸铵作为热引发剂，以如下重量配比混合：甲基丙烯酸羟乙酯20％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯20％、水59.5％、硫酸铵0.05％，混合均匀后，注入模具，加热65℃反应24小时，聚合交联得到透明水凝胶材料，清洗冷冻干燥获得微米多孔性水凝胶材料，制备得的水凝胶经实验测试不黏连伤口，亲水性强，能快速吸收水分，平均溶胀率为724％，保持伤口湿润性，并且具有较好的弹性，具有丰富的微米多孔结构，如图2所示。

实验测试，以实施例3配方制得的水凝胶作为测试样品,C1～C7分别代表在不同反应时间制备所得的水凝胶敷料样品，C1为反应12小时制得的水凝胶，C2为反应16小时制得的水凝胶，C3为反应20小时制得的水凝胶，C4为反应24小时制得的水凝胶，C5为反应28小时制得的水凝胶，C6为反应32小时制得的水凝胶，C7为反应48小时制得的水凝胶：

(1)水凝胶透光率(透明性测试)

紫外分光光度计(ThermoScientificNanoDrop2000)，以空气为空白组，测量样品在550nm范围的吸收，取样三次，取其平均值。

表1制备的水凝胶敷料在550nm处的吸收

正常人眼视力对550nm的光最为敏感，因此，水凝胶在550nm波长的透过率能反映出材料的透明度。本方案制备的水凝胶敷料在550nm透射比最大可达100％，作为伤口敷料，有利于直接观察伤口，避免需要揭开敷料才能观察，免除期间给伤口带来的不必要的创伤或者感染。

(2)水凝胶的平衡溶胀率

将制备水凝胶于-20℃冷冻干燥三天至恒重，记为W0。然后将其浸没与纯水中不同时间吸水取出，轻轻用滤纸吸干表面水分，称量水凝胶溶胀后的重量，记为Wt；当水凝胶浸泡一段时间后质量无明显变化时，表示水凝胶溶胀完成，其质量记录为W1，计算水凝胶的平衡溶胀率的计算公式为：

平衡溶胀率(equilibriumswellingratio)＝*100％

通过记录不同时间点水凝胶的质量，可以计算出水凝胶的溶胀率。当水凝胶质量不再明显有增加趋势，基本稳定，此时所测得的溶胀率为水凝胶的平衡溶胀率。

表2所制备水凝胶样品溶胀率

样品编号\溶胀时间	2h	3h	12h	24h	48h
						C1	516％	528％	526％	528％	529％
C2	634％	641％	640％	641％	643％
						C3	671％	685％	680％	669％	682％
C4	719％	720％	722％	724％	724％
						C5	841％	851％	835％	838％	841％
C6	1040％	1029％	1034％	1035％	1034％
						C7	276％	276％	276％	276％	276％

由上表可看出水凝胶的平衡溶胀率，最大能达到1034％。

(3)水凝胶样品力学性能

采用微机控制电子万能试验机，深圳市新三思材料检测有限公司，型号CMT6103，准确度等级：0.5级，拉伸速度：20mm/min，按照塑料拉伸性能小试样试验方法的国家标准执行，采用I型试样，即哑铃型试样。其中，l₃＝75mm，l₂＝50mm，l₁＝25mm，b＝4mm，l₀＝20mm，拉伸速度为20mm/min,

表3所制备水凝胶样品力学性能

所制备的水凝胶敷料最大断裂伸长率可达818±18％，最大拉伸强度可达5.50±0.47。

(4)细胞毒性检测

材料的细胞毒性试验通过用PC12细胞培养。在96孔板按照细胞密度为1x104/孔将PC12细胞种植到96孔板中，加入90μL培养基，种植24小时后，用移液枪将培养基全部吸去，重新加入浸提液，继续培养1、3、5天。PC12细胞在浸提液培养基中的增殖活力通过CCK8试剂检测。分别在培养后的1、3、5天，每孔加入10μL的CCK8培养液，制备CCK8细胞培养悬液。在37℃，5％CO2环境下培养4小时后，用酶标仪检测OD值，计算细胞增殖活力。其计算方法如下：

$Cellviability=\frac{OD3-OD1}{OD2-OD1}*100\%$

其中，OD1为无细胞的孔板OD值，OD2为用新鲜培养基培养的空白对照组的OD值，OD3为各自浸提液培养基培养细胞的孔板的OD值。

表4所制备水凝胶样品细胞毒性测试(细胞活性)

所制备水凝胶的细胞活性都在85％以上，说明所制备水凝胶生物相容性良好。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同替换和改进，均应包含在本发明技术方案的保护范围内。

Claims (10)

1.一种医用防粘水凝胶敷料，其特征在于，包括水凝胶，该水凝胶是由甲基丙烯酸酯类单体、具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇、水和引发剂经进一步热引发或光引发或辐射引发聚合而成，所述水凝胶具有微米多孔结构。

2.根据权利要求1所述的医用防粘水凝胶敷料，其特征在于，所述微米多孔结构的孔直径为0.05μm～400μm。

3.根据权利要求1所述的医用防粘水凝胶敷料，其特征在于，所述水凝胶由以下各组分按重量百分比组成：甲基丙烯酸酯类单体10％-70％、具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇5％-50％、水20％-80％、引发剂0.01％～5％。

4.一种如权利要求1所述的医用防粘水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将原料甲基丙烯酸酯类单体、具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇、水按比例混合后加入引发剂混合均匀，注入模具，通过热引发或光引发或辐射引发聚合得到水凝胶材料；

步骤二、将步骤一所制得的水凝胶材料抽提或清洗去除残留单体、残留引发剂，冷冻干燥，获得具有微米多孔结构的水凝胶敷料。

5.根据权利要求4所述的医用防粘水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，还包括将步骤二冻干后的水凝胶材料浸入药物或生长因子溶液中，以该水凝胶作为药物或生长因子载体，药物或生长因子在水凝胶均匀吸附在水凝胶三维网络中，制得可加速伤口愈合的水凝胶缓释薄膜敷料。

6.根据权利要求5所述的医用防粘水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，还包括将所制备的水凝胶缓释薄膜敷料，通过裁切打孔模具，对薄膜敷料进行打孔裁切，获得所需形状和孔隙大小的负压引流专用防粘隔离敷料。

7.根据权利要求1或2或3所述的医用防粘水凝胶敷料，其特征在于，所述甲基丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种。

8.根据权利要求1或2或3所述的医用防粘水凝胶敷料，其特征在于，所述具有不饱和双键的双或多于双官能团端基的聚乙二醇选自聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜中的一种。

9.根据权利要求1或2或3所述的医用防粘水凝胶敷料，其特征在于，所述引发剂为光引发剂或热引发剂。

所述热引发剂选自过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化氢、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、过氧化苯甲酰中的一种，

所述光引发剂选自2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸乙酯、二苯基碘鎓盐六氟磷酸盐、4-(2-羟乙氧基甲基)二苯甲酮、4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-甲基二苯甲酮中的一种。

10.根据权利要求4所述的医用防粘水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，

所述热引发为在加热30℃～80℃的条件下引发聚合反应12～36小时；

所述光引发为在波长320～400nm、光强300～900uv/cm3的紫外光下引发交联聚合5-120分钟。