JP2021193088A - チアクマイシン化合物の新規の投薬レジメン - Google Patents

Abstract

【課題】クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）又はクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のためのチアクマイシン化合物および投薬レジメンを提供する。【解決手段】チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与し、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の変化をモニタリングし、指標がポジティブに変化している場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物のうちの１種または複数、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。さらに、本発明はＣＤＩまたはＣＤＡＤに罹患している患者の再発を低減させるチアクマイシン化合物の使用を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、患者のクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体またはその薬学的に許容される溶媒和物の新規の投薬レジメンに、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療のための新規の投薬レジメンの使用に、および治療終了後の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの再発の低減に関する。

チアクマイシン化合物は、とりわけフィダキソマイシンは、クロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）としても公知のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）の治療および再発防止に適応する。ＣＤＩは、世界中の医療施設に対する大きな負担である（Wiegand P.N., Nathwani D., Wilcox M.H.et al.in J.Hosp Infect of 10 April 2012; Ghantoji S.S., Sail, K.Lairson D.R.(2010) in J.Hosp.Infect.74: 309-318）。
この感染症は通常、抗菌剤使用後の腸内フローラの組成および機能の変化によって引き起こされ、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）と呼ばれる。Ｃ．ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）としても公知のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）とは、偽膜の有無にかかわらず重症の大腸炎の症例を含めて、この微生物によって産生される毒素によって引き起こされる多岐にわたる下痢疾患をいう。

ＡＡＤの発現は大きく変動し、院内集団発生、抗菌剤処方のパターン、および個体の感受性を含めて、いくつかの因子によって影響を受ける。抗生物質で治療される入院患者全体の１０％〜１５％がＡＡＤを発症すると推定される。最も重要なのは、２倍ほどが無症候性キャリアになることである。リスク因子には、免疫不全状態、高齢、腹部の外科手術、共存症、抗生物質のタイプおよび長期使用、胃酸の低減、ならびに入院の長さが含まれる。例えば、クロストリジウム・ディフィシルに対する感染率は、入院２週後ではおよそ１０％であると報告されているが、４週以上後では５０％に達する場合もある（McFarland LV.Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea.Dig Dis 1998; 16:292-307）。
全ての群の抗生物質がＡＡＤを引き起こし得るが、広域の適用範囲を有するもの、特にセファロスポリン、フルオロキノロン、抗菌域拡張性の（extended-coverage）ペニシリン、およびクリンダマイシンが、最も一般的な原因である（Wistrom J, Norrby SR, Myhre E, et al.Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study.J Antimicrob Chemother 2001; 47:43-50）。
治療の選択肢は限られており、高率の再発を伴う。

チアクマイシン化合物は、アクチノプラネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）科（特に、ダクチロスポランギウム・アウランチアクム（属Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）、亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ））に属する種々の微生物を適切な栄養培地中、適切な温度で培養し、様々な微生物に対して抗生物質活性を有する化合物を単離することによって入手することができる、抗生物質活性を有する天然に存在する化合物である（チアクマイシンＡ〜Ｆ；米国特許第４，９１８，１７４号）。
特にチアクマイシンＢおよびＣは、当時使用されていた治療目的の抗生物質に抵抗性である株を含むいくつかのグラム陽性細菌に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで抗生物質活性を有することが判明した。
米国特許第５，５８３，１１５号では、上記のチアクマイシン化合物Ａ〜Ｆの誘導体であるジアルキルチアクマイシン化合物が、様々な細菌性病原体に対して、特にクロストリジウム種に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有することが見出されたことが開示されている。
米国特許第５，７６７，０９６号では、やはりチアクマイシン化合物Ａ〜Ｆの誘導体であるブロモチアクマイシン化合物が開示されているが、これは一部の細菌性病原体に対して、特にクロストリジウム種に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有することが見出された。

化学的な観点から、チアクマイシンは、以下の（式Ｉ）の通り、１つまたは２つの置換されていてもよい糖分子にグリコシド結合している１８員の大環状環を共通に持つ（米国特許第４，９１８，１７４号およびＷＯ２００４／０１４２９５）。

ＷＯ２００４／０１４２９５では、ダクチロスポランギウム・アウランチアクム・ハムデネンシスの液中好気性発酵により得られる、実質的に純粋なＲ−チアクマイシンが記載されている。

ＷＯ２００６／０８５８３８では、Ｒ−チアクマイシン、特にＲ−チアクマイシンＢ（フィダキソマイシンの名称でも公知である）を含有する医薬組成物が開示されている。Ｒ−チアクマイシンＢは、Ｃ１９にＲ−ヒドロキシ基を含有し、クロストリジウム種に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した場合、光学的に純粋なＳ−異性体のチアクマイシンＢよりもおよび他のチアクマイシン関連化合物よりも驚くほど低いＭＩＣ値を示す（ＭＩＣとは最小阻止濃度を意味する）。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＢＣＳ（生物薬剤分類システム）試験によると、フィダキソマイシンはＢＣＳクラスＩＶの化合物（難溶解性、低透過性）である。経口投与すると、フィダキソマイシンは腸管から吸収されにくく、したがってこれに伴う全身性の副作用の出現率は低い。
フィダキソマイシン２００ｍｇを含有する錠剤が欧州で（登録商標Ｄｉｆｉｃｌｉｒとして）および米国で（登録商標Ｄｉｆｉｃｉｎとして）市販されている。
フィダキソマイシンは、クロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）としても知られるクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）の治療および再発の防止に適応される。
２つのフェーズＩＩＩ無作為化二重盲検治験において、フィダキソマイシンは、ＣＤＩの最初の臨床的治癒に関してバンコマイシンに非劣性を示した。しかしながら、再発の低減および持続的な臨床応答においては優越性を示した（Crook et al.(2012) in Clin.Infect.Dis.55(Suppl 2): S93-103）。

フェーズＩＩＩ治験において、フィダキソマイシン治療またはバンコマイシン治療が失敗するリスクは、１０日未満の各治療日において２倍であった（T.Louie et al.Poster presented at 22^nd European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, March 31 - April 3, 2012, London）。フィダキソマイシンは腸管細菌叢に対する影響が比較的低いので、長期の治療期間の過程で細菌の回復がより良好となり、その結果ＣＤＩ再発のリスクを低減させることができる（T.J.Louie et al.(2012) in Clin.Infect.Dis.55(S2) S132-142 ; Tannock in Microbiology (2010), 156, 3354-3359 (Phase II trials)）。

２回目の症状発現の５０％超が再発（ＲＣＤＩ＝クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発）によるという高再発率によって、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）の管理は、結果として、複雑化する。指針では、バンコマイシン漸減により複数回の再発を管理することが推奨されている。このアプローチがうまくいかない患者に利用できる明確な推奨はない。最近の症例の一連の報告（Soriano et al in Exp Rev Antiinf Ther 2013;11:767-776）では、バンコマイシン漸減療法に治療抵抗性である複数回のＲＣＤＩを有する患者に、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回の１０日間投与（ＦＩＤ−ＴＸという）か、または、ＣＤＩ治療に続く、追撃（ｃｈａｓｅｒ）として１０日間のフィダキソマイシン投与（ＦＩＤ−ＣＨという）か、もしくは漸減として２００ｍｇ／日を７日間投与とそれに続く１日置きに２００ｍｇの７〜２６日間の投与（ＦＩＤ−ＴＰという）のどちらかのＣＤＩ治療の繰り返しの、いずれかを与えた。人口統計学的情報、ＣＤＩ歴、治療結果、および無症状の間隔（ＳＦＩ）を患者記録から収集した。治療終了までに症状が消失し、追加の抗生物質を必要としなかった場合に治療成功とみなした。ＲＣＤＩ（ＣＤＩの再発を意味する）とは、以前の症状発現に対して治療が成功した後のＣＤＩ症状の発症と定義した。患者１４人が、ＲＣＤＩに対する１８治療単位（コース）のフィダキソマイシンを投与された（平均年齢６０歳、過去のＣＤＩ症状発現平均４．６回、過去のバンコマイシン漸減コース平均２．３回）。１８コース全てが治療成功という結果に終わった（ＦＩＤ−ＴＸが３コース、ＦＩＤ−ＣＨが８コース、およびＦＩＤ−ＴＰが７コース）。ＦＩＤ−ＴＸの３コースのうち、ＲＣＤＩ症状発現が２例存在した（６６％）。抗菌剤の暴露によるＲＣＤＩを除外したとき、ＦＩＤ−ＣＨの８コース後に観察されたＲＣＤＩは２例（２５％）であり、ＦＩＤ−ＴＰの７コース後にはＲＣＤＩは観察されなかった。バンコマイシン漸減後、平均ＳＦＩは３７日であった。ＦＩＤ−ＴＸ、ＦＩＤ−ＣＨ、およびＦＩＤ−ＴＰ後の平均ＳＦＩはそれぞれ、７３、２４０、および１５０日であった。複数のバンコマイシン漸減に失敗したＲＣＤＩを有する患者は、フィダキソマイシン療法後に症状が消失した。３レジメン全てが、バンコマイシン漸減と比べてより長いＳＦＩをもたらした。ＦＩＤ−ＴＰ後にＲＣＤＩに見舞われた患者はいなかった。ＦＩＤ−ＣＨのＳＦＩが最も長かったが、それでもＦＩＤ−ＴＰでのフォローアップ時間は、このレジメンの採用がより最近であったことを考慮すると短めであった。これらの結果から、フィダキソマイシンを使用してＲＣＤＩを治療する有用性が示唆される（M.M.Soriano et al.Abstract 42591; presentation No.1410; IDWeek, 5 October 2013）。
成人および高齢者（６５歳以上）に現在推奨される治療レジメンは、１日２回（ｑ１２ｈ：１２時間置き）２００ｍｇを１０日間投与である。

いくつかの投薬レジメンが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ腸モデルにおいてそれらの活性について既に試験され、例えば、有効なＣＤＩモデルを使用して、長期パルス（モデルＡ：２００ｍｇ１日２回２０日間投与）コースに対する、短期パルス（モデルＢ：２００ｍｇ１日２回５日間投与、５日間休止、および２００ｍｇ１日２回５日間投与）コースのフィダキソマイシンの有効性について調査がなされた。このモデルに関し結果が入手可能である（C.H.Chilton et al.(2013) in J.Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 and C.H.Chilton et al., abstract 23^rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, April 27-30, 2013, Berlin）。
種々のフィダキソマイシン投与レジメンが、ＣＤＩまたはＣＤＡＤをシミュレートするｉｎ ｖｉｔｒｏヒト腸モデルにおいて試験された。しかし、本発明により求められている通りに患者に投与された場合、それらの投与レジメンが効果的であるか否かは不明である（C.H.Chilton et al (2014) in J.Antimicrobial Chemotherapy, 70:2598-2607 and C.H.Chilton (14 May 2014), poster presentation P0797）。

加えて、２つの他のモデル間の比較、すなわちフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回で５日間投与と、それに続く５日休止、次いで再びフィダキソマイシン２００ｍｇを１日１回でさらに１０日間とするモデルＡと、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回で５日間投与、それに続くフィダキソマイシン２００ｍｇ１回投与を１日置きに与えるモデルＢとの比較が行われた（バルセロナでのＥＣＣＭＩＤ会議における２０１４年５月１１日のポスターセッションで発表されたポスターＰ０７９７）。
上に引用した投薬レジメンのいずれもＣＤＩまたはＣＤＡＤの高再発の問題を解決しなかった。本発明では、再発とは、治療終了（ＥＯＴ）の３０日以内で２４時間の間に＞３の下痢便の再出現、便中のクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａもしくは毒素Ｂ、または両者の存在、およびＣＤＩに対する再治療が必要であることと定義する。
クロストリジウム・ディフィシル感染症を診断するのに単独でまたは組合せてポジティブ性を試験する場合に、利用可能なＣＤＩまたはＣＤＡＤの種々の指標が存在する。適切な指標は例えば便の硬さ、下痢の頻度、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）または毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）の存在、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ遺伝子（ｔｃｄＡ）またはＢ遺伝子（ｔｃｄＢ）の存在、およびクロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ＝グルタミン酸脱水素酵素）の存在である。
当業者にとって許容されるモデルは、Scandinavian Journal of Gastroenterology, 1997, Vol.32, No.9, pages 920-924においてS.J.Lewisらにより公開されたブリストル便形状スケールである。この刊行物の表１において、ブリストル便形状スケールの７つのタイプが定義されており、タイプ７は水様便であり、タイプ１は分離した硬い塊である。

患者に正しい投薬レジメンを適用して治療目的を達成することは極めて重要である。投与経路、調剤組成物、単位用量、投与頻度、投与量および治療期間に重点が置かれる必要がある。しかし、患者各々に対する可能な最良の治療を確保し、治療終了後の前記患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの再発を最低レベルまで低減させるため、ＣＤＩもしくはＣＤＡＤのある特定の指標またはある特定の腸管細菌叢指標の低減の変化に応じて適応可能な柔軟な投薬レジメンを提供する必要性が依然としてある。

詳細な検討を実施した後、本発明者らは、（１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数にポジティブな変化があった場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる、患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物の１つ以上を提供するに至った。さらに、本発明はＣＤＩまたはＣＤＡＤに罹患している患者の再発を低減させるためのチアクマイシン化合物の使用、ならびに再発を低減させる方法を提供する。

本発明は、（１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる、患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物に関する。
本発明によるチアクマイシン化合物は、１８員大環状グリコシド構造を有し、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第４，９１８，１７４号、第５，５８３，１１５号、第５，７６７，０９６号、ならびに中国特許出願第２０１０１０５２６４１６．９号および第２０１１１０１０４０５１．５号に開示されている化合物である。

好ましいチアクマイシン化合物は、チアクマイシンＡ、チアクマイシンＢ、およびこれらのアナログ（ジアルキルチアクマイシンおよびブロモチアクマイシン）、チアクマイシンＣ、チアクマイシンＤ、チアクマイシンＥ、チアクマイシンＦ、ならびにリピアルマイシンからなる群から選択される。全てのチアクマイシン化合物は共通して、水に不溶性またはほとんど不溶性であるが、より好ましくは、有効成分がリピアルマイシンもしくはチアクマイシンＢ、またはその立体異性体もしくはその多形体である。チアクマイシン化合物としてさらにより好ましいのは、Ｒ−チアクマイシンＢ（フィダキソマイシン、ＯＰＴ−８０、またはＰＡＲ−１０１としても公知である）である。

Ｒ−チアクマイシンＢはフィダキソマイシン（3-[[[6-deoxy-4-O-(3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoyl)-2-O-methyl-β-D-mannopyranosyl]oxy]methyl]-12(R)-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-(2-methyl-l-oxopropyl)-β-D-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-ll(S)-ethyl- 8(S)-hydroxy-18(S)-(1(R)-hydroxyethyl)-9,13,15-trimethyloxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaene-2-one 又は
oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-one, 3-[[[6-deoxy-4-O-(3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoyl)-2-O-methyl-β-D-mannopyranosyl]oxy]methyl]-12-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-(2-methyl-l-oxopropyl)-β-D-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-11-ethyl-8-hydroxy-18-[(lR)-1-hydroxyethyl]-9,13,15-trimethyl-,(3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)）との名称でも知られている。これは、抗菌スペクトルが狭い化合物であり、クロストリジウム・ディフィシル、ならびにブドウ球菌および腸球菌の殆どの株に対する活性があるが、グラム陰性菌および真菌に対する活性は無視し得る。これはダクチロスポランギウムオーランティクムの発酵によって得られ、以下の式（ＩＩ）

に対応する。

したがって、本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合は、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる、患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物であって、ここに、チアクマイシン化合物はフィダキソマイシン（Ｒ−チアクマイシンＢ）である、チアクマイシン化合物に関する。

「その立体異性体」という表現は、空間におけるそれらの原子の配置が異なる、同一の構成の異性体を指す。立体異性体の例には鏡像異性体およびジアステレオマーがある。「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像であり重ね合わせられない１対の分子種の１つを指す。「ジアステレオマー」という用語は、鏡像ではない立体異性体を指す。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、等モル量の２つの鏡像異性体種で構成される組成物を指し、この組成物には光学活性がない。「Ｒ」および「Ｓ」という記号は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で使用される場合、コア分子に対する原子の立体配置を示すために使用され、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222）において定義される通りに使用されるものとする。「その多形体」という表現は、結晶格子内の分子の異なる配列の結果として様々な物理的特性を有する任意の代替結晶形態を記載するものである。より具体的には、例えば国際公開第２００８／０９１５５４号に開示される多形体が含まれる。「その薬学的に許容される溶媒和物」という表現は、患者に（直接的または間接的に）投与されチアクマイシン化合物を与える薬学的に許容される任意の溶媒和物を示すものである。好ましくは、溶媒和物は、水和物、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコールとの溶媒和物、酢酸エチルなどのエステルとの溶媒和物、メチルエーテル、エチルエーテルもしくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのエーテルとの溶媒和物またはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）との溶媒和物であり、そのうち、水和物、またはエタノールなどのアルコールとの溶媒和物がより好ましい。溶媒和物を構成するための溶媒は、薬学的に許容される溶媒が好ましい。
ＣＤＩはクロストリジウム・ディフィシル感染症を意味し、ＣＤＡＤはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患もしくは下痢を意味する。双方の表現は同一の意味を有し、相互変換が可能である。本発明においてＣＤＩに言及がなされる場合、これはまたＣＤＡＤを含み、逆も同様である。
「患者」という表現は、ＣＤＩまたはＣＤＡＤに罹患している任意のヒトを意味する。

クロストリジウム・ディフィシル感染症の病勢は、種々の指標によりモニタリングすることができる。適切な指標は例えば、便の硬さ、下痢の頻度、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）または毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）の存在、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）と毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）との同時存在、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）またはクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ遺伝子（ｔｃｄＡ）の存在、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）とクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ遺伝子（ｔｃｄＡ）との同時存在、およびクロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ＝グルタミン酸脱水素酵素）の存在、ならびに場合によっては炎症性バイオマーカー、例えば糞便ラクトフェリン（例えばＨｙｃｕｌｔｂｉｏｔｅｃｈ製の酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により検出）、カルプロテクチン（例えばＨｙｃｕｌｔｂｉｏｔｅｃｈ製またはＢＩＯＨＩＴ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製の酵素免疫測定（ＥＩＡ）により検出）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（例えばＮｏｖｅｘ製の酵素免疫測定（ＥＩＡ）により検出）、糞便ＩＬ−８ ｍＲＮＡ（ｑＲＴ−ＰＣＲにより検出：Feghaly et al., 2013:57, Clinical Infection Diseases）、糞便ＣＸＣＬ−５ ｍＲＮＡ（ｑＲＴ−ＰＣＲにより検出：Feghaly et al., 2013:57, Clinical Infection Diseases）である。種々の指標を単独でまたは他の指標の１つと組み合わせて、患者の病状を判定するために使用することができる。

本発明においてＣＤＩまたはＣＤＡＤをモニタリングするための好ましい指標は、（ａ）下痢の頻度、（ｂ）便の硬さ、（ｃ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）および／またはクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）、（ｄ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）、及び（ｅ）クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）からなる群から選択される。これらの指標はＣＤＩまたはＣＤＡＤをモニタリングするために、それぞれ、単独でまたは選択された指標の１つまたは複数と組み合わせて使用することができる。

本発明において「ポジティブに変化し」または「ポジティブな変化」という句は、最初の治療コースがＣＤＩまたはＣＤＡＤの治療に対して効果的であるか否かを確認するために、治療の開始時と最初の治療コース中とでＣＤＩまたはＣＤＡＤの特定の指標が比較されている、という事実を意味する。効果的な治療により、指標の改善値（すなわち指標がポジティブに変化するか、または指標のポジティブな変化）がもたらされ、これは、指標の値が最初の治療コースで低下したことを意味し、その結果、患者を間欠的治療コースへ切り替えることが可能となる。ポジティブな変化の意味については、以下、好ましい指標のそれぞれに対して説明する。

本発明における「好ましく変化した」という句は、腸管細菌叢が回復したか否かおよび間欠的治療が中止可能か否かを確認するために、治療開始時と間欠的治療コース中とで腸管細菌叢の特定の指標が比較されている、という事実を意味する。本発明における「好ましく変化した」とは、ＣＤＩに対するコロニー形成抵抗性を支持する微生物の個体数が増加し（例えばバクテロイデス門およびフィルミクテス門）、ＣＤＩに対するコロニー形成抵抗性に不利に作用する微生物（例えばプロテオバクテリア門）の個体数が低減することを意味する。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与することよる間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる、患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物であって、ここに、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標は、（ａ）下痢の頻度、（ｂ）便の硬さ（ｃ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）および／またはクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）、（ｄ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）、及び（ｅ）クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標が下痢の頻度であるものである。

下痢の頻度または形を成さない排便（Ｕｎｆｏｒｍｅｄ Ｂｏｗｅｌ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ：ＵＢＭ）は、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの症状改善をモニタリングするのに適切な指標である。例えば、下痢の頻度が、連続する２日間１日当たりＵＭＢ４回未満に低減することは、指標のポジティブな変化である。本発明の好ましい１実施形態は、下痢の頻度が、連続する２日間１日当たりＵＭＢ３回未満に低減することである。ＵＭＢまたは下痢の頻度は患者のメモまたは排便日誌をとおして観察することにより検出される。

本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標が、便の硬さであるものである。当業者にとって許容されるモデルは、Scandinavian Journal of Gastroenterology, 1997, Vol.32, No.9, pages 920-924においてＳ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓらにより公開されたブリストル便形状スケールである。この刊行物の表１において、ブリストル便形状スケールの７タイプが定義されており、この場合、タイプ７は水様便であり、タイプ１は分離した硬い塊である。本発明では、指標のポジティブな変化とは、ブリストル便形状スケールに準拠して便の硬さがタイプ７またはタイプ６から、タイプ４への、または４を下回るタイプへの変化である。本発明の好ましい１実施形態は、便の硬さはブリストル便形状スケールのタイプ７またはタイプ６から、タイプ４への改善を示す場合である。

本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標がクロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ）であるものである。感染中、クロストリジウム・ディフィシルは２つの重要な毒性決定因子、毒素Ａ（ＴｃｄＡ）および毒素Ｂ（ＴｃｄＢ）を産生する。それ故、毒素Ｂおよび毒素Ａ（ＴｃｄＡ）はＣＤＩの重要な指標である。本発明の投薬レジメンによる最初の治療コースがＣＤＩまたはＣＤＡＤの治療に効果的であるとき、ＴｃｄＢ毒素および／またはＴｃｄＡ毒素は、定性試験において陰性であるか、または定量アッセイを使用する場合はＴｃｄＢ毒素および／またはＴｃｄＡ毒素のレベルが検出下限（ＬＬＯＤ）未満であると確認される。本発明の使用のためのチアクマイシン化合物の好ましい１実施形態は、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）が存在しないことである。ＴｃｄＡおよび／またはＴｃｄＢの存在は、酵素結合免疫検定法（ＥＬＩＳＡ）または酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって決定することができる。ＥＬＩＳＡとＥＩＡとは交換可能な表現である。ＣＤＩの非存在を決定するのに適切なＥＩＡアッセイは、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＴＯＸ Ａ／Ｂ ＩＩ ｔｅｓｔ（ＴｅｃｈＬａｂ製）またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＴＯＸ−Ｂ ｔｅｓｔ（ＴｅｃｈＬａｂ製）である。

本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標がクロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）またはクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ遺伝子（ｔｃｄＡ）であるものである。本発明の投薬レジメンによる最初の治療コースがＣＤＩまたはＣＤＡＤの治療に効果的であるとき、核酸増幅検査で試験した場合にｔｃｄＢおよび／またはｔｃｄＡは存在しないか、または定量アッセイが使用される場合にｔｃｄＢのおよび／またはｔｃｄＡのレベルは検出下限（ＬＬＯＤ）未満であることで確認される。本発明の使用のためのチアクマイシン化合物の好ましい１実施形態は、ｔｃｄＢが存在しないことである。ｔｃｄＡおよび／またはｔｃｄＢの非存在を決定するのに適切なアッセイは、Ｃｅｐｈｅｉｄ製のＸｐｅｒｔ Ｃ．Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅアッセイである。

本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標がクロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ＝グルタミン酸脱水素）であるものである。本発明の投薬レジメンによる最初の治療コースがＣＤＩまたはＣＤＡＤの治療に効果的であるとき、ＧＤＨ毒素は、定性試験において存在しないか、または定量アッセイを使用する場合はＧＤＨのレベルが検出下限（ＬＬＯＤ）未満であることで確認される。本発明の使用のためのチアクマイシン化合物の好ましい１実施形態は、ＧＤＨが存在しないことである。ＧＤＨの非存在を決定するのに適切なアッセイは、例えばＴｅｃｈＬａｂ製のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＣＨＥＫ ６０と称するＥＩＡである。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、下痢の頻度が、連続する２日間１日当たり４回未満の形を成さない排便（ＵＢＭ）への低減である。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、便の硬さが、ブリストル便形状スケールに準拠してタイプ７またはタイプ６から、タイプ４への改善を示すものである。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ）およびクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ）が存在しないものである。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ）が存在しないものである。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数が陽性変化している場合、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）が存在しないものである。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）が存在しないものである。
ＣＤＩまたはＣＤＡＤからの回復をモニタリングするのに適切な指標はまた、腸内細菌科と関連した尿中代謝物の減少および／または尿中の偏性嫌気性菌と関連した尿中代謝物（例えば馬尿酸、４−クレゾール硫酸）の増加といった尿中代謝性バイオマーカーとすることができる。
「最初の治療コース」という句は、疾患の最初の治療に使用される投薬レジメン（または投薬レジメンの部分）をいう。本発明の好ましい１実施形態では、最初の治療コースは３〜１０日間、さらにより好ましくは５日間続く。

本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、さらに間欠的治療コース前に１〜１０日間の休止期間を含むものである。
本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、さらに間欠的治療コース前に４〜６日間の休止期間を含むものである。

本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、さらに間欠的治療コース前に５日の休止期間を含むものである。

本発明の別の実施形態は、本発明の投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、間欠的治療コースが４〜４０日間、好ましくは１０〜３０日間、さらにより好ましくは２０日間継続するものである。
健常個体の腸管細菌叢組成は、食物、年齢および地理などの環境に応じて変化するが、フィルミクテス門（クロストリジア群ＸＩＶａおよびＩＶ、ラクノスピラ科（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）、ルミノコッカス科（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）を含む主要なグラム陽性嫌気性菌、ならびに腸球菌および乳酸菌などの少数派の通性嫌気性菌が含まれる）およびバクテロイデス門（主要なグラム陰性嫌気性菌、例えばバクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）およびプレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）が含まれる）、ならびにより小さな群、例えば放線菌門（ビフィドバクテリアファミリーが含まれる）および腸内細菌科などのプロテオバクテリア門、といったある特定の微生物が健常個体に通常に見いだされる。

上記の腸管フローラ微生物は、腸管微生物叢の回復の指標とみなすことができ、かつＣＤＩに対するコロニー形成抵抗性が適切なレベルにあることを保証する。腸管細菌叢の回復を達成するために、バクテリオイデス門およびフィルミクテス門の個体数が増加し、プロテオバクテリア門の個体数が低減する必要がある。嫌気性菌の間の、例えば、バクテリオイデス門およびフィルミクテス門と腸内細菌科などのプロテオバクテリア門との間の適切なバランスを達成することが重要である。
本発明のまた別の実施形態は、請求項に記載の投薬レジメンにおける間欠的治療コースにおいて、腸管細菌叢の回復に関して知られる特定の指標が好ましく変化したとき、間欠的治療コースは中止されるものである。

したがって、本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップと、（５）腸管細菌叢の１つまたは複数の指標をモニタリングするステップと、（６）腸管細菌叢の指標の１つまたは複数が好ましく変化した場合、間欠的治療コースを中止するステップとを含む投薬レジメンによる、患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物に関する。

腸管細菌叢に適切な指標は腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の菌数である。腸内細菌科はプロテオバクテリアファミリーに属する。本発明の好ましい１実施形態は、腸内細菌科の菌数が最初の治療コース前のレベルと比較して少なくとも９０％に低減するものである。腸内細菌科は、無害な多数の共生微生物とともに多くのより身近な病原体、例えば、サルモネラ属、大腸菌、ペスト菌、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）および赤痢菌属が含まれる、グラム陰性細菌の大きなファミリーである。このファミリーの他の病原菌には、プロテウス属、エンテロバクター属、セラチア属、およびシトロバクター属が含まれる。腸内細菌科の菌数が最初の治療前の腸内細菌科の菌数と比較して少なくとも９０％に低減することは、正常に機能する腸管への回復を意味し、治療をやめるときを示す。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、フィダキソマイシン２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップと、（５）腸管細菌叢の１つまたは複数の指標をモニタリングするステップと、（６）腸管細菌叢の指標の１つまたは複数が好ましく変化した場合、間欠的治療コースを中止するステップと、を含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、腸管細菌叢の腸内細菌科の総菌数が最初の治療コース前のレベルと比較して９０％低減するものである。

本発明の好ましい１実施形態は、請求項に記載の投薬レジメンにおける間欠的治療コースにおいて、バクテリオイデス門およびフィルミクテス門のレベルがベースラインの８０％であるときに当該間欠的治療コースが中止されるものである。本発明の別の好ましい実施形態は、請求項に記載の投薬レジメンにおける間欠的治療コースにおいて、嫌気性菌（バクテリオイデス門およびフィルミクテス門）とプロトバクテリア門（ｐｒｏｔｏｂａｃｔｅｒｉａ）とのバランスが達成されたときに当該間欠的治療コースが中止されるものである。
フィダキソマイシンは、抗菌スペクトルが狭く、クロストリジウム・ディフィシルに対する投与後の抗菌効果も長い。患者に対する明らかな利益に加えて、再発の防止によって、クロストリジウム・ディフィシル感染症のさらなる症状発現を治療する費用が排除され、そしてヒトからヒトへの伝染率が低減するはずである。

これはＣＤＩに対する効果的治療であるとともに、バンコマイシンと比べて再発率の低減を伴う。しかし、これらの既存の投与レジメンは、細菌叢の回復に最適化されてはおらず、バンコマイシンおよびメトロニダゾールに対する既存の実践に基づいて選択されたものである。しかし、バンコマイシンおよびメトロニダゾールは両方とも細菌叢を攪乱し、したがって治療が解かれるまでは回復は始まることができない。
新規な投薬レジメンのＣＤＩ再発に対する効果は本発明の重要な要因である。また、治療抵抗性ＣＤＩに対する新規な投薬レジメンの効果も重要である。
先に公表されたフェーズ３試験における、経口的に投与されたバンコマイシンと比較した経口的に投与されたフィダキソマイシンに関する、ＣＤＩ患者における１０日後の臨床的治癒の非劣性、および副次的評価項目である、治療中止後３０日以内の再発率および持続的治癒率に対して示された優位性は、高い臨床的重要性を有すると考えられる。

しかし、フェーズＩＩＩ試験において、バンコマイシンの２６％から、フィダキソマイシンの１４．１％（ｍＩＴＴ解析＝部分修正治療意図の原理による集団解析（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ））へと有意に再発が低減したにもかかわらず、ＣＤＩの再発は、依然としてこの疾患領域においていまだ満たされていない主要な医療ニーズであり、その結果、より広い社会的経費および医療制度の経費に加えて患者にとって深刻な罹病率および死亡率をもたらす。
本発明の新規の投薬レジメンにより、治療が終了して３０日後で再発は１０％未満に、好ましくは治療が終了して３０日後で５％未満に、さらにより好ましくは治療が終了して３０日後で３％未満に低減する。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物において、患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤの再発は、治療が終了して３０日後で１０％未満である。好ましい１実施形態では、患者の再発は、治療が終了して３０日後で５％未満であり、さらにより好ましい１実施形態では、再発は、治療が終了して３０日後で３％未満である。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる、治療終了の３０日後におけるＣＤＩまたはＣＤＡＤの再発を１０％未満に低減するものである、ＣＤＩまたはＣＤＡＤに罹患している患者の経口治療のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用に関する。

本発明の別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回患者に投与するステップと、（２）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、１日おきにフィダキソマイシン２００ｍｇを患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む投薬レジメンによる、治療終了の３０日後におけるＣＤＩまたはＣＤＡＤの再発を１０％未満に低減するものである、ＣＤＩまたはＣＤＡＤに罹患している患者の経口治療のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用に関する。

本発明の別の実施形態は、本発明の治療終了の３０日後におけるＣＤＩまたはＣＤＡＤの再発を１０％未満に低減する、ＣＤＩまたはＣＤＡＤに罹患している患者の経口治療のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用において、ここに、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標が、（ａ）下痢の頻度、（ｂ）便の硬さ（ｃ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）および／またはクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）、（ｄ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）、及び（ｅ）クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）からなる群から選択されるものである。

別の実施形態は、（１）最初の治療コースにおいて１日２回チアクマイシン化合物２００ｍｇを患者に投与するステップと、（２）クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングするステップと、（３）指標の１つまたは複数に関しポジティブな変化があるか否かを評価するステップと、（４）ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標の１つまたは複数がポジティブに変化している場合、１日おきにチアクマイシン化合物２００ｍｇを患者に投与する間欠的治療コースに切り替えるステップとを含む、患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法において、チアクマイシン化合物がフィダキソマイシン（Ｒ−チアクマイシンＢ）である、方法である。
本発明の別の実施形態は、本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法において、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの指標が、（ａ）下痢の頻度、（ｂ）便の硬さ（ｃ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）および／またはクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）、（ｄ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）、及び（ｅ）クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）からなる群から選択される、方法である。
本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法の別の実施形態は、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの前記指標が下痢の頻度である、方法である。
本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法の別の実施形態は、前記下痢の頻度が、連続する２日間１日当たり４回未満の形を成さない排便（ＵＢＭ）に低減することである、方法である。
本発明の本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法の別の実施形態は、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの前記指標が便の硬さである、方法である。
本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法の別の実施形態は、前記便の硬さが、ブリストル便形状スケールに準拠してタイプ７またはタイプ６から、タイプ４への改善を示すことである、方法である。
本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法の別の実施形態は、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの前記指標がクロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ）である、方法である。
本発明の患者のＣＤＩまたはＣＤＡＤを治療する方法の別の実施形態は、前記クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ）が存在しない、方法である。

本発明による投薬レジメンにおいて使用できる組成物は医薬組成物とすることができる。本発明の別の実施形態は、ＣＤＩまたはＣＤＡＤに罹患している患者の経口治療における使用のための、チアクマイシン、その立体異性体、その多形体、またはその薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物であり、したがって、最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回経口的に投与し、患者における最初の治療コースの効能およびＣＤＩまたはＣＤＡＤの１つまたは複数の指標の変化をモニタリングすることによって評価され、そして、指標の１つまたは複数がポジティブに変化したら、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースを含む。

本発明による投薬レジメンにおいて使用できる組成物は、水性懸濁液、水性懸濁液用乾燥粉末、水性懸濁液用乾燥粒状物であってもよく、または分散錠、カプセル、任意にフィルムコーティングされた錠剤であってもよい。経口投与にとって好ましい組成物は、錠剤、特にフィルムコーティング錠である。
錠剤という用語はまた、急速崩壊性錠剤も含み、その中に分散錠および発泡錠がある。

最も一般的に使用される錠剤調製方法には、直接圧縮法、乾式造粒法、および湿式造粒法がある。直接圧縮法は、有効成分、および賦形剤を含有する混合物を打錠機上で圧縮することを伴う（L.Lachman et al., in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986）。均一な含量の有効成分を有する錠剤を製造するために、圧縮しようとする混合物は良好な流動性および圧縮性の両方を有していなければならない。良好な流動性は、滑沢剤、付着防止剤および流動促進剤などの、好適な賦形剤を混合物に加えることによって常に実現できるわけではない。よって、高い頻度で混合物を造粒した後に圧縮する。

造粒とは、粉末混合物から顆粒と呼ばれる球様または規則的な形状の凝集体を成形するプロセスである。これは乾式造粒法および湿式造粒法により行うことができる。造粒は、凝集力の劣る粉末の混合物を凝集体に変換するのにも使用され、この凝集体を圧縮すると凝集性の良好な錠剤が生成する。
急速崩壊性錠剤の場合、有効成分の味をマスキングするためにおよび／または光および／もしくは水分によるあり得る悪影響から有効成分を保護するために、ならびにベンダムスチンの場合は、活性化合物により及ぼされる悪影響から口中の粘膜を保護するために、そのような成分に、１種または複数の賦形剤との混合物中でもよいが、コーティングが施されていると有利である。この目的で、粒状物を以下にさらに概略する通り調製および加工することが好ましい。

「粒状物」という表現は粒子の凝集体を意味し、顆粒と呼ばれる場合もある。粒状物は一般的に、圧密技法および／もしくは圧縮技法（乾式造粒）により、または液体を使用する湿式造粒技法により調製されるが、この液体には湿式造粒法の結合剤が溶解していてもよい（Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed.1990, page 1641）。湿式造粒技法には押し出し技法も含まれる。したがって、粒状物という用語は、ペレット、球状体、および押出し物も含み、この中では粒状物の例としてペレットを使用することが好ましい。
ペレットは、直径およそ１．０〜１．６ｍｍの、ある特定の密度を有する小粒子として記載することができ、この粒子は、押出しおよび球形化の製薬プロセスを粉末混合物に対して適用することにより調製される。
有効成分は、有効成分の味をマスキングするために、および／または光および／もしくは水分による可能な悪影響から有効成分を保護するために、および／または活性化合物により及ぼされる悪影響から口中の粘膜を保護するために、任意に１種または複数の賦形剤と混合されている状態で、コーティングが施されていることが有利であり得る。

本発明による治療レジメンに従って使用できる剤形は、乾式造粒技法によって調製することが好ましい。適切な技術は、例えば、Remington's Pharmaceutical Science 18th.ed.1990, page 1644に記載されている。これらは、乾式造粒法、ローラー圧縮法、および直接圧縮法を含む。錠剤をこれらの技法により調製する場合、直接圧縮法を使用するのがさらにより有利である。
本発明による治療レジメンに従って使用できる剤形に、コーティングが施されているのが好ましい。コーティングには様々な目的があり：これは、組成物において使用する有効成分の味をマスキングするのに役立ち得る一方で、同時に光および／または水分によるあり得る悪影響、例えば、酸化、分解等から有効成分を保護する。さらに、コーティング層は、有効成分による口腔粘膜の損傷からｎ患者を防ぐことができる。

コーティング層は、当技術分野において周知の技法、例えば、噴霧コーティングおよびマイクロカプセル化によって剤形に適用することができる。錠剤の場合、コーティング層はフィルムコーティング、糖コーティング、または圧縮コーティングの形態であることができる。フィルムコーティングのプロセスを使用することが好ましい（Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed.1990, page 1666）。急速崩壊性錠剤に対するコーティングの適用が有効成分に必要とされる場合、個々の顆粒にコーティングを適切に施した後、錠剤に圧縮することができる。

これはまた、充填剤または希釈剤も含有することが好ましい。そのような適切な化合物の例としては：
− ショ糖、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、アスパルテーム、エリスリトール、イソマルト、トレハロース、マルトース、マンノース、ソルボース、キシロース、デキストラン、デキストリン、プルラン、マンニトール、およびラクトースからなる群から選択することができる糖；
− 微結晶性セルロースまたはミクロファインセルロース；
− デンプン、可溶性デンプンまたはデンプン誘導体、例えば、ヒドロキシエチルデンプン；
− 炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸ナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム等
である。

最も好ましいのは、微結晶性セルロースおよびＤ−マンニトール、エリスリトール、イソマルトおよびトレハロースからなる群から選択される糖である。しかし、様々な貯蔵条件下での、フィダキソマイシンおよびキサンタンガムを含有する組成物の安定性に鑑みて、微結晶性セルロースを使用することが好ましい。それに加えて、糖含有組成物を摂取してはいけないある特定の群の患者にとって、微結晶性セルロースの使用は有利である。
微結晶性セルロースの量はできるだけ低くなければならないが、そう重要ではない。糖を使用する場合も同じである。

フィダキソマイシンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方の状況において、速やかにかつ均一に分散することが重要であるため、粒状物は１種または複数の崩壊剤をさらに含有することができる。適切な崩壊剤は、コーンスターチ、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプンであるが、いわゆるスーパー崩壊剤も使用することができ、スーパー崩壊剤の例としてクロスカルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびアンバーライトＩＲＰ８８がある。好ましい崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、これはＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）の商標で市販されている。この崩壊剤は、希釈剤として微結晶性セルロースまたは糖のいずれかを含有する組成物において効果的であることを示している。さらに、これは、粒状物組成物の製造を容易にするのに貢献することを示している。第２の崩壊剤を、例えば部分アルファ化デンプンを使用することができる。
本発明による治療レジメンに従って使用できる組成物は水性懸濁液とすることができ、好ましくは、緩衝化剤、保存剤、香味剤、甘味剤、および増粘剤などの、賦形剤との混合物中で、水性懸濁液とすることができる。組成物は、チアクマイシン化合物の味をマスキングするための香味剤および甘味剤を含有するのが最も好ましい。

緩衝化剤の例としては、塩酸、希塩酸、硫酸、アジピン酸およびその塩、クエン酸およびその塩、グルコン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、アスコルビン酸およびその塩、氷酢酸およびその塩、酢酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、マレイン酸およびその塩、乳酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、リン酸およびその塩、グリシン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム等、ならびに上記薬剤の組合せである。
保存剤の例としては、安息香酸およびその塩、エデト酸およびその塩、サリチル酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸およびその塩、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸、およびその塩、メチルパラベン、プロピルパラベン等、ならびに上記保存剤の組合せである。

香味剤の例としては、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンファー、シナモン油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、ビターオレンジの油、パイン／パイナップル油、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等、および上記香味剤の組合せである。
甘味剤の例としては、スクラロース、アスパルテーム、フルクトース、キシリトール、グリチルリチン酸およびその塩、サッカリンおよびその塩、ステビア、ショ糖、ソルビトール、グルコース、水素化マルトースデンプンシロップ、マルチトール、マルトース等、ならびに上記甘味剤の組合せである。

増粘剤の例としては、セルロース、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース；ゴム、例えば、キサンタンガム、グアーガム、ゲランガム、デキストラン、カラゲナン；ポリビニルピロリドン；特別に処理した微結晶性セルロース、例えば、水分散性セルロース（微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；ならびに上記増粘剤の組合せである。
あるいは、顆粒外賦形剤との混合物中で本発明による治療レジメンにしたがって使用できる粒状物を、分散錠の調製に使用することができる。

本発明のチアクマイシン化合物を、他の有効成分と組み合わせて使用してもよい。例えば、２種以上のチアクマイシン化合物をＣＤＩまたはＣＤＡＤの経口治療向けに組み合わせてもよい。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体はＣＤＩまたはＣＤＡＤの治療において有効な効果を示した。ポリクローナル抗体は例えば、患者の治療を促進する。最近の治験では、抗生物質療法と組み合わせたモノクローナル抗体により患者のＣＤＩ再発を低減できることが、実証された（Simon et al, Polyclonal antibody Therapies for Clostridium difficile Infection, Antibodies 2014, 3, 272-288）。したがって、有用な組合せとは、モノクローナルまたはポリクローナル抗体と組み合わせたフィダキソマイシンとすることができる。とりわけ、フィダキソマイシンと組み合せるのに有用なモノクローナル抗体は、ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢ媒介のＴＮＦ−αならびにＩＬ−１β発現を低減し得るものである。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。当業者であれば、これらの実施例は説明の目的にすぎず、本発明を限定するものとみなしてはならないことが明らかであろう。

（例１）
高齢者集団でのクロストリジウム・ディフィシル感染症の持続的臨床治癒において、バンコマイシン療法の効能をフィダキソマイシン療法の間欠的投薬レジメンと比較する、フェーズＩＩＩｂ／ＩＶ無作為化、対照、非盲検、並行群試験（延長フィダキソマイシン（ＦＤＸ）試験、また試験番号２８１９−ＭＡ−１００２を有するＥＸＴＥＮＤと称する）を実施した。
本試験の目的は、治療が終了して３０日後にＣＤＩの持続的臨床治癒においてフィダキソマイシン間欠的投薬レジメン療法が標準バンコマイシン療法よりも優れているか否かを評価すること、および４０日目、５５日目および９０日目のＣＤＩ再発を比較することである。

用量の根拠
フィダキソマイシン（ＦＤＸ）は、大腸細菌叢へのより少ない付随的ダメージを主に介して再発を低減させると考えられる。ＦＤＸに対する承認された投与レジメン（２００ｍｇをｑ１２ｈｒで１０日間）は細菌叢の回復に対して最適化はされておらず、バンコマイシンおよびメトロニダゾールに対する既存の実践に基づいて選択された。したがって、投与予定のフィダキソマイシン（Ｄｉｆｉｃｌｉｒ（商標））の試験投与は、Ｄｉｆｉｃｌｉｒ（商標）に対する現在承認の製品概要（ＳｍＰＣ）に即せず、ＣＤＩを治療する上でこの製品の属性を最大化するために選択された。患者は２００ｍｇの１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）投与を、１日目から５日目まで５日間受ける。６日目から２５日目まで、患者は２００ｍｇの１日１回投与を隔日で受ける（第１回の隔日投与は７日目に受ける）。投与をこのように延長すると、保護すべき細菌叢が回復するためにより長い期間が与えられ、そしてクロストリジウム・ディフィシル細胞が抑制される期間が延長され、かつ発芽するあらゆる休眠胞子が殺滅されることになる。投与の延長はまた、フェーズ３試験において記録された早期の再発期間−治療終了後の最初の１５日間に再発のほとんどが発現した−を標的としている。この期間をカバーすることにより、この改訂された投与レジメンで再発を＜１０％に、好ましくは＜５％に、さらにより好ましくは＜３％に低減させることが可能である。腸管細菌叢に対する影響は制限され、本試験の根拠が支持された。
本試験で投与予定のバンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ（商標））の投与はＶａｎｃｏｃｉｎに対する製品概要に即している。患者は、１２５ｍｇの１日４回（ｑ．ｉ．ｄ）投与を１日目から１０日目までの１０日間受ける。

（例２）
例１に記載のフェーズＩＩＩｂ／ＩＶの結果
高齢者集団のクロストリジウム・ディフィシル感染症の持続的臨床治癒において、標準バンコマイシン（ＶＡＮ）療法の効果をフィダキソマイシン療法の延長された投薬レジメンの効果と比較する、フェーズＩＩＩｂ／ＩＶ無作為化、対照、非盲検、並行群試験（延長フィダキソマイシン（ＦＤＸ）試験、また試験番号２８１９−ＭＡ−１００２を有するＥＸＴＥＮＤと称する）を実施した。投薬レジメンは例１の表１に記載の通りとした。

人口統計学的特性およびベースライン特性の分布は、２つの治療群の間で類似している。合わせた群において、過去のＣＤＩ再発が０、１および２回である患者の割合は、それぞれ、７８．７％、１４．９％および６．４％である。無作為化前の直近２４時間における形を成さない排便の平均回数はおよそ６．５（±４．１０ ＳＤ）である。

持続的臨床治癒とは、治癒検査で治験責任医師によって判断される臨床反応として定義され、治癒検査から評価時期までにＣＤＩの再発が無いことである。
^[1]両者レート間の差（延長フィダキソマイシン−標準バンコマイシン）および当該差の関連９５％信頼区間。
^[2]無作為化因子（ＣＤＩ重症度［重症または非重症］、がんの有無、年齢［≧７５歳または＜７５歳］および過去の再発数［０、１、２］）に対して調整したコクラン−マンテル−ヘンツェル検定（一般連関）からのｐ−値。
^[3]共通オッズ比（ＯＲ）の推定値および９５％信頼区間。

ＣＤＩ再発は、治癒検査での臨床的応答を有する患者に対して、バンコマイシン群について１０日目にまたはフィダキソマイシンについて２５日目に記録された頻度より大きい程度に、治癒検査後に下痢が再開することと定義され、毒素Ａ／ＢについてＣＤＩ試験陽性によって確認され、かつＣＤＩ治療をさらに必要とする。
^[1]両者の割合の間の差（延長フィダキソマイシン−標準バンコマイシン）および当該差の関連９５％信頼区間。
^[2]無作為化因子（ＣＤＩ重症度［重症または非重症］、がんの有無、年齢［≧７５歳または＜７５歳］および過去の再発数［０、１、２］）に対して調整したコクラン−マンテル−ヘンツェル検定（一般連関）からのＰ値。
^[3]共通オッズ比（ＯＲ）の推定値および９５％信頼区間。
延長ＦＤＸ群において、８６．７％の患者が、標準ＶＡＮ群における６２．９％と比較して、ＥＯＴ後３０日目に持続的臨床治癒を達成した（２３．８％の差）。５５日目に、ＣＤＩ再発率は、ＶＡＮ群における１６．１％（１５／９４）と比較して延長ＦＤＸ群において３．５％であった（−１２．６％の差）。

（例３）
ヒト糞便試料中のクロストリジウム・ディフィシル毒素の検出
ヒト糞便試料中のクロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆ）毒素ＡおよびＢの検出をＥＬＩＳＡにより実施した。分析する試料は治験２８１９−ＭＡ−１００２（ＥＸＴＥＮＤ）に由来した。治療が終了して３０日後（４０日目または５５日目）での≧６０歳である患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）の持続的臨床治癒において、延長フィダキソマイシン療法が標準バンコマイシン療法よりも優れているか否かについて調査することを、ＥＸＴＥＮＤの目的とした。
試料についてはドライアイスでパックしてＬＧＣ（Analytical lab in Fordham, Cambridgeshire、英国）に送付し、受け取ると冷凍庫に保存した（名目上−８０℃）。患者各々に対して、０日目（スクリーニング）におよび疾患再発または予定外来院の場合にも便試料を採取した。細菌叢（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）サブ試験に参加した患者については、便試料は、０日目（スクリーニング）、５日目、１２日目、２７日目、４０日目、５５日目におよび疾患再発または予定外来院の場合にも便試料を採取した。試験中、計５９６糞便試料を収集した。

材料
ヒト糞便試料中のＣ．ディフィシル毒素ＡおよびＢはＴＥＣＨＬＡＢ Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ Ｔｏｘ Ａ／Ｂ ＩＩ ＥＬＩＳＡキット（製品番号Ｔ５０１５）を使用して検出した。
全てのデータ収集、処理（統計）および保存については一般データ整理ソフトウエアパッケージ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳリーダーコントロールソフトウエアおよびＭＡＲＳデータ分析ソフトウエア２．１０（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、３．１０版）、Ｗａｔｓｏｎ（商標）ｖ７．２およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌ（２０１０年版）を使用して行った。
アッセイリードアウトは、４５０ｎｍで読み取り、６２０ｎｍでレファレンスし、吸光単位（ＡＵ）で表した分光光度２波長光学濃度（ＯＤ）である。全ての試料は２回繰り返しで測定した。毒素の有（＋）または無（−）については平均ＯＤと一緒に報告した。
試験試料の各バッチの判定は、下の表５に概略された受入基準を満たしたＱＣ試料からのデータに依存し、ここに、すべての陽性のＱＣは＞０．０８０ ＯＤのカットオフ値を超えており、陰性ＱＣは≦０．０８０ ＯＤの範囲内である。全てのバッチは２回繰り返しで測定されるための２つの別々のセットのＱＣ試料を含む。精度については、＜２０％であることが求められる変動係数（ＣＶ）を使用してそれぞれのセットのＯＤの反復値の間で算出した。

（例４）
クロストリジウム・ディフィシル陽性ヒト糞便試料の分子特性
治験２８１９−ＭＡ−１００２（ＥＸＴＥＮＤ）の裏付けでクロストリジウム・ディフィシル陽性便試料の分子特性に関する指定中央検査施設として、ＬＧＣを指定した。治療が終了して３０日後（４０日目または５５日目）での≧６０歳である患者のＣＤＩの持続的臨床治癒において、延長フィダキソマイシン療法が標準バンコマイシン療法よりも優れているか否かを評価することを、２８１９−ＭＡ−１００２の目的とした。

患者各々に対して、スクリーニング（０日）でおよび疾患再発または予定外来院の場合にも便試料を採取した。細菌叢サブ試験に参加した患者については、０日目（スクリーニング）、５日目、１２日目、２７日目、４０日目、５５日目におよび疾患再発または予定外来院の場合に便試料を採取した。毒素Ａ遺伝子および毒素Ｂ遺伝子の両方を標的として毒素産生Ｃ．ディフィシルの存在についてＢｉｏＦｉｒｅ ＦｉｌｍＡｒｒａｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで試料を分析し、ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ（Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）から入手されるＦｉｌｍＡｒｒａｙ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ （ＧＩ） Ｐａｎｅｌｓ ［ＲＦＩＴ−ＡＳＹ−０１０４］およびＲＦＩＴ−ＡＳＹ−０１１６を使用して下痢を引き起こす可能性のあるいくつかの他の病原体を分析した。
２２種の標的の存在について試料を試験した。これらの標的は一般的な消化管病原体であり、ウイルス、細菌および寄生虫が含まれる。解凍した試料を分子生物学グレードの水でホモジナイズし、１試料ずつＢｉｏＦｉｒｅ ＦｉｌｍＡｒｒａｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで分析した。

以下の標的を試験した：カンピロバクター（Ｃ．ジェジュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）／Ｃ．コリ（Ｃ．ｃｏｌｉ）／Ｃ．アップサリエンシス（Ｃ．ｕｐｓａｌｉｅｎｓｉｓ））、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ａ／Ｂ、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、サルモネラ属、ビブリオ属（Ｖ．パラヘモリティカス（Ｖ．ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）／Ｖ．バルニフィカス（Ｖ．ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）／Ｖ．コレラ（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａ））、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、腸管凝集性大腸菌（ＥＡＥＣ）、腸管病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）、腸管毒性大腸菌（ＥＴＥＣ）ｌｔ／ｓｔ、志賀様毒素産生大腸菌（ＳＴＥＣ）ｓｔｘ１／ｓｔｘ２、大腸菌Ｏ１５７、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）／腸管組織侵襲性大腸菌（ＥＩＥＣ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、サイクロスポーラ・カエタネンシス（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）（Ｇ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓおよびＧ．ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓとしても公知である）、アデノウイルスＦ４０／４１、アストロウイルス、ノロウイルスＧＩ／ＧＩＩ、ロタウイルスＡ、サポウイルス（遺伝子群Ｉ、ＩＩ、ＩＶ）、および試験２８１９−ＭＡ−１００２からのヒト糞便試料は中央検査機関ＢＡＲＣ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ Ｚｗｉｊｎａａｒｄｅ ３Ｂ Ｂ−９０５２ Ｇｅｎｔ、ベルギー）から受け取った。試料についてはドライアイスでパックしてＬＧＣに送付し、受け取ると冷凍庫に保存した（名目上−８０℃）。

（例５）
標準バンコマイシン療法と比較した種々のフィダキソマイシン治療レジメンの比較

（例６）
クロストリジウム・ディフィシル毒素ＡおよびＢに対して陽性と試験され（当技術分野で公知の適切なアッセイを使用）かつ１日当たり＞５ＵＢＭを有する患者を、最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回で治療する。ＵＭＢの回数を日毎にモニタリングして、ＵＭＢの回数が１日当たり≦３ＵＭＢにポジティブに変化するか否か確認する。最初の治療コースの２日目にＵＭＢは１日当たり２ＵＭＢに、３日目に１日当たり１ＵＭＢに低減する。ＵＭＢは１日当たり４回未満であり、さらには連続する２日間１日当たり３回未満であることから、５日目からクロストリジウム・ディフィシル毒素ＡおよびＢが陰性であると試験されるまで、フィダキソマイシン２００ｍｇを隔日で患者に投与する間欠的治療コースに投薬レジメンを切り替える。治療を開始して１２日後にクロストリジウム・ディフィシル毒素ＡおよびＢの存在は陰性と試験される（当技術分野で公知の適切なアッセイを使用）。

（例７）
クロストリジウム・ディフィシル毒素ＡおよびＢに対して陽性と試験され（当技術分野で公知の適切なアッセイを使用）かつ１日当たり＞５ＵＢＭを有する患者を、最初の治療コースにおいてフィダキソマイシン２００ｍｇを１日２回で治療する。ＵＭＢの回数を日毎にモニタリングして、ＵＭＢの回数が１日当たり≦３ＵＭＢにポジティブに変化するか否か確認する。最初の治療コースの９および１０日目に、ＵＭＢは１日当たり３ＵＭＢに低減する。ＵＭＢは連続する２日間１日当たり４ＵＭＢ未満であることから、１２日目からクロストリジウム・ディフィシル毒素ＡおよびＢが陰性であると試験されるまで、フィダキソマイシン２００ｍｇを隔日で患者に投与する間欠的治療コースに投薬レジメンを切り替える。治療を開始して２７日後にクロストリジウム・ディフィシル毒素ＡおよびＢの存在は陰性と試験される（当技術分野で公知の適切なアッセイを使用）。

（例８）
延長フィダキソマイシン治療レジメンに対する個々の患者のデータ

本発明による、フィダキソマイシン組成物での治療レジメンは多くの利点を示す。
治療期間を１０日から２０日または２５日に延長することで、患者の大腸細菌叢を回復させる追加の時間が可能となり、これにより、追加の薬物療法を使用せずに後のＣＤＩ再燃／再発に対するコロニー形成抵抗性がもたらされる。

したがって、２０日の１日２回のレジメンに勝る本発明による投与レジメンの明らかな恩恵は、これによって既存の用量（２００ｍｇをＢＩＤで１０日間）と比べて、再発がさらに低減することにつながると期待される腸内細菌叢の回復が可能となるとともに、Ｃ．ディフィシルの細胞、芽胞、および毒素の低減に関して同等の効能が提供されるということであり、しかしながら、フィダキソマイシン錠（ＤＩＦＩＣＬＩＲ（商標））の標準１０日分パックを２パック使用しなければならないのではなく、１パックの使用でこの効能が提供されるということである。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果に基づいて提唱される治験が上首尾であれば、次いで、可能な場合には、推奨される投与レジメンは２００ｍｇ１日２回１０日間のレジメンから本発明による投与レジメンに変更となることが明白である。患者、医師、および社会に対して期待される利益とは、再発を５％未満に低減させることによって、フィダキソマイシンにとって有利に対費用効果の議論がかなり変革されることになるということであろう。

Claims (22)

1. 投薬レジメンによる患者のクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）又はクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療における使用のための、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形体、又はその薬学的に許容される溶媒和物であって、ここに、前記投薬レジメンは、
   （１）最初の治療コースにおいてチアクマイシン化合物２００ｍｇを１日２回患者に投与する工程と、
   （２）ＣＤＩ又はＣＤＡＤの１つ又は複数の指標の変化をモニタリングすることによって患者における最初の治療コースの効能をモニタリングする工程と、
   （３）前記指標の１つ又は複数にポジティブな変化があるか否かを評価する工程と、及び（４）ＣＤＩ又はＣＤＡＤの前記指標の１つ又は複数がポジティブに変化している場合、チアクマイシン化合物２００ｍｇを１日おきに患者に投与する間欠的治療コースに切り替える工程と、
   を含む。
2. 前記チアクマイシン化合物が、フィダキソマイシン（Ｒ−チアクマイシンＢ）である、請求項１に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
3. 前記ＣＤＩ又はＣＤＡＤの１つ又は複数の指標が、（ａ）下痢の頻度、（ｂ）便の硬さ、（ｃ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）及び／又はクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）、（ｄ）クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）、及び（ｅ）クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
4. ＣＤＩ又はＣＤＡＤの前記指標が、下痢の頻度である、請求項３に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
5. 前記下痢の頻度が、連続する２日間１日当たり４回未満の形を成さない排便（ＵＢＭ）への低減である、請求項４に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
6. 前記下痢の頻度が、連続する２日間１日当たり３回未満の形を成さない排便（ＵＢＭ）への低減である、請求項５に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
7. ＣＤＩ又はＣＤＡＤの前記指標が、便の硬さである、請求項３に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
8. 前記便の硬さが、ブリストル便形状スケールに準拠して、タイプ７又はタイプ６からタイプ４への改善である、請求項７に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
9. ＣＤＩ又はＣＤＡＤの前記指標が、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）及び／又はクロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）である、請求項３に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
10. 前記クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ（ＴｃｄＢ毒素）及び／又は前記クロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ（ＴｃｄＡ毒素）が、存在しないことである、請求項９に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
11. ＣＤＩ又はＣＤＡＤの前記指標が、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）である、請求項３に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
12. 前記クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂ遺伝子（ｔｃｄＢ）が、存在しないことである、請求項１１に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
13. ＣＤＩ又はＣＤＡＤの前記指標が、クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）である、請求項３に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
14. 前記クロストリジウム・ディフィシル表面抗原（ＧＤＨ）が、存在しないことである、請求項１３に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
15. 前記最初の治療コースが、５日間続く、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
16. 前記最初の治療コースが、３〜１０日間続く、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
17. 前記間欠的治療コースが、２０日間続く、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
18. 前記投薬レジメンが、５）腸管細菌叢の１つ又は複数の指標をモニタリングする工程と、６）腸管細菌叢の前記指標の１つ又は複数が好ましく変化した場合、前記間欠的治療コースを中止する工程とを更に含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
19. 腸管細菌叢の前記指標が、腸内細菌科の菌数である、請求項１８に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
20. 腸管細菌叢の腸内細菌科の総菌数が、前記最初の治療コース前のレベルと比較して、９０％の低減である、請求項１９に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
21. 患者におけるＣＤＩ又はＣＤＡＤの再発が、治療終了から３０日後において１０％未満である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。
22. 患者におけるＣＤＩ又はＣＤＡＤの再発が、治療終了から３０日後において５％未満である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用のためのチアクマイシン化合物。