CN105168204A

CN105168204A - 一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物

Info

Publication number: CN105168204A
Application number: CN201510557939.2A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-09-06
Filing date: 2015-09-06
Publication date: 2015-12-23

Abstract

本发明公开了一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物，该药物组合物中活性成分由丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成。丝裂霉素和脱氢乙酸钠联用后具有协同抗肿瘤效果，以及降低药物毒副作用的效果，可开发成抗结肠癌的药物。

Description

一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物。

背景技术

目前，肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。肿瘤与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克肿瘤列为一项首要任务。世界上治疗肿瘤的方法主要有三种，一是采用手术切除法，切除病变组织，防止肿瘤细胞扩散；而是采用化疗或放疗，以杀死肿瘤细胞。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用放疗的方法，在杀死肿瘤细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。

结肠癌是最常见的癌症之一，在我国的发病率和死亡率成逐年上升趋势，其发病机制涉及多种分子生物学和生物化学事件。因此，联合用药或具有多种途径作用的药物应具有良好的临床疗效。以奥沙利铂为基础的联合药物在结肠癌的联合化疗方案中表现出温和但有效的抗肿瘤作用(KueblerJP,WieandHS,O’ConnellMJ,etal.OxaliplatincombinedwithweeklybolusfluorouracilandleucovorinassurgicaladjuvantchemotherapyforstageIIandIIIcoloncancer:ResultsfromNSABPC-07[J].JClinOncol,2007,25(16):2198-2204.)。

丝裂霉素是临床常用的抗肿瘤药物，广泛用于直肠癌、乳腺癌、肝癌、头颈部肿瘤、胰腺癌等肿瘤。常见的副作用表现为胃肠道反应、骨髓抑制症状及肾脏、肝脏损害等。临床上为了达到明显的抗肿瘤效果，常为大剂量用药，毒副作用多，影响了患者用药的依存性。目前，尚没有丝裂霉素联用脱氢乙酸钠抗肿瘤的文献报道，更没有二者联用治疗结肠癌的文献报道。

发明内容

为了发挥丝裂霉素的抗肿瘤功效，同时降低其毒副作用，本发明人创造性地降低丝裂霉素的用量，并将其与脱氢乙酸钠联合应用，意外发现二者用药后不仅具有协同增效的抗肿瘤效果，而且脱氢乙酸钠具有减轻丝裂霉素所致毒副作用的功效。

基于此研究，本发明的目的在于提供一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物。具体地，本发明的目的是这样实现的：

一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分由丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成。

优选地，如上所述的抗结肠癌药物组合物，其中所述的活性成分中丝裂霉素和脱氢乙酸钠的重量用量比为1：6-30。

进一步优选地，如上所述的抗结肠癌药物组合物，其中所述的活性成分中丝裂霉素和脱氢乙酸钠的重量用量比为1：12-15。

本发明所述的抗结肠癌药物组合物通过注射给药后即可发挥药效，因此将其制备为注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。

在多个动物试验中，本发明人选择人结肠癌LoVo细胞株在裸鼠皮下接种，制备裸鼠移植瘤模型，建模成功率为100％。给药后结果表明，与模型组相比，丝裂霉素单独给药组和联合给药组显示不同程度的肿瘤抑制作用，而脱氢乙酸钠单独给药并没有显示出明显的抑瘤作用。然而，脱氢乙酸钠与丝裂霉素的联合给药组对裸鼠移植瘤的生长具有非常显著的抑制作用，抑瘤率达到了46.09％，显著高于丝裂霉素组。

另外，试验结果还显示，脱氢乙酸钠与丝裂霉素联合用药后可诱导细胞凋亡。光镜观察可见，丝裂霉素单独给药组和联合给药组裸鼠肿瘤细胞水变性、核固缩、溶解及细胞崩解均较模型组显著，提示氢乙酸钠与丝裂霉素可通过诱导细胞凋亡和坏死发挥体内抗肿瘤作用。

综上，氢乙酸钠能协同丝裂霉素抑制LoVo细胞裸鼠移植瘤的生长，显著增强对肿瘤的抑制作用。因此，本发明还提供一种制药用途，即：丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成的活性成分在制备抗肿瘤(结肠癌)的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著进步：丝裂霉素和脱氢乙酸钠联用后具有协同抗肿瘤效果，以及降低药物毒副作用的效果，同时，丝裂霉素用量仅仅为常规用量的四分之一，因此费用、副作用和不良反应率也较低。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。

实施例1丝裂霉素联合脱氢乙酸钠结肠癌荷瘤小鼠的影响试验

人结肠癌细胞株LoVo置于含10％FBS的RPMI1640培养液中，37℃、5％CO₂、饱和湿度条件下培养，每2～3天更换1次培养液，无菌条件下收集对数生长期细胞，调整细胞密度为5×10⁶/mL得细胞悬液。裸鼠皮肤消毒后，用1mL注射器于每只裸鼠右腋皮下接种0.1mL的细胞悬液。接种后继续在SPF级条件下的层流架中饲养。每2～3天用游标卡尺测量皮下肿瘤直径，待肿瘤平均直径为5～6mm时，选择无出血、无坏死、无感染的裸鼠进行实验。

模型制备成功后，将荷瘤裸鼠随机分为四组，每组10只，模型组每次给予生理盐水0.1mL，脱氢乙酸钠(DHA)组每次腹腔注射脱氢乙酸钠12mg/kg(0.1mL)，丝裂霉素(MMC)组每次腹腔注射丝裂霉素1mg/kg(0.1mL)，联合给药(MMC+DHA)组每次腹腔注射脱氢乙酸钠6mg/kg(0.1mL)+丝裂霉素0.5mg/kg(0.1mL)，连续给药10d，1次/d。实验期间所有裸鼠均自由采食、饮水。

每次给药前称裸鼠体质量，每2天用游标卡尺测量1次瘤块的长径(a)和短径(b)，计算肿瘤体积(V)。V＝1/2×a×b²；实验结束后，颈椎脱臼处死裸鼠，无菌条件下立即完整剥离瘤块，称瘤质量，计算各组平均瘤质量和抑瘤率。

抑瘤率＝(对照组平均瘤质量－给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量

根据表1的试验统计结果可以看出，与模型组相比，丝裂霉素单独给药组和联合给药组显示不同程度的肿瘤抑制作用，而脱氢乙酸钠单独给药并没有显示出明显的抑瘤作用。然而，脱氢乙酸钠与丝裂霉素的联合给药组的抑瘤率达到了46.09％，显著高于丝裂霉素组。

表1各组药物对LoVo裸鼠移植瘤的影响比较

与模型对照组比较，^★P＜0.05，^★★P＜0.01；与MMC组比较，^▼P＜0.05，^▼▼P＜0.01；与DHA组比较，^●P＜0.05，^●●P＜0.01。

另外，无菌条件下迅速剥离出肿瘤组织，肉眼观察后迅速将一部分肿瘤组织(0.5cm³)置于中性缓冲福尔马林溶液中固定，石蜡包埋，切片，HE染色，光学显微镜下观察(×400)组织病理学改变。HE染色并光镜下可见，模型组和脱氢乙酸钠组裸鼠肿瘤细胞排列无规则，异型明显，以圆形或椭圆形细胞为主，大小不一，细胞排列紧密，核染色质深，胞核较大，核分裂相多。丝裂霉素及联合给药组裸鼠肿瘤细胞大小均匀，出现水变性，胞浆透亮状改变；核固缩、溶解，细胞崩解，部分肿瘤组织退变、坏死严重，核分裂相减少，可见一些散在的肿瘤细胞凋亡，形成凋亡小体。

Claims

1.一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分由丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成。

2.根据权利要求1所述的抗结肠癌药物组合物，其特征在于：所述的活性成分中丝裂霉素和脱氢乙酸钠的重量用量比为1：6-30。

3.根据权利要求2所述的抗结肠癌药物组合物，其特征在于：所述的活性成分中丝裂霉素和脱氢乙酸钠的重量用量比为1：12-15。

4.根据权利要求1-3任一项所述的抗结肠癌药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。

5.丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成的活性成分在制备抗结肠癌药物中的应用。