CN105142426A - 包含白藜芦醇和类黄酮单葡糖苷的可食用组合物 - Google Patents

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Abstract

富含可利用的碳水化合物如蔗糖或淀粉的食物或膳食提高餐后血糖浓度。反复的高餐后血糖“峰值”与提高的发生II型糖尿病的危险相关联。不受调节的血糖偏移是不合意的，餐后血糖浓度的任何降低或“钝化”可能有益。本发明涉及通过协同抑制活性钠葡萄糖共转运体1(SGLT1)和被动葡萄糖转运体2(GLUT2)而延迟肠道葡萄糖摄取以使餐后血糖峰值趋平或钝化的可食用组合物。在本发明的第一个方面，提供了呈一个或多个单位剂量的单食用份形式的可食用组合物，其中所述可食用组合物包含20-2000，优选30-1000，最优选40-500mg？3,5-二羟基-反式-茋，和10-2000，优选20-1000，最优选40-500mg类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷。

Description

包含白藜芦醇和类黄酮单葡糖苷的可食用组合物
富含可利用的碳水化合物如蔗糖或淀粉的食物或膳食提高餐后血糖浓度。根据Node等人所述(Cardiovasculardiabetology,8,23(2009))，反复的高餐后血糖“峰值”与提高的发生II型糖尿病的危险相关联。不受调节的血糖偏移(glycemicexcursion)是不合意的，餐后血糖浓度的任何降低或“钝化”可能有益。本发明涉及通过协同抑制活性钠葡萄糖共转运体1(SGLT1)和被动葡萄糖转运体2(GLUT2)而延迟肠道葡萄糖摄取以使餐后血糖峰值趋平或钝化的可食用组合物。
AnnushkaKlitkovena补充剂是描述以帮助不同的疾病(包括肌肉和骨骼疼痛、脂肪团、糖尿病、前列腺病和静脉病)且保护免于放射性影响且清洁身体的产品。所述补充剂用小麦芽和葡萄籽制成。根据Kammerer等人所述(J.Agric.FoodChem.,52(14),4360–4367(2004))，葡萄籽含有0.0014%w/w白藜芦醇。小麦芽也似乎没有白藜芦醇。
发明概述
在本发明的第一个方面，提供了呈一个或多个单位剂量的单食用份形式的可食用组合物，其中所述可食用组合物包含20-2000，优选30-1000，最优选40-500mg3,5-二羟基-反式-茋(3,5-dihydroxy-trans-stilbene)，和10-2000，优选20-1000，最优选40-500mg类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷。
在本发明的第二个方面，提供了减少糖尿病人或非糖尿病人中的餐后血糖峰值幅度或血糖反应的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)由所述糖尿病人或非糖尿病人口服前述权利要求中任一项的组合物；和
(b)由所述糖尿病人或非糖尿病人口服糖类；
其中步骤(a)与步骤(b)同时、提前0至90，优选0至60分钟或延后0至30分钟，且
其中所述糖类包含或是葡萄糖。
在本发明的第三个方面，提供了用于治疗有需要的人的2型糖尿病的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)由所述有需要的人口服权利要求1-9中任一项的组合物；和
(b)由所述有需要的人口服糖类；
其中步骤(a)与步骤(b)同时、提前0至90，优选0至60分钟或延后0至30分钟，且
其中所述糖类包含或是葡萄糖。
附图简述
参照附图阐述本发明，其显示：
图1餐中葡萄糖浓度时间轴模型；
图2前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂(300μM根皮苷(Pz))的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在75μM白藜芦醇(R)的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运(μM)(NC=媒介物阴性对照)；
图3前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂(300μM木犀草素-7-葡糖苷(L7G))的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在50μM白藜芦醇(R)的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运(μM)(NC=媒介物阴性对照)；
图4前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂(300μM槲皮素-3-葡糖苷(Q3G))的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在75μM白藜芦醇(R)的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运(μM)(NC=媒介物阴性对照)；
图5前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂(300μM山奈黄素-7-葡糖苷(K7G))的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在GLUT2抑制剂(75μM白藜芦醇(R))的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运(μM)(NC=媒介物阴性对照)；
图6前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂(300μM柚皮素-7-葡糖苷(N7G))的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在GLUT2抑制剂(75μM白藜芦醇(R))的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运(μM)(NC=媒介物阴性对照)；
图7前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂(300μM木犀草素-7-葡糖苷(L7G))的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在GLUT2抑制剂(75μM白皮杉醇(P))的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运(μM)(NC=媒介物阴性对照)；和
图8前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂(300μM柚皮素-7-葡糖苷(N7G))的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在GLUT2抑制剂(75μM白皮杉醇(P))的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运(μM)(NC=媒介物阴性对照)。
发明详述
在本发明的第一个方面，提供了呈一个或多个单位剂量的单食用份形式的可食用组合物，其中所述可食用组合物包含20-2000，优选30-1000，最优选40-500mg3,5-二羟基-反式-茋，和10-2000，优选20-1000，最优选40-500mg类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷。
所述3,5-二羟基-反式-茋可以选自白藜芦醇、白皮杉醇及其混合物。
所述类黄酮单葡糖苷是SGLT1抑制剂。
所述类黄酮单葡糖苷可以选自黄酮单葡糖苷、黄酮醇单葡糖苷、黄烷醇单葡糖苷、黄烷酮单葡糖苷、异黄酮单葡糖苷、黄烷单葡糖苷、异黄烷单葡糖苷、黄烷-3-醇单葡糖苷、花色素单葡糖苷、查耳酮单葡糖苷、黄酮木脂素(flavanolignan)单葡糖苷及其混合物。优选地，所述类黄酮单葡糖苷选自黄酮单葡糖苷、黄酮醇单葡糖苷及其混合物。
特别地，所述类黄酮单葡糖苷可以选自木犀草素-7-葡糖苷、芹菜苷配基-7-葡糖苷、芹菜苷配基-8-C-葡糖苷、山奈黄素-7-O-葡糖苷、山奈黄素-3-O-葡糖苷、槲皮素-3-葡糖苷、槲皮素-4-葡糖苷、柚皮素-7-O-葡糖苷、圣草酚-7-O-葡糖苷、大豆糖苷配基-8-C-葡糖苷、大豆糖苷配基-7-葡糖苷、花青色素-3-葡糖苷、锦葵色素-3-O-葡糖苷、飞燕草色素-3-葡糖苷、天竺葵色素-3-葡糖苷及其混合物。优选地，所述类黄酮单葡糖苷选自木犀草素-7-葡糖苷、槲皮素-3-葡糖苷及其混合物。
所述二氢查耳酮单葡糖苷优选为根皮苷。
在一个实施方案中，所述类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷对乳糖酶根皮苷水解酶水解的抗性比槲皮素-4-葡糖苷高至少20%，优选至少40%，最优选至少60%。
乳糖酶根皮苷水解酶(LPH)——一种β-半乳糖苷酶，是在小肠中发现的参与二糖乳糖水解成其成分半乳糖和葡萄糖单体的酶。特别地，该酶水解D-乳糖中的β-糖苷键。这种酶的缺乏造成乳糖不耐受。LPH也具有葡糖苷酶活性。因此，类黄酮葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷必须表现出一定程度的对小肠中的LPH水解的抗性，在小肠中经由葡萄糖转运体发生葡萄糖吸收。
术语“对LPH水解的抗性比槲皮素-4-葡糖苷高至少20%”是指被LPH水解的比率比槲皮素-4’-葡糖苷低至少20%。因此，如果对LPH水解的抗性比槲皮素-4-葡糖苷高100%，该比率为0。
因此，类黄酮单葡糖苷优选选自木犀草素-7-葡糖苷、芹菜苷配基-8-C-葡糖苷、山奈黄素-7-O-葡糖苷、山奈黄素-3-O-葡糖苷、槲皮素-3-葡糖苷、柚皮素-7-O-葡糖苷、大豆糖苷配基-8-C-葡糖苷、天竺葵色素-3-葡糖苷及其混合物，因为所有前述类黄酮单葡糖苷已经显示对LPH水解的抗性比槲皮素-4-葡糖苷高至少20%。
因此，所述二氢查耳酮单葡糖苷优选为根皮苷，因为其已经显示对LPH水解的抗性比槲皮素-4-葡糖苷高至少20%。
优选地，白藜芦醇与类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷的摩尔比在20:1至1:20，优选10:1至1:10，最优选1:1至1:10的范围内。
本发明的第一个方面的组合物可以是选自饮料、补充剂、汤、人造黄油、即食食品、调味品、蛋黄酱、芥末、基于番茄的调味品、调味汁、佐料、酸奶和冷冻甜食的食料。
概括地说，所述组合物可以呈固体、浆液、溶液、悬浮液、凝胶或乳液的形式。
更特别地，所述组合物可以呈饮料、特别是基于水果或茶的饮料的形式。
所述组合物可以呈一个或多个单位剂量的补充剂的形式，诸如胶囊、扁囊剂、锭剂、丸剂、片剂、囊片，各自包含预定量的白藜芦醇和类黄酮单葡糖苷。
所述组合物可以是呈干燥、糊状或液体形式的汤。
所述组合物可以是作为呈粉末(呈例如立方体形式的压缩粉末)、液体或悬浮液或凝胶形式的单位剂量销售的调味品。
术语“冷冻甜食”是指旨在用于在冷冻状态(即，在其中所述食料的温度低于0℃的条件下，优选在其中所述食料包含显著量的冰的条件下)食用的甜味制造食料。冷冻甜食包括冰淇淋、果汁冰糕、冰冻果子露、冷冻酸奶、水冰、奶冰等。优选地，冷冻甜食具有至少20％、更优选至少25％的总固体含量(即，除了水以外的所有成分的重量的总和，表示为总重量的百分比)。冷冻甜食可以进行充气或未充气。优选地，冷冻甜食进行充气。所述冷冻甜食可以通过任何合适的方法来制备，通常通过制备成分的混合物；然后巴氏杀菌和任选地将混合物均质化；并且然后冷冻并且任选地将混合物充气以产生冷冻甜食。
在本发明的第二个方面，提供了降低糖尿病人或非糖尿病人的餐后血糖峰值幅度或血糖反应的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)由糖尿病人或非糖尿病人口服本发明的第一个方面的组合物；和
(b)由糖尿病人或非糖尿病人口服糖类；
其中步骤(a)与步骤(b)同时、提前0至90，优选0至60分钟或延后0至30分钟，且
其中所述糖类包含葡萄糖或是葡萄糖。
在本发明的第三个方面，提供了治疗有需要的人的2型糖尿病的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)由有需要的人口服本发明的第一个方面的组合物；和
(b)由有需要的人口服糖类；
其中步骤(a)与步骤(b)同时、提前0至90，优选0至60分钟或延后0至30分钟，且
其中所述糖类包含葡萄糖或是葡萄糖。
在本发明的第二或第三个方面，该糖类可选自多糖、寡糖、二糖、单糖及其混合物。
在替代方案中，提供了本发明的第一个方面的组合物用于减少糖尿病人或非糖尿病人中的餐后血糖峰值幅度或血糖反应的用途。
在替代方案中，提供了本发明的第一个方面的组合物，其用于治疗2型糖尿病。
在一个进一步替代方案中，提供了本发明的第一个方面的组合物用于制备用于治疗2型糖尿病的药剂的用途。
实施例1:SGLT1和GLUT2抑制剂的鉴定
常规细胞培养
人上皮结直肠腺癌(Caco-2)细胞获自AmericanTypeCultureCollection(ATCC)并在由Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(含有Glutamax-1,4.5g/LD-葡萄糖和25mM4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(Hepes)(Invitrogen))、10%胎牛血清(Sigma)、1%非必需氨基酸(Invitrogen)和1mM丙酮酸钠(Sigma)构成的生长培养基中培养。使用TrypLE?ExpressStableTrypsin-LikeEnzyme(Invitrogen)使细胞以大约80%汇合度照惯例传代以剥离细胞，并以大约114个细胞/平方毫米接种在新鲜组织培养烧瓶中。只有传代数为45至49之间的细胞用于实验。
分化Caco-2细胞单层的制备
Corning?HTSTranswell?96孔可透插入载体(insertsupport)(Sigma)在室温下在无菌条件下用40微升在0.02M乙酸中的50微克/毫升I型大鼠尾胶原(BDBiosciences)包被胶原1小时。该插件在磷酸盐缓冲盐水(PBS(Invitrogen))中洗涤两次并将Caco-2细胞在生长培养基中以9.6x105个细胞/毫升(75微升/插件)接种到插件中并将30毫升生长培养基添加到下方给料板中。在37℃,5%CO2下使细胞附着到胶原基质上并经48小时形成单层。插件和给料板都在PBS中洗涤，细胞在37℃,5%CO2下用含有MITO+?SerumExtender溶液的BDEntero-STIM?Enterocyte分化培养基(都是BDBiosciences)培养(每插件75微升，30毫升在给料板中)另外48小时。
葡萄糖转运抑制剂细胞筛选检测
分化细胞单层在含有CaCl2和MgCl2的Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水(PBS(+)(Invitrogen))中温和洗涤并将插件转移到新的Corning?HTSTranswell?-96孔接收板(Sigma)中。细胞在37℃,5%CO2下用新鲜PBS(+)(75微升/插件和225微升/孔)培养60分钟。一式三份地，轻轻抽出PBS(+)并换成75微升/插件的5mMD-葡萄糖(Sigma)±测试活性剂或25mMD-葡萄糖±测试活性剂，并将225微升/孔的PBS(+)快速添加到各孔中。5mM葡萄糖孔和25mM葡萄糖孔在37℃,5%CO2下分别培养15分钟和30分钟。所有测试活性剂的细节可见于表1。将细胞插件转移到新接收板中，从细胞中轻轻抽出上清液并换成100微升的100μMLuciferYellow(Sigma)溶液以证实该单层的完整性。将225微升PBS(+)添加到各孔中并在37℃,5%CO2下培养1小时。然后弃去细胞插件并通过在SpectramaxGeminiEM荧光酶标仪上在485纳米(激发)和530纳米(发射)下测量样品荧光来检查该膜的LuciferYellow可透性。
葡萄糖检测
使用基于Invitrogen'sAmplexRed葡萄糖/葡萄糖氧化酶检测试剂盒的葡萄糖检测测量跨过细胞单层转运的葡萄糖量。简言之，将50微升各测试样品转移到黑面/透明底96孔板(GreinerBio-One)中，向其中加入100微升反应缓冲液(0.5微升10mMAmplifluRed、1微升10U/ml辣根过氧化物酶、1微升100U/ml葡萄糖氧化酶和97.5微升PBS(都为Sigma))。在室温下培养10分钟后，在SpectramaxGeminiEM荧光酶标仪上在530纳米(激发)和590纳米(发射)下测量样品荧光并由标准曲线外推葡萄糖浓度。
结果
表1显示各测试活性剂对跨过分化Caco-2细胞单层的葡萄糖转运的抑制百分比。在5mM的较低D-葡萄糖浓度下，跨细胞单层的早期葡萄糖转运主要通过顶端表达的高亲和力、低容量SGLT1葡萄糖转运体。在较高D-葡萄糖浓度下，SGLT1转运体变饱和，因此跨单层的葡萄糖转运大部分由仅在最初的SGLT1-依赖性葡萄糖转运后靶向顶端膜的低亲和力、高容量GLUT2转运体驱动。上述方法中详述的筛选细胞模型被设计用来利用各转运体的最佳条件的这些差异鉴定SGLT1和GLUT2特异性抑制剂。顶端膜上的SGLT1和GLUT2都将葡萄糖转运到肠上皮细胞中，而在基底外侧膜中也表达GLUT2，在此其对于将葡萄糖转运到细胞外是必要的。因此，GLUT2特异性抑制剂不仅在高D-葡萄糖浓度(25mM)下阻断顶端靶向的转运体，它们还进入细胞并在低D-葡萄糖浓度(5mM)下阻止葡萄糖从肠上皮细胞中离开。因此，为了区分顶端和基底外侧转运体之间的抑制，各活性剂在5mMD-葡萄糖下测试15分钟和在25mMD-葡萄糖下测试30分钟。如果活性剂表现出在5mMD-葡萄糖下至少20%的葡萄糖转运抑制和在25mMD-葡萄糖下相应的不多于20%的抑制，活性剂被归类为SGLT1抑制剂。在这两种条件下都能抑制至少20%葡萄糖转运的活性剂被归类为GLUT2特异性抑制剂。使用SGLT1和GLUT2的广泛认可的特异性抑制剂(即分别为根皮苷和根皮素)验证这种方法。
上述葡萄糖转运细胞模型由Kellett等人(Diabetes,54,10,3056-62(2005))描述并由被设计用来模拟在富含碳水化合物的膳食摄入过程中小肠中的葡萄糖浓度局部变化的图1图解。餐前，肠腔中的游离葡萄糖浓度低(<5mM)，顶端表达的SGLT1转运体积极地将任何可利用的葡萄糖转运到肠上皮细胞中。GLUT2转运体也在肠上皮细胞的基底外侧膜上活跃，如果需要，将葡萄糖从血液转运到细胞中以维持细胞代谢。餐中，葡萄糖局部浓度开始提高(5-10mM)并被SGLT1从肠腔转运出来并随后经由GLUT2转运到全身循环中。由于跨过肠上皮细胞的这种初始葡萄糖转运，动员GLUT2的细胞内储备并靶向顶端膜。餐后不久，由于该膳食的碳水化合物含量被位于顶端肠上皮细胞膜上的α-葡糖苷酶分解成单糖，出现葡萄糖的极高局部浓度(25-100mM)。在这些高葡萄糖水平下，高亲和力、低容量转运体SGLT1变饱和且跨过肠上皮细胞的大部分葡萄糖转运归因于如今存在于顶端膜中的低亲和力、高容量GLUT2转运体。
表1显示，为了抑制SGLT1，如通过根皮苷、木犀草素-7-葡糖苷、芹菜苷配基-7-葡糖苷、芹菜苷配基-8-c-葡糖苷、山奈黄素-3-葡糖苷、山奈黄素-7-葡糖苷、槲皮素-3-葡糖苷、槲皮素-4-葡糖苷、柚皮素-7-葡糖苷、圣草酚-7-葡糖苷、大豆糖苷配基-8-c-葡糖苷、大豆糖苷配基-7-葡糖苷、花青色素-3-葡糖苷、锦葵色素-3-o-葡糖苷、飞燕草色素-3-葡糖苷和天竺葵色素-3-葡糖苷证实，需要类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷。实际上，如槲皮素-3,4’-二葡糖苷所示，该化学结构上的额外葡萄糖部分的存在破坏这种抑制作用。通过其它测试类黄酮糖苷，包括花青色素-3-芸香糖苷和锦葵色素-3-O-半乳糖苷不存在SGLT1抑制活性，证实对葡糖苷的特异性。此外，氢醌单葡糖苷——熊果苷表现出的SGLT1抑制活性的欠缺加强了该葡糖苷分子中的类黄酮和二氢查耳酮结构的重要性。Welsch等人(J.ofNutrition,119,11,1698-704(1989))宣称是葡萄糖转运体抑制剂的其它非类黄酮葡糖苷(除了二氢查耳酮单葡糖苷)，诸如氯原酸、咖啡酸和迷迭香酸(咖啡酸的酯)在SGLT1或GLUT2抑制的这种细胞模型中没有表现出抑制活性。表1还显示非甲基化茋类白藜芦醇和白皮杉醇是GLUT2抑制剂，且紫檀茋(甲基化茋)既不是SGLT1抑制剂，也不是GLUT2抑制剂。
实施例2:SGLT1和白藜芦醇之间的协同作用
分化Caco-2细胞单层的制备
Caco-2细胞如实施例1中所述培养和照惯例传代。将Caco-2细胞在生长培养基中以2.5x105个细胞/毫升(500微升/插件)接种到BioCoatHTSFibrillarCollagenMultiwellInserts(BDBiosciences)中并将30毫升生长培养基添加到下方给料板中。在37℃,5%CO2下使细胞附着到胶原基质上并经24小时形成单层。插件和给料板都在PBS中洗涤，细胞在37℃,5%CO2下用含有MITO+?SerumExtender溶液的BDEntero-STIM?Enterocyte分化培养基(都是BDBiosciences)培养(每插件500微升，30毫升在给料板中)另外48小时。
表1：分别使用5mMD-葡萄糖15分钟和25mMD-葡萄糖30分钟，测试Caco-2细胞中的SGLT1和GLUT2抑制活性用的活性剂。各活性剂抑制的转运体的指定种类基于具有在5mMD-葡萄糖下≥20%的葡萄糖转运体抑制和在25mMD-葡萄糖下≤20%抑制的SGLT1抑制剂，和在5mM和25mMD-葡萄糖水平下都具有≥20%抑制的GLUT2抑制剂。ND=未检出；Nt=未测试。
葡萄糖转运细胞模型
分化细胞单层在PBS(+)中温和洗涤并将插件转移到新的标准组织培养24孔板中。细胞在37℃5%CO2下用新鲜PBS(+)(500微升/插件和1毫升/孔)培养30分钟。轻轻抽出PBS(+)并换成250微升/插件的5mMD-葡萄糖±测试活性剂，并将1毫升PBS(+)快速添加到下方各孔中，然后在培养器中在37℃5%CO2下更换细胞。在15分钟后，将细胞插件转移到新的24孔板中并向各插件中加入另外250微升的45mMD-葡萄糖±测试活性剂(以使葡萄糖最终浓度为25mM)并再将1毫升PBS(+)添加到孔中。在另外15分钟后，再将插件转移到新的24孔板中，这次仅向下方孔中加入新鲜PBS(+)。在另外15分钟后重复这一步骤。将细胞插件转移到新的24孔板中，从细胞中轻轻抽出上清液并换成500微升的100μMLuciferYellow(Sigma)溶液以证实该单层的完整性。将1毫升PBS(+)添加到各孔中并在37℃,5%CO2下培养1小时。然后弃去细胞插件并通过在SpectramaxGeminiEM荧光酶标仪上在485纳米(激发)和530纳米(发射)下测量样品荧光来检查该膜的LuciferYellow可透性。
葡萄糖检测
在最后一次培养后，如实施例1中所述检测来自各步骤(即在15、30、45和60分钟)的所有残留PBS(+)的葡萄糖水平并计算总累积葡萄糖转运。通过最初用低水平D-葡萄糖短时间培养分化Caco-2细胞(5mM15分钟)、接着立即用高水平D-葡萄糖持续培养(25mM的最终浓度45分钟)，体外模拟如实施例1中描述和例示的腔葡萄糖浓度的局部变化。
结果
表2绘制前15分钟在5mMD-葡萄糖中在存在或不存在SGLT1抑制剂根皮苷(Pz)的情况下和随后剩余45分钟在25mMD-葡萄糖中在存在或不存在GLUT2抑制剂白藜芦醇(R)的情况下，跨过分化Caco-2单层的总累积葡萄糖转运。SGLT1特异性抑制剂根皮苷(Pz)当从该细胞系统一开始就添加时表现出总累积葡萄糖转运(tCGT)的明显降低(PzNC)，表明抑制SGLT1(其是低葡萄糖水平下的主导活性转运体)。但是，当随后在高D-葡萄糖浓度下添加时，Pz没有表现出对tCGT的抑制(NCPz)，因为SGLT1转运体现在饱和且葡萄糖转运现在依赖于高容量GLUT2转运体。如预期，GLUT2特异性抑制剂白藜芦醇(R)当在高D-葡萄糖浓度下添加时表现出显著的tCGT降低(NCR)。但是，在低葡萄糖浓度下300uMPz、接着在高葡萄糖浓度下75μMR的组合看起来显著和协同抑制tCGT。这种协同效应利用在高容量GLUT2可靶向顶端膜之前先通过SGLT1将葡萄糖转运到肠上皮细胞中的要求。联合使用的SGLT1和GLUT抑制剂可协同抑制从肠腔局部摄取葡萄糖，因此降低与2型糖尿病的发病相关的高餐后血糖“峰值”。
进一步实例显示于图3至8，其分别显示300μMSGLT1抑制剂木犀草素-7-葡糖苷(L7G))和50μM白藜芦醇(R)、300μMSGLT1抑制剂槲皮素-3-葡糖苷(Q3G))和75μM白藜芦醇(R)、300μMSGLT1抑制剂山奈黄素-7-葡糖苷(K7G))和75μM白藜芦醇(R)、300μMSGLT1抑制剂柚皮素-7-葡糖苷(N7G))和75μM白藜芦醇(R)、300μMSGLT1抑制剂木犀草素-7-葡糖苷(L7G))和75μM白皮杉醇(P)、和300μMSGLT1抑制剂柚皮素-7-葡糖苷(N7G))和75μM白皮杉醇(P)之间的协同作用。
实施例3：类黄酮单葡糖苷和二氢查耳酮单葡糖苷对人乳糖酶根皮苷水解酶(hLPH)降解的抗性
人乳糖酶根皮苷水解酶(LPH)提取物的制备
人上皮结直肠腺癌(Caco-2)细胞获自AmericanTypeCultureCollection(ATCC)并在Dulbecco氏改良的eagle培养基(DMEM)(含有GlutaMAX?I、4500mg/LD-葡萄糖、25mMHEPES,Invitrogen)+10%胎牛血清(FCS)(Sigma)、MEM非必需氨基酸(FisherScientificUKLtd)和1.0mM丙酮酸钠(SIGMA)中在汇合下培养21天，接着用NovagenProteoExtractTM跨膜蛋白提取试剂盒使用“ReagentA”(用于回收脆弱蛋白质复合体的温和提取试剂)和蛋白酶抑制剂混合物(包括在试剂盒中)提取。由各T175cm2烧瓶生成200微升提取物。提取物以50微升等分试样储存在-80℃下。在使用前，通过经过小G-25Sephadex50-100μl旋转柱(Roche或ThermoFisherScientific)将提取物半提纯，以除去低分子量干扰组分。
hLPH酶检测
将10微升半提纯的LPH提取物添加到在0.1M马来酸盐(Sigma)缓冲液,pH6.0中的90微升葡糖苷(1.0mM最终浓度)中并在37℃下培养60分钟。通过添加200μl2MTris(Sigma),pH8.0，终止反应。对于各葡糖苷(1.0mM)，在37℃下同时运行空白试验60分钟——其添加Tris2M，然后仅在结束时添加LPH提取物。200微升所得反应混合物经过用(HPLC级甲醇(VWR)和马来酸盐缓冲液)准备的小C-18柱(Sep-Pak?LightC18药筒55-105μm,WatersLtd.)x5次以除去可能的干扰性疏水LPH提取物、底物(葡糖苷)和反应产物(糖苷配基)组分。这能够充分回收葡萄糖，所述葡萄糖使用Amplex?Red葡萄糖/葡萄糖氧化酶检测法测量。简言之，将100微升反应试剂(0.5%10mMAmplifluRed；1.0%10U/ml辣根过氧化物酶和1.0%100U/ml葡萄糖氧化酶在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，所有试剂来自SIGMA)添加到50微升样品中并在回旋振荡器上在室温下培养20分钟。在SpectraMaxGeminiEMSN酶标仪(MolecularDevices)(激发530纳米，发射590纳米)上读取荧光。
表2:葡糖苷被LPH水解，和相对于Q4G的抗性。在37℃下将葡糖苷(1.0mM)与10%LPH提取物(Caco2细胞系)混合1小时。通过使用Amplex?Red葡萄糖/葡萄糖氧化酶检测法测量葡萄糖反应产物，评估LPH水解程度。该表列举表现出比Q4G高的抗LPH水解性的那些葡糖苷。
表2显示hLPH对不同类黄酮葡糖苷的降解率的变化。Q4G表现出最高的被hLPH降解程度，而Q3G看起来在这一检测中对hLPH的抗性比Q4G高大约95%。类似地，其它八种葡糖苷都表现出比Q4G提高的对hLPH的抗性，范围为从N7G的49.5%至K3G的92.8%。因此，这些葡糖苷在就餐中较不容易被肠中的hLPH水解，因此可能延长其作为SGLT1抑制剂的活性。因此，选择对hLPH的抗性比Q4G高至少20%的类黄酮葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷有益于延长体内的任何葡糖苷特异性活性。
实施例4:瓶装水
将包含200毫克槲皮素-3-葡糖苷/克和125毫克白藜芦醇/克以及还包含香料的干粉以每升水2克干粉的水平添加到水中。将该制剂分配到250毫升瓶中并密封。各瓶标记为“1天1瓶(1-a-day)”或类似的话。各瓶因此提供100毫克槲皮素-3-葡糖苷和62.5毫克白藜芦醇的日剂量。
实施例5:添加到膳食中的小袋
将包含100毫克木犀草素-7-葡糖苷/克和60毫克白藜芦醇/克并还包含香料的干粉以每袋1克的水平分配到小袋中并密封。各袋标记为“1天1袋(1-a-day)”或类似的话。

Claims (18)

1.可食用组合物，所述可食用组合物呈一个或多个单位剂量的单食用份形式，其中所述可食用组合物包含20-2000，优选30-1000，最优选40-500mg3,5-二羟基-反式-茋，和10-2000，优选20-1000，最优选40-500mg类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷。
2.根据权利要求1的可食用组合物，其中所述3,5-二羟基-反式-茋选自白藜芦醇、白皮杉醇及其混合物。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述类黄酮单葡糖苷选自黄酮单葡糖苷、黄酮醇单葡糖苷、黄烷醇单葡糖苷、黄烷酮单葡糖苷、异黄酮单葡糖苷、黄烷单葡糖苷、异黄烷单葡糖苷、黄烷-3-醇单葡糖苷、花色素单葡糖苷、查耳酮单葡糖苷、黄酮木脂素单葡糖苷及其混合物。
4.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述类黄酮单葡糖苷选自黄酮单葡糖苷、黄酮醇单葡糖苷及其混合物。
5.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述类黄酮单葡糖苷选自木犀草素-7-葡糖苷、芹菜苷配基-7-葡糖苷、芹菜苷配基-8-C-葡糖苷、山奈黄素-7-O-葡糖苷、山奈黄素-3-O-葡糖苷、槲皮素-3-葡糖苷、槲皮素-4-葡糖苷、柚皮素-7-O-葡糖苷、圣草酚-7-O-葡糖苷、大豆糖苷配基-8-C-葡糖苷、大豆糖苷配基-7-葡糖苷、花青色素-3-葡糖苷、锦葵色素-3-O-葡糖苷、飞燕草色素-3-葡糖苷、天竺葵色素-3-葡糖苷及其混合物。
6.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述类黄酮单葡糖苷选自木犀草素-7-葡糖苷、槲皮素-3-葡糖苷及其混合物。
7.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述二氢查耳酮单葡糖苷是根皮苷。
8.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷对乳糖酶根皮苷水解酶水解的抗性比槲皮素-4-葡糖苷高至少20%，优选至少40%，最优选至少60%。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述类黄酮单葡糖苷选自根皮苷、木犀草素-7-葡糖苷、芹菜苷配基-8-C-葡糖苷、山奈黄素-7-O-葡糖苷、山奈黄素-3-O-葡糖苷、槲皮素-3-葡糖苷、柚皮素-7-O-葡糖苷、大豆糖苷配基-8-C-葡糖苷、天竺葵色素-3-葡糖苷及其混合物。
10.根据权利要求8的组合物，其中所述二氢查耳酮单葡糖苷是根皮苷。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中白藜芦醇与类黄酮单葡糖苷或二氢查耳酮单葡糖苷的摩尔比在20:1至1:20，优选10:1至1:10，最优选1:1至1:10的范围内。
12.根据前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物是选自饮料、补充剂、汤、人造黄油、即食食品、调味品、蛋黄酱、芥末、基于番茄的调味品、调味汁、佐料、酸奶和冷冻甜食的食料。
13.降低糖尿病人或非糖尿病人的餐后血糖峰值幅度或血糖反应的方法，包括步骤：
(a)由所述糖尿病人或非糖尿病人口服前述权利要求中任一项的组合物；和
(b)由所述糖尿病人或非糖尿病人口服糖类；
其中步骤(a)与步骤(b)同时、提前0至90，优选0至60分钟或延后0至30分钟，且
其中所述糖类包含葡萄糖或是葡萄糖。
14.治疗有需要的人的2型糖尿病的方法，所述方法包括步骤：
(a)由所述有需要的人口服权利要求1至12中任一项的组合物；和
(b)由所述有需要的人口服糖类；
其中步骤(a)与步骤(b)同时、提前0至90，优选0至60分钟或延后0至30分钟，且
其中所述糖类包含葡萄糖或是葡萄糖。
15.根据权利要求13或权利要求14的方法，其中所述糖类可选自多糖、寡糖、二糖、单糖及其混合物。
16.根据权利要求1至12中任一项的组合物用于降低糖尿病人或非糖尿病人的餐后血糖峰值幅度或血糖反应的用途。
17.根据权利要求1至12中任一项的组合物，其用于治疗2型糖尿病。
18.根据权利要求1至12中任一项的组合物用于制备治疗2型糖尿病的药剂的用途。
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