CN105142636A - 用于治疗阴道感染的利福昔明 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明。本发明还涉及治疗以存在细菌为特征的感染的用途，所述细菌可以是对克林霉素和/或甲硝唑有抗性的。本发明还涉及利福昔明用于治疗具有阴道感染的患者的用途，所述患者在先前的治疗后已经复发或者具有对利福昔明之外的抗生素有抗性的细菌。

Description

用于治疗阴道感染的利福昔明
发明领域
本发明涉及用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明。本发明还涉及治疗以存在细菌为特征的感染的用途，所述细菌可以是对克林霉素和/或甲硝唑有抗性的。本发明还涉及利福昔明用于治疗具有阴道感染的患者的用途，所述患者在先前的治疗后已经复发或者具有对利福昔明之外的抗生素有抗性的细菌。
背景
利福昔明(INN,参见TheMerckIndex,第XIII版,8304,CAS编号80621-81-4)，IUPAC命名2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(桥氧十五碳(1,11,13)三烯亚胺)苯并呋喃(4,5-e)吡啶并(1,2,-a)苯并咪唑-1,15(2H)二酮,25-乙酸酯)，是一种半合成抗生素药，其属于利福平类，更确切地说属于IT1154655中描述的吡啶并-咪唑并-利福霉素，而EP0161534描述了从利福霉素O(TheMerckIndex,第XIII版,8301)起始的生产方法。
US7,045,620、EP1557421B1、EP1676847B1、EP1676848B1、WO2005/044823、WO2006/094662描述了利福昔明的晶形α、β、γ、δ和ε。WO2008/155728、US2009/312357和US7,709,634B2描述了获得无定形形式的方法。
WO2009/108730描述了称作ζ、η、α-干、ι、β-1、β-2和ε-干的利福昔明多晶型形式。
WO2011/153444描述了多晶型形式κ和θ，WO2011/156897描述了称作APO-1和APO-2的多晶型形式。
ViscomiG.等人在Cryst.EngComm.,2008,101074-1081(2008)中描述了多晶型α、β、γ、δ、ε、获得它们的方法以及它们的化学-物理性质和生物学性质。
利福昔明是一种具有对抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性的抗生素药物，其特征在于当通过口服途经施用时全身吸收低，可忽略不计。如DescombeJ.J.等人在IntJClinPharmacolRes,14(2),51-56,(1994)中所述，已知利福昔明具有对抗细菌、例如引起如下疾病的位于胃肠道中的细菌的抗菌活性：肠道感染、腹泻和肠易激惹综合征(IBS)以及小肠中的细菌生长或“小肠细菌过度生长(smallintestinalbacterialovergrowth)”(SIBO)。利福昔明还用于治疗患有克隆病(CD)、胰腺功能不全、肠炎(enteritis)、纤维肌痛。
由于这一特性，利福昔明在感染性和炎性肠病(既可以是急性期也可以是慢性期)的治疗中发挥相关作用。
利福昔明的不同形式与不同的水平的全身吸收相关。目前，利福昔明被批准用于治疗其病因部分或完全归因于革兰氏阳性和革兰氏阴性肠道细菌的急性和慢性病状，例如肠微生物群平衡改变所导致的腹泻综合征，例如夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎。利福昔明也用于与胃肠道手术相关的感染性并发症的术前和术后预防、用作高氨血症治疗中的辅剂(adjuvant)和用于降低肝性脑病的急性发作的风险。
利福昔明还可用于治疗“多动腿综合征”、用于在患有肝功能不全的患者中预防自发性细菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis)和用于因长期使用质子泵抑制剂诱发的感染。
此外，利福昔明难以全身吸收这一事实对于上述应用而言是有利的，因为利福昔明是无毒性的，甚至在高剂量下也是无毒性的，并且减少了不希望的副作用的发生率，例如抗生素抗药性菌株的选择和可能的药理学相互作用的风险。
利福昔明的特性使得它成为可用于局部治疗的化合物，例如可用于治疗阴道感染、例如细菌性阴道病(BV)的化合物。
细菌性阴道病是极其频发的病状，占所有阴道感染的40-50％。当有症状且无并发症时，细菌性阴道病的特征在于与炎性临床现象(阴道病)无关的恶臭性阴道分泌物，并且细菌性阴道病被归因于阴道生态系统的改变。
健康女性的正常阴道菌群和大部分致病性微生物的生长抑制主要是由于普遍存在乳杆菌(Lactobacilli)，特别是卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)和加氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)，其产生过氧化氢并维持酸性阴道pH。
在细菌性阴道病中，乳杆菌属细菌被过度生长、甚至高于正常值千倍的兼性厌氧和需氧细菌替代，所述兼性厌氧和需氧细菌的主要代表是：阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)(其存在于几乎所有受细菌性阴道病侵害的女性中)；人支原体(Mycoplasmahominis)；革兰氏阴性厌氧细菌，例如拟杆菌属(Bacteroides)和普雷沃氏菌属(Prevotella)；厌氧菌，例如消化链球菌属(Peptostreptococcus)；革兰氏阳性厌氧菌，例如动弯杆菌属(Mobiluncus)，其存在于50％的病例中；和革兰氏阳性杆菌，例如阴道陌生菌(Atopobiumvaginale)，其存在于95％的细菌性阴道病病例中。
造成疾病发作的因素主要存在于育龄女性中。这类素质因素包括定期使用阴道灌洗、吸烟以及与多个不同配偶性交和属于黑色人种的女性。另一方面，服用雌孕激素药物(estroprogestinicdrugs)显示发挥保护作用。此外，激素组分可能牵涉在其病因病理机制中，因为该病状主要在育龄女性中发现。
细菌性阴道病可能与多种严重的妇科和产科并发症有关，例如：盆腔炎性疾病、不孕和异位妊娠的常见原因；妇科手术后的手术损伤的感染；妊娠女性的胎膜早破(prematureruptureofthemembranes)；以及早产和流产。
此外，尽管不被视为性传播疾病，但是对于非妊娠女性和妊娠女性而言，细菌性阴道病与患性传播大流行病(包括HIV病毒感染)的风险增加相关。细菌性阴道病还导致HIV病毒从母亲传播给胎儿的风险增加。
细菌性阴道病的诊断可以基于临床标准和/或微生物学标准。
如AmselR.等人,AmJMed1983；74(1):14-22中所述，根据Amsel临床标准进行临床诊断。当如下4种症状中的至少3种被报告时，诊断为阳性：1)阴道分泌物均匀且粘附于阴道壁；2)胺臭味试验(whifftest)阳性(将10％氢氧化钾加入阴道分泌物中后产生“鱼腥味”)；3)阴道pH高于4.5；和4)线索细胞(通过新鲜显微镜检查鉴定的被细菌包被的磷状上皮阴道细胞)的量大于20％。
微生物学诊断基于Nugent评分的计算，其包括借助革兰氏染色进行的阴道分泌物显微镜检查。确定三种不同的阴道细菌种类的存在和量。具体而言，如果乳杆菌浓度高，则得到低评分，如果查明存在加德纳氏菌属(Gardnerella)和类杆菌属(Bacteroidi)，则评分增加，如果查明还存在动弯杆菌属，则评分甚至更高。如NugentRP等人,JClinMicrobiol1991,29(2),297-301中所述，所得评分在0-3之间表示健康女性的阴道菌群，评分在4-6之间表示阴道菌群开始改变，评分在7-10之间表示确定诊断为细菌性阴道病。
此外，近年来，已经研发了另外的诊断分子技术，例如PCR-DGGE和实时PCR，其基于RNA序列分析并且使得能鉴定阴道生态系统的微生物组成，如ZhouX等人,Microbiology2004,150(Pt8),2565-2573和ApplEnvironMicrobiol2004,70(6),3575-3581中所述。因此，这些技术可以直接用于确定导致该疾病的病原体的存在并且还用于从定量角度验证治疗对它们的作用。
尽管尚未完全了解细菌性阴道病的病因学，但是治疗旨在既引起临床恢复、又引起微生物学恢复，当可能时，还避免复发感染。疗法涉及减少病原体种类和预防可能的疾病复发。
CenterofDiseaseControl(CDC),2010,59,NoRR-12的指南指出，受细菌性阴道病侵害的有症状和非妊娠的所有女性应当用抗生素疗法治疗。
在此方面，作为首选治疗方法CDC推荐抗生素治疗，例如：甲硝唑，口服片剂500mg，每天2次，治疗7天；或者甲硝唑，阴道凝胶,0.75％，涂药器(5g)，每天1次，治疗5天；或者克林霉素，阴道乳膏剂,2％，涂药器(5g)，每天1次，治疗7天。
通过全身途经(口服)或局部途经(阴道)施用的甲硝唑和克林霉素治疗细菌性阴道病均是有效的。但是，如SimoesJA等人,InfectDisObstetGynecol2001,9(1),41-45中所述，两种活性成分对乳杆菌属保护性菌群的抑制作用限制了它们用于预防复发的功效。
此外，上面提到的两种抗生素均伴有全身性副作用，其中一些全身性副作用特别显著，例如甲硝唑的神经病学反应或克林霉素的假膜性结肠炎(pseudomembranosecolitis)，甚至当通过阴道途经施用时也是如此。
此外，如果反复施用，甲硝唑和克林霉素均能不仅在阴道水平上、而且在全身水平上引起微生物抗药性，因为它们是全身吸收的，甚至在阴道施用后也是全身吸收的。
EP0547294描述了含有量为50-500mg的利福昔明的组合物，其被声称可用于治疗由对利福昔明敏感的微生物导致的阴道感染。具体而言，EP0547294描述了用含有200mg利福昔明的利福昔明阴道泡沫和乳膏剂制剂进行的临床试验，声称泡沫比乳膏剂功效更高。该文献还描述了胶囊剂、卵形剂(ovules)和片剂形式的含有利福昔明的用于治疗细菌性阴道病的组合物，它还描述了利福昔明对常存在于阴道分泌物中的细菌的抗菌作用。EP0547294的表1报道了利福昔明对致病菌例如阴道加德纳氏菌、Bacteroidesbivious-disiens、动弯杆菌属以及还有对非致病菌如乳杆菌的重要抗菌活性。
就治疗功效而言，对乳杆菌(当存在时其对于维持健康的阴道环境是有益的)的活性必须被视为有害事件。事实上，如已经说明的那样，由乳杆菌产生的酸性环境是预防致病菌定植的必要条件。
EP0547292的表1还显示，利福昔明对乳杆菌的抑制作用(MIC50和MIC90)等于或甚至高于其对致病菌例如阴道加德纳氏菌、动弯杆菌属菌种、Bacteroidesbivious-disiens的抑制作用。因此，当通过阴道途经施用时，利福昔明对包括乳杆菌在内的整个细菌菌群不加区分地起作用。
DebbiaA.等人,JChemother20,(2),186-194,2008报道，利福昔明显示出时间依赖性细菌活性，US13/559,013描述了有效治疗阴道感染的利福昔明药物组合物，其维持足够水平的乳杆菌浓度，这对预防阴道感染的复发而言是重要的。此外，US13/559,013还描述了临床研究，其中利福昔明以低于100mg/天的日剂量有效地治疗阴道感染。
在阴道感染的治疗中，在根除基本上所有的阴道病原体方面具有有效的治疗是符合需要的，因为甚至低浓度的致病菌就可以导致阴道感染的复发。
需要拥有治疗具有阴道感染例如细菌性阴道病的女性的抗微生物剂，所述女性在使用利福昔明之外的抗微生物剂治疗后已经复发。
需要拥有在对抗生素例如克林霉素或甲硝唑治疗有抗性的患者中有效治疗阴道感染的抗生素药。
发明概述
本发明涉及用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，所述治疗通过施用利福昔明来进行，其中所述细菌对利福昔明之外的抗生素有抗性。
本发明还提供利福昔明用于治疗患者的细菌性阴道感染的用途，所述治疗通过施用药学有效量的利福昔明与一种或多种另外的抗生素的组合来进行。所述细菌包括对一种或多种另外的抗生素有抗性的至少一种菌株。在一些实施方案中，利福昔明与一种或多种另外的抗生素例如克林霉素或甲硝唑被相继、连续、同时或联合施用。
本发明还提供了利福昔明用于治疗复发性细菌性阴道感染的用途，所述治疗通过施用药学有效量的利福昔明来进行，其中所述感染之前用一种或多种利福昔明之外的抗生素进行了治疗。在一些实施方案中，所述细菌包括对治疗之前的感染所用的所述一种或多种抗生素有抗性的菌株。在一些具体的实施方案中，之前的感染是用克林霉素或甲硝唑治疗的。在一些实施方案中，所述感染是细菌性阴道病。
本发明还提供利福昔明用于预防复发性细菌性阴道感染的用途，所述预防通过以选择性地减少阴道致病菌、包括普雷沃氏菌属菌株的量施用利福昔明以及克林霉素或甲硝唑来进行。
在上面确定的用途的一些实施方案中，所述感染是细菌性阴道病。在一些具体的实施方案中，所述抗性细菌或敏感性较低的细菌包括普雷沃氏菌属、厌氧球菌属(Anaerococcus)、芬沟德氏菌属(Finegoldia)、嗜蛋白胨菌属(Peptoniphilus)、厌氧球菌属、嗜蛋白胨菌属、巨球形菌属(Megasphera)、Mobilincus和陌生菌属(Atopobium)中的一种或多种。在另外一些实施方案中，所述抗性细菌包括普雷沃氏菌属，例如双路普雷沃氏菌(Prevotellabivia)。
在一些实施方案中，所述细菌对克林霉素或甲硝唑有抗性。在一些实施方案中，所述细菌对克林霉素或甲硝唑敏感性较低。在一些实施方案中，患者对克林霉素或甲硝唑无响应。
在上面确定的用途的另外一些实施方案中，利福昔明以20-2000mg、优选低于500mg、更优选低于100mg的日剂量被施用。在一些具体的实施方案中，剂型选自片剂、包衣的和未包衣的片剂、生物粘附片、控制释放片剂、多层片、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫和阴道溶液。在一些实施方案中，利福昔明被阴道施用。
详细描述
本文所述的本发明提供了利福昔明用于治疗阴道感染例如细菌性阴道病或复发性阴道感染的用途，其包括给需要治疗的患者施用包含治疗有效量的利福昔明的药物组合物。本发明的用途包括治疗其它抗生素治疗难治的并且因此具有复发性细菌感染或对复发性细菌感染敏感的患者。这类先前的治疗或用利福昔明之外的抗生素进行的治疗可以包括使用包括、但不限于克林霉素和甲硝唑的抗生素进行的治疗。
术语“利福昔明”具有最广义的含义，不仅包括“利福昔明”，而且还包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、衍生的对映体、多晶型物、无定形形式、共晶(co-crystal)和药学上可接受的复合物，但不限于此。
利福昔明存在于本发明的药物组合物中且可以是任意多晶形形式。当其用于治疗细菌性阴道病以在没有全身吸收的情况下局部起作用时，利福昔明优选地是难溶形式，例如用多元醇稳定化的α、β、δ或β。这在全身水平上避免了抗生素抗性细菌株的潜在选择风险，甚至在低血浆浓度下所述抗生素抗性细菌株也可能出现。
通过选择以具有不同的溶出和吸收为特征的不同的利福昔明多晶型物或其混合物，能使用药学上可接受的赋形剂根据本领域公知的技术制备组合物，例如片剂、包衣的和未包衣的片剂、生物粘附片、控制释放片剂、多层片、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫、阴道溶液。
本发明的固体药物组合物还包括利福昔明微颗粒(microgranule)，其具有小于500mg的量的利福昔明和一种或多种颗粒外赋形剂，包括至少一种崩解剂。药物组合物对阴道致病菌具有选择性的杀菌活性并且在治疗期后维持或增加乳杆菌的量。利福昔明的形式及其药物组合物描述在美国专利US7,045,620；8,158,781；8,173,801；7,902,206；8,217,054；7,923,553；8,158,644；8,193,196；和6,140,355中，通过引用将这些专利全部完整地合并入本文。
在每天20mg-2000mg、10mg-100mg、25mg-50mg、优选低于500mg、更优选低于100mg的利福昔明日剂量下本发明的固体药物组合物在治疗细菌感染中是治疗有效的。
可以将所述组合物每天施用一次或几次，没有任何有害效应，患者对该组合物良好耐受。
比较利福昔明、甲硝唑和克林霉素以便使用琼脂稀释操作测试在具有或没有细菌性阴道病的女性阴道中发现的细菌的抗微生物敏感性。所用的方法是临床和实验室标准协会(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)(CLSI)批准的参比方法。CLSI被视为用于测定在琼脂稀释敏感性试验中防止微生物生长的抗微生物要的最低浓度(被称作最小抑菌浓度(MIC))的黄金标准。
测试了下列微生物：
阴道加德纳氏菌(107种临床分离物)、阴道陌生菌(Atopobiumvaginae)(50种临床分离物)、动弯杆菌属种类(60种临床分离物，包括柯氏动弯杆菌(Mcurtisii)和羞怯动弯杆菌(Mmulieris))、双路普雷沃氏菌(以前称为双路拟杆菌(Bacteroidesbivius),n＝25)、谭氏普雷沃氏菌(Prevotellatimonensis)(n＝25)、羊水普雷沃氏菌(Prevotellaamnii)(n＝25)、海氏嗜蛋白胨菌(Peptoniphilusharei)、泪嗜蛋白胨菌(Peptoniphiluslacrimalis)、四联厌氧球菌(Anaerococcustetradius)、大芬沟德氏菌(Finegoldiamagna)和巨球形菌属样细菌(等分的总计100种)。
动弯杆菌属种类的60种分离物被计划用于测试敏感性，然而在本研究中可利用的仅有在过去3年中从阴道样品中回收的40种独特分离物。为了提供与细菌性阴道病相关的微生物的敏感性的更深度评价，在本评价中包括了巨球形菌属样细菌的25种分离物和阴道陌生菌的62种分离物。已经发现这两类微生物均与细菌性阴道病高度相关，并且巨球形菌属样微生物已经被与早产和治疗后细菌性阴道病复发这二者相关联。
本评价中不包括脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)，因为在来自阴道的分离物中检测到这种微生物极为罕见。在一组207位对其进行具体培养工作的女性中，从所有女性中回收到了厌氧革兰阴性杆菌。最常见的拟杆菌属是解脲拟杆菌(B.ureolyticus)，检测到少数其它种类，包括卵形拟杆菌(B.ovatus)、内脏拟杆菌(B.splanchnicus)和一种单形拟杆菌(B.uniformis)。因此，使用谨慎鉴定厌氧革兰氏阴性杆菌的同期方法，甚至在具有细菌性阴道病的女性中脆弱拟杆菌也不能被视为阴道菌群的成员。
对于脆弱拟杆菌、多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridiumdifficile)的ATCC菌株而言，获得的最小抑菌浓度(MIC)符合CLSI手册中对每种抗微生物药设定的标准。如果对照菌株的MIC值不落入范围，则重复测试微生物。
用琼脂稀释法测试了2009至2012年这段时间中从美国女性的人阴道中回收的总计411种独特微生物分离物的抗微生物敏感性。进行了总计13次分析，以便分析所有样品。参见实施例1。
测试了三种抗生素(克林霉素、甲硝唑和利福昔明)对411种阴道细菌性阴道病(BV)相关微生物的最小抑菌浓度(MIC)。MIC范围如表1中所示。
表1证明，与克林霉素相比，致病菌株例如普雷沃氏菌属、厌氧球菌属、芬沟德氏菌属、嗜蛋白胨菌属和陌生菌属菌株对利福昔明的敏感性更高。
此外，表1还证明，与甲硝唑相比，致病菌株例如普雷沃氏菌属、厌氧球菌属、嗜蛋白胨菌属、陌生菌属、巨球形菌属和动弯曲杆菌属菌株对利福昔明的敏感性更高。
表2含有所述微生物的敏感性和抗性。
利福昔明、克林霉素和甲硝唑的MIC分布如表3a、表3b和表3c中所示。
表1：细菌性阴道病(BV)相关微生物的最小抑菌浓度(MIC)范围
a包括14种柯氏动弯杆菌、25种羞怯动弯杆菌和1种动弯杆菌属菌种。
表2：细菌性阴道病(BV)相关微生物的敏感性和抗性
表3a：利福昔明对细菌性阴道病(BV)相关微生物的最小抑菌浓度(MIC)分布
表3b：克林霉素对细菌性阴道病(BV)相关微生物的最小抑菌浓度(MIC)分布
表3c：甲硝唑对细菌性阴道病(BV)相关微生物的最小抑菌浓度(MIC)分布
在过去几年中与细菌性阴道病相关的许多微生物的分类学状态已经改变。针对该组细菌所产生的数据提示，克林霉素抗性在专性厌氧菌中一直在增加，且大部分双路普雷沃氏菌的阴道分离物目前对这种抗微生物药具有抗性。最常用于治疗细菌性阴道病的抗微生物药甲硝唑对阴道加德纳氏菌或阴道陌生菌具有有限的活性，这两种细菌都均匀地存在于具有细菌性阴道病的女性中。通过比较，利福昔明对近90％的阴道加德纳氏菌菌株和62个阴道陌生菌菌株具有活性。尽管在本研究中包括了可利用的动弯杆菌属种类的分离物比计划的少，但是所产生的数据提示克林霉素和利福昔明对这种微生物均具有活性，而甲硝唑对这种微生物活性小得多。
使用培养独立方法巨球形菌属样细菌已经被描述为与阴道感染细菌性阴道病强相关，直到最近巨球形菌属样细菌被认为是不可培养的。
本发明的实验研究中所分析的所有病原体的MIC值证明，利福昔明在治疗所有病原体阴道细菌中比甲硝唑和克林霉素更有效，特别是当还存在普雷沃氏菌属菌株时。
在一个实施方案中，利福昔明用于治疗细菌性阴道病的用途包括给需要其的患者施用治疗有效量的利福昔明，其中存在普雷沃氏菌属、厌氧球菌属、芬沟德氏菌属、嗜蛋白胨菌属、厌氧球菌属、嗜蛋白胨菌属、巨球形菌属、动弯杆菌属和陌生菌属菌株。
在一个具体的实施方案中，所述感染特征在于存在双路普雷沃氏菌(以前称为双路拟杆菌)。利福昔明用于治疗细菌性阴道病的另一种用途包括组合疗法(combinationtherapy)以便最初用克林霉素治疗的复发性阴道感染例如细菌性阴道病感染随后用利福昔明治疗。利福昔明的另一种用途包括组合疗法以便治疗复发性阴道感染、例如细菌性阴道病感染，其中最初施用甲硝唑，随后施用利福昔明。
可以在先前的抗生素疗法后施用利福昔明或者可以将利福昔明与其它抗生素疗法联合施用。利福昔明和其它抗生素可以分开或一起施用，施用可以相继、分开或同时进行。可以施用利福昔明和另外的抗生素以便它们同时均具有活性，或者在另一些实施方案中，以便它们在不同的时间具有活性。本文所用的“与……联合”意指用利福昔明和另一种抗生素这二者治疗患者，以便利福昔明和所述的另外的抗生素并存地具有活性。
在另一个实施方案中，利福昔明用于治疗阴道感染的用途包括以20mg-2000mg、25mg-200mg、50mg-75mg、优选低于100mg的日剂量以用于治疗阴道感染的片剂、包衣的和未包衣的片剂、生物粘附片、控制释放片剂、多层片、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫和阴道溶液的形式施用利福昔明。
在利福昔明的用途的一些实施方案中，在来自患者的阴道样本中存在细菌菌株普雷沃氏菌属、厌氧球菌属、芬沟德氏菌属、嗜蛋白胨菌属、厌氧球菌属、嗜蛋白胨菌属、巨球形菌属、动弯杆菌属和陌生菌属中的至少一种或多种。
在另一个实施方案中，利福昔明的用途包括以20mg-2000mg、25mg-200mg、50mg-75mg、优选低于100mg的日剂量施用利福昔明，联合施用克林霉素治疗，或者在克林霉素治疗之后以20mg-2000mg、25mg-200mg、50mg-75mg、优选低于100mg的日剂量施用利福昔明，其中所述感染特征在于存在普雷沃氏菌属菌株，特别是双路普雷沃氏菌(以前称为双路拟杆菌)。
在另一个实施方案中，利福昔明的用途包括在所述患者已经用克林霉素治疗后施用利福昔明用于治疗患者的复发性细菌性阴道感染。
另一个实施方案是利福昔明用于治疗需要其的具有细菌性阴道感染的患者的用途，包括给所述患者施用利福昔明，联合施用克林霉素。
本发明的另一个实施方案是利福昔明用于治疗需要其的具有复发性细菌性阴道感染的患者的用途，包括给所述患者在甲硝唑治疗后施用利福昔明。在一个具体的实施方案中，是利福昔明用于治疗具有复发性细菌性阴道感染的患者的用途，之前的感染是用甲硝唑治疗的。
另一个实施方案是利福昔明与甲硝唑联合在细菌性阴道病中的用途。
实施例1描述了适合用于根据临床和实验室标准协会(CLSI)参比琼脂稀释法评价利福昔明、甲硝唑和克林霉素对由阴道培养物回收的约400种临床分离物的体外抗微生物敏感性的利福昔明的用途。
得到的数据在表4-14中进行了报告，其中报告了利福昔明、甲硝唑和克林霉素对每种分离物的MIC值。
实施例1
用琼脂稀释法测试了2009年-2012年从人阴道中回收的总计411种独特微生物分离物的抗微生物敏感性。该操作遵循了临床和实验室标准协会参比琼脂稀释法(CLSI)指南。
总计进行了13次分析以便分析所有样品。
测试了下列微生物：
阴道加德纳氏菌(107种临床分离物)、阴道陌生菌(50种临床分离物)、动弯杆菌属种类(60种临床分离物，包括柯氏动弯杆菌和羞怯动弯杆菌)、双路普雷沃氏菌(以前称为双路拟杆菌,n＝25)、谭氏普雷沃氏菌(n＝25)、羊水普雷沃氏菌(n＝25)、海氏嗜蛋白胨菌、泪嗜蛋白胨菌、四联厌氧球菌、大芬沟德氏菌和巨球形菌属样细菌(等分的总计100种)。
A)对抗微生物粉末称重
每批药物在活性的量方面可能有差异，因此基于每批药物的效价使用标准化的抗微生物溶液。制造商提供了通过高效液相色谱法(HPLC)测定的药物的纯度、通过KarlFisher分析或通过干燥失重测定的水含量以及盐/抗衡离子分数(如果以盐、而非游离酸或碱的形式提供化合物)。效价可以表示为百分比或以μg/mg(w/w)的单位表示。
为了使用制造商的分析数据证书计算效价，使用了以下公式：
效价＝(测定纯度)×(活性分数)×(1-水含量)
可以用下列公式之一确定标准溶液所需的粉末或稀释剂的量：
重量(mg)＝体积(ml)×浓度(μg/ml)
效价(μg/mg)
或
体积(ml)＝重量(mg)×效价(μg/mg)
浓度(μg/ml)
B)制备药物的储备溶液
制备浓度为至少1000μg/ml或10倍于最高测试浓度的储备溶液，按两者中更高的一个制备。
实施例：1280μg/ml。
一些药物必须溶于非水溶剂。在这类情况中，应当使用最少量的溶剂溶解抗微生物粉末，并且形成溶液后即可以用水制成最终的储备溶液浓度。
甲硝唑：用二甲亚砜作为溶剂，用水作为稀释剂
克林霉素：用水作为溶剂和稀释剂
利福昔明：用甲醇作为溶剂，用0.45％SDS作为稀释剂
C)储备溶液的储存
将小体积的储备溶液分配入无菌玻璃、聚丙烯、聚苯乙烯或聚乙烯小瓶中，紧密密封，储存在<-60℃。药物稳定至少6个月，没有显著的活性损失。将足够的储备药物等分用于微生物组(32种分离物，包括三个对照)。不冷冻储备溶液。
测试的药物的浓度为0.00375-128μg/ml。
D)测试前一天制备药物的稀释液
用中间浓度(0.0375-1280μg/ml)标记16支无菌试管。
根据下面的表，用无菌去离子水作为稀释剂稀释药物。
用终浓度(0.00375-128μg/ml)标记第二组30ml无菌试管。
将来自具有中间浓度的每支试管的2.0Ml转入具有终浓度的第二组试管中。(然后向这些试管中加入布氏琼脂(Brucellaagar)。参见下面的部分)。
E)测试前一天倾倒琼脂稀释平板
对于每种药物浓度(0.00375-128μg/ml)标记一个培养皿。对于不含任何药物的对照平板，还用“起始”和“结束”标记两个培养皿。每种药物总计18个培养皿。
制备布氏琼脂并且补充氯化高铁血红素和维生素K1。对琼脂高压灭菌并且放入50℃水浴中直至琼脂温度平衡至50℃。(将1080ml布氏琼脂用于具有16种稀释液的3种药物+每种药物2个对照平板)。加入已溶绵羊血液达5％的终浓度并且混合以便将绵羊血液掺入琼脂中。
用无菌吸管将18ml琼脂转入含有2ml药物溶液的试管中。温和地混合该溶液并且倾入相应的培养皿中。立即燃烧培养皿中的液体琼脂以消除形成的任何气泡。
琼脂固化后将平板储存在4℃。
一天后，即测试当天，通过将带盖的平板半开地放入培养箱中达约30分钟来干燥平板。
F)用于测试的接种物制备
之前已从阴道样本中分离出了待测试的每种分离物，将其鉴定细菌种类水平，并且储存在石蕊牛奶中，储存在-80℃。
对照微生物：
ATCC25285脆弱拟杆菌
ATCC29741多形拟杆菌
ATCC700057艰难梭菌
从冰箱中取出分离物，接种至补充了5％绵羊血液的布氏琼脂上，在37℃下在厌氧气氛中孵育2-4天。在接种至药物灌注的琼脂上之前2天传代培养分离物。
在测试微生物的当天，在布氏肉汤(Brucellabroth)中制备混悬液至浊度等于0.5McFarland标准。
G)琼脂稀释平板的接种
用Steer复制器将约1-2μL沉积在琼脂表面上，从而得到105CFU/点的终浓度。制备复制器图并且对相应的孔记录分离物数量。将约300μL每种微生物混悬液转入无菌复制器的各孔中。将接种物涂布在每个平板的表面上，从标记“开始”的平板开始，然后是最低至最高浓度，终止于标记为“结束”的平板。将平板在厌氧室或厌氧瓶中在37℃孵育48小时。
对琼脂稀释平板读数
首先对对照平板读数以确证生长并且检查可能的污染。
检查各孔之间的交叉污染。
在测试平板上读取MIC终点。MIC是与对照平板上的生长量相比测试平板上生长形态中出现明显减少的浓度。生长明显改变的实例包括从汇合生长改变成雾状浑浊、小于10个小集落或1-3个正常大小的集落。CLSI手册中存在的示例性图应当用作指导。
质量控制
当用测试微生物平行测试时获得的脆弱拟杆菌、多形拟杆菌和艰难梭菌的ATCC菌株的MIC值必须落入临床和实验室标准委员会手册(CLSI手册)中对每种抗微生物药报道的可接受的范围内。如果对照菌株的MIC值不落入该范围，则必须重复测试微生物。表5是来自CLSI的琼脂稀释测试的对照菌株的MIC的可接受范围(μg/ml)：
定期监测终点解释以将观察者中的MIC终点的解释的差异减至最低限度。
MIC的报告
对于大部分敏感性病原体，如果MIC>32μg/ml或8×MIC，则将细菌菌株定义为对利福昔明有抗性。
对甲硝唑的抗性是>32μg/ml
对克林霉素的抗性是>8μg/ml
表4：2009年–2012年从阴道中回收的阴道加德纳氏菌的100种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表5：2009年–2012年从阴道中回收的阴道陌生菌的62种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表6：2009年–2012年从阴道中回收的动弯杆菌属种类的40种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表7：2009年-2012年从阴道中回收的羊水普雷沃氏菌的33种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表8：2009年-2012年从阴道中回收的双路普雷沃氏菌的34种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表9：2009年-2012年从阴道中回收的谭氏普雷沃氏菌的33种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表10：2009年-2012年从阴道中回收的四联厌氧球菌的21种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表11：2009年-2012年从阴道中回收的大芬沟德氏菌的20种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表12：2009年-2012年从阴道中回收的海氏嗜蛋白胨菌的23种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表13：2009年-2012年从阴道中回收的泪嗜蛋白胨菌的20种分离物的最小抑菌浓度(MIC)
表14：2009年-2012年从阴道中回收的巨球形菌属样细菌的25种分离物的最小抑菌浓度(MIC)

Claims (23)

1.用于治疗患者的细菌性阴道感染的利福昔明，包括给所述患者施用药学有效量的利福昔明，其中所述细菌包括至少一种对利福昔明之外的抗生素有抗性的细菌菌株。
2.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述抗生素是克林霉素或甲硝唑。
3.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述的至少一种有抗性的细菌菌株选自普雷沃氏菌属(Prevotella)、厌氧球菌属(Anaerococcus)、芬沟德氏菌属(Finegoldia)、嗜蛋白胨菌属(Peptoniphilus)、厌氧球菌属、嗜蛋白胨菌属、巨球形菌属(Megasphera)、动弯杆菌属(Mobilincus)和陌生菌属(Atopobium)。
4.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述的至少一种有抗性的细菌菌株是普雷沃氏菌属。
5.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述的至少一种有抗性的细菌菌株是双路普雷沃氏菌(Prevotellabivia)。
6.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述感染是细菌性阴道病。
7.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述利福昔明以20-2000mg的日剂量施用，其中剂型选自片剂、包衣的和未包衣的片剂、生物粘附片、控制释放片剂、多层片、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫和阴道溶液。
8.根据权利要求6所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述日剂量低于100mg。
9.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述患者对克林霉素无响应。
10.根据权利要求1所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述患者对甲硝唑无响应。
11.用于治疗患者的细菌性阴道感染的利福昔明，包括给所述患者施用与一种或多种另外的抗生素组合的药学有效量的利福昔明，其中所述细菌是对所述一种或多种另外的抗生素有抗性或敏感性较低的至少一种菌株。
12.根据权利要求11所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述一种或多种另外的抗生素相继或与利福昔明联合被施用于所述患者。
13.根据权利要求11所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述一种或多种另外的抗生素选自克林霉素和甲硝唑。
14.用于治疗患者的复发性细菌性阴道感染的利福昔明，包括给所述患者施用药学有效量的利福昔明，其中之前的感染是用一种或多种利福昔明之外的抗生素治疗的。
15.根据权利要求14所述的用于治疗复发性细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述感染是细菌性阴道病。
16.根据权利要求14所述的用于治疗复发性细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述细菌包括对治疗之前的感染所用的所述一种或多种抗生素有抗性的至少一种细菌菌株。
17.根据权利要求14所述的用于治疗复发性细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述的之前的感染是用克林霉素或甲硝唑治疗的。
18.与克林霉素和甲硝唑联合用于治疗患者的复发性细菌性阴道感染的利福昔明，其中治疗有效量选择性地减少阴道致病菌、包括普雷沃氏菌属菌株的量。
19.根据权利要求18所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中所述感染是细菌性阴道病。
20.根据权利要求18所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中利福昔明被阴道施用。
21.根据权利要求18所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中利福昔明的治疗有效量是20-2000mg的日剂量。
22.根据权利要求21所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中利福昔明的治疗有效量是低于500mg的日剂量。
23.根据权利要求21所述的用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明，其中利福昔明的治疗有效量是低于100mg的日剂量。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106860451A (zh) * 2017-02-28 2017-06-20 丹诺医药(苏州）有限公司 一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的新应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
IT1253711B (it) 1991-12-17 1995-08-23 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali
US5166959A (en) 1991-12-19 1992-11-24 Hewlett-Packard Company Picosecond event timer
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
ES2522895T3 (es) 2005-03-03 2014-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
KR101667534B1 (ko) 2006-09-22 2016-10-19 씨아이피엘에이 엘티디. 리팍시민
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
MY158257A (en) 2008-02-25 2016-09-30 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
KR20130086338A (ko) 2010-06-03 2013-08-01 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 리팍시민의 신규한 형태들 및 이들의 용도
US8883795B2 (en) 2010-06-16 2014-11-11 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of Rifaximin
WO2012076832A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
ITBO20110461A1 (it) * 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GILBERT G.G. DONDERS等: "A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of rifaximin for the treatment of bacterial vaginosis", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS》 *

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