CN105121451A - 新型美白剂 - Google Patents
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Abstract
提供一种3-羟基-2-吡喃酮的新型衍生物，所述衍生物维持了在水中的溶解性和美白作用并提高了在水溶液中的稳定性。本发明涉及式(I)所表示的化合物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及作为3-羟基-2-吡喃酮衍生物的新型化合物、以及含有该化合物作为有效成分的美白剂和黑色素生成抑制剂。
背景技术
如斑那样的皮肤中的色素沉着一般认为是由于下述原因产生的：通过紫外线导致的刺激等而使黑素细胞活化，黑色素的生物合成亢进。因此，作为皮肤美白剂的有效成分，开发了多种具有黑色素生物合成抑制活性(以下也记载为“黑色素生成抑制活性”)的化合物。
抗坏血酸通过酪氨酸酶活性抑制作用等来抑制细胞的黑色素生成。众所周知，抗坏血酸能够通过该黑色素生成抑制活性表现美白作用。然而，抗坏血酸会在水溶液中分解、着色为褐色等。因此，正在开发多种在水溶液中更稳定的、抗坏血酸的衍生物。
作为上述那样的抗坏血酸的衍生物，可以列举例如抗坏血酸的2位、3位、5位或6位的羟基与磷酸基或硬脂酸那样的脂肪酸基形成酯键的酯化衍生物、或者与葡萄糖那样的糖形成糖苷键的衍生物。例如，专利文献1记载了以含有磷酸化抗坏血酸或其盐为特征的化妆品的制造法。认为这些衍生物被吸收至活体内后，因酶而水解，生成抗坏血酸。因此，期待上述衍生物在活体内表现美白作用。
作为能够用作皮肤美白剂的有效成分的其他化合物，已知氢醌衍生物、曲酸及其衍生物、以及吡喃酮化合物及其衍生物等(专利文献2和3)。例如，专利文献2记载了以含有吡喃酮化合物为特征的肤色白皙化妆品。该文献记载了曲酸和考闷酸(comenicacid)作为吡喃酮化合物。
作为吡喃酮化合物的一种的3-羟基-2-吡喃酮(以下也记载为“3H2P”)是抗坏血酸的氧化分解物。专利文献4记载了以抗坏血酸为初始原料通过氧化反应合成3H2P的方法。近年来，明确了3H2P的生物活性和化学特征，开发了该化合物的各种用途。例如，专利文献4记载了：3H2P为两亲性抗氧化物质，并且，血小板凝集抑制作用和肝脏问题改善作用优异，能够作为医药用组合物和功能性饮食品来利用。专利文献5记载了以含有3H2P为特征的香料组合物。
本发明人等发现，3H2P具有高的酪氨酸酶活性抑制作用和黑色素生成抑制作用，作为美白成分是有用的(专利文献6)。该文献记载了含有3H2P的美白剂、酪氨酸酶活性抑制剂和黑色素生成抑制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特公昭44-31237号公报
专利文献2:日本特开昭53-3538号公报
专利文献3:日本特开昭59-157009号公报
专利文献4:日本特开2007-246475号公报
专利文献5:日本特开平3-47899号公报
专利文献6:国际公开第2012/098664号小册子
发明内容
发明所要解决的课题
上述那样的能够用作皮肤美白剂的有效成分的公知的化合物存在某些问题。例如，抗坏血酸的衍生物在各种溶剂中的溶解性低，而且必须在活体内分解才能表现期望的美白作用。此外，氢醌衍生物、以及曲酸及其衍生物不仅在各种溶剂中的溶解性低，而且美白作用也不是充分的水平。
作为本发明人等开发的皮肤美白剂的有效成分的3H2P在各种溶剂中的溶解性高，美白作用也高。然而，3H2P存在在水溶液中的稳定性低的问题。
因此，本发明的目的在于提供一种3H2P的新型衍生物，所述衍生物维持了在水中的溶解性和美白作用并提高了在水溶液中的稳定性。
用于解决课题的方法
本发明人等对用于解决上述课题的方法进行了各种研究，结果发现，通过3H2P的3-位羟基与磷酸基形成酯键，能够提高在水溶液中的稳定性，从而完成了本发明。
即，本发明的要点如下。
(1)式(I)所表示的化合物或其盐：
[化1]
[式中，R1为羟基或以下的基团：
[化2]
〔式中，＊表示与P结合的部分〕。]。
(2)一种美白剂，其含有上述(1)所述的化合物或其盐作为有效成分。
(3)一种黑色素生成抑制剂，其含有上述(1)所述的化合物或其盐作为有效成分。
(4)一种皮肤外用剂组合物，其含有上述(1)所述的化合物或其盐、以及允许应用于皮肤的成分。
(5)上述(1)所述的化合物或其盐的制造方法，包括对3-羟基-2-吡喃酮进行磷酸化形成式(I)所表示的化合物或其盐的磷酸化工序。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种3H2P的新型衍生物，所述衍生物维持了在水中的溶解性和美白作用并提高了在水溶液中的稳定性。
附图说明
图1是显示试验化合物的浓度、由黑素瘤细胞生成的黑色素量以及黑素瘤细胞的细胞数的关系的图。A：使用游离酸形态的3-羟基-2-吡喃酮磷酸单酯和3-羟基-2-吡喃酮磷酸二酯作为试验化合物的试验结果；B：使用3-羟基-2-吡喃酮磷酸单酯的三乙胺盐和3-羟基-2-吡喃酮磷酸二酯的三乙胺盐作为试验化合物的试验结果。横轴：试验化合物浓度(μg/ml)；左轴：黑色素量；右轴：细胞数。添加了试验化合物的各试验区的黑色素量和细胞数是将未添加试验化合物的对照区(浓度0)的黑色素量和细胞数的测定值设为100而得的相对值。3H2P：3-羟基-2-吡喃酮；3H2P-PME：游离酸形态的3H2P磷酸单酯；3H2P-PBE：游离酸形态的3H2P磷酸二酯；3H2P-PMEEt3N：3H2P磷酸单酯的三乙胺盐；3H2P-PBEEt3N：3H2P磷酸二酯的三乙胺盐。
图2是显示试验化合物的浓度与酪氨酸酶活性抑制率的关系的图。3H2P：3-羟基-2-吡喃酮；3H2P-PME：游离酸形态的3H2P磷酸单酯；3H2P-PBE：游离酸形态的3H2P磷酸二酯。
具体实施方式
＜1.新型化合物＞
本发明涉及式(I)所表示的化合物或其盐：
[化3]
本发明人等在3-羟基-2-吡喃酮(3H2P)的衍生物组中寻找在水溶液中的稳定性高的该化合物的衍生物。结果，作为不仅具有在水中的高的溶解性和高的美白作用、而且具有在水溶液中的高稳定性的3H2P的衍生物，发现了式(I)所表示的新型化合物。
式(I)所表示的化合物中，R1需要为羟基或以下的基团：
[化4]
〔式中，＊表示与P结合的部分〕。本说明书中，有时将后一基团记载为2-吡喃酮-3-基氧基。
当式(I)所表示的化合物中R1为羟基时，该化合物为以下的式(I-i)所表示的化合物或其盐：
[化5]
当式(I)所表示的化合物中R1为2-吡喃酮-3-基氧基时，该化合物为以下的式(I-ii)所表示的化合物或其盐：
[化6]
本说明书中，有时将式(I-i)和(I-ii)所表示的化合物分别记载为3H2P磷酸单酯和3H2P磷酸二酯。通过具有上述结构，本发明的式(I)所表示的化合物能够比3H2P更稳定地存在于水溶液中。
本发明的式(I)所表示的化合物不仅包括该化合物本身，而且包括其盐。作为本发明的化合物的盐的抗衡离子没有限定，例如，优选为1价、2价或3价的金属阳离子或有机阳离子，优选为钠离子、钾离子、钙离子或镁离子那样的金属阳离子、或三烷基胺离子(Trialkylammoniumion)(例如三乙胺离子(三乙铵离子))、吡啶离子、吡咯离子、离子或锍离子那样的有机阳离子。当本发明的化合物为与上述抗衡离子的盐的形态时，能够不仅不使在水溶液中的稳定性和在水中的溶解性实质性降低、而且不使黑色素生成抑制活性那样的皮肤美白作用实质性降低地使用该化合物。
本发明的式(I)所表示的化合物不仅包括该化合物本身，而且包括其溶剂合物。作为能够与本发明的化合物形成溶剂合物的溶剂没有限定，例如，优选为水、或者甲醇、乙醇、2-丙醇(异丙醇)或二甲基亚砜(DMSO)那样的有机溶剂，更优选为水。当本发明的化合物为与上述溶剂的溶剂合物(例如水合物)的形态时，能够不仅不使在水溶液中的稳定性和在水中的溶解性实质性降低、而且不使黑色素生成抑制活性那样的皮肤美白作用实质性降低地使用该化合物。
通过具有上述特征，式(I)所表示的化合物可以表现高的皮肤美白作用。
＜2.新型化合物的制造方法＞
本发明还涉及式(I)所表示的化合物或其盐的制造方法。以下，详细地对本发明的方法的优选实施方式进行说明。
[2-1.磷酸化工序]
本发明的方法需要包括对3-羟基-2-吡喃酮(3H2P)进行磷酸化形成式(I)所表示的化合物或其盐的磷酸化工序。
本工序中，作为初始原料使用的3H2P例如可以通过实施专利文献4～6中记载的那样的公知的方法自己调制，也可以通过购入预先调制好的物质等来准备。任何实施方式均包含于本发明的方法中。
本工序中，3H2P的磷酸化可以通过使用该技术领域醇化合物的磷酸化中通常使用的反应剂或反应试剂来实施。作为上述反应剂，可以列举例如三氯氧磷(POCl3)。使用POCl3作为反应剂时，为了对伴随反应而生成的HCl进行中和，优选在N,N,N’,N’-四甲基-1,8-萘二胺(Proton-sponge(注册商标))那样的质子捕捉剂的存在下实施本工序。通过使用上述反应剂实施本工序，能够有效地对3H2P进行磷酸化而获得式(I)所表示的化合物。
本工序中，优选使3H2P和反应剂在适当的溶剂中反应。这种情况下，在含有3H2P、反应剂和溶剂的反应体系中进行本工序。作为上述溶剂，可以列举例如磷酸三甲酯、乙醚、四氢呋喃(THF)或1,4-二烷那样的醚系溶剂、以及甲苯。通过在上述溶剂中实施本工序，能够提高式(I)所表示的化合物的收率。
本工序中，3H2P的磷酸化优选在-20～40℃范围的反应温度下实施，更优选在室温(例如20～30℃)的反应温度下实施。此外，3H2P的磷酸化优选以10分钟～24小时范围的反应时间实施，更优选以约2小时(例如1～3小时)的反应时间实施。通过在上述条件下实施本工序，能够提高式(I)所表示的化合物的收率。
通过本工序，形成式(I-i)所表示的化合物(3H2P磷酸单酯)和/或式(I-ii)所表示的化合物(3H2P磷酸二酯)。3H2P磷酸单酯或3H2P磷酸二酯在1个分子内分别具有2个或1个解离基团。因此，式(I)所表示的化合物能够利用来自本身的解离基团的酸而水解。因此，本工序优选在除了3H2P和反应剂以外还有适当的碱的存在下实施。当在碱的存在下实施本工序时，形成式(I)所表示的化合物与该碱的盐。作为上述碱，可以列举有机碱和无机碱，例如三乙基碳酸氢铵(TEAB)、碳酸氢钠和碳酸钠。上述碱可以在本工序的磷酸化反应开始时加入至含有3H2P、反应剂和根据情况的溶剂的反应体系中，也可以在磷酸化反应完全或部分进行后加入至该反应体系中。通过在上述碱的存在下实施本工序，能够实质性抑制酸水解导致的式(I)所表示的化合物的收率的降低。
[2-2.精制工序]、
根据情况，本发明的方法可以包括对通过磷酸化工序得到的式(I)所表示的化合物或其盐进行精制的精制工序。通过上述磷酸化工序，形成式(I-i)所表示的化合物和/或式(I-ii)所表示的化合物。本工序的目的在于，由通过磷酸化工序得到的反应混合物精制式(I-i)所表示的化合物和式(I-ii)所表示的化合物以及它们的盐中的至少任一种作为式(I)所表示的化合物或其盐。
本工序中，对式(I)所表示的化合物或其盐进行精制的方法没有特别限定。可以适用吸附、离子交换、凝胶过滤或逆相那样的各种色谱或高速液体色谱(HPLC)、溶剂分馏、或再结晶那样的该技术领域中通常使用的各种分离精制方法。通过适用上述分离精制方法，可以精制式(I-i)所表示的化合物和式(I-ii)所表示的化合物以及它们的盐中的任一种作为式(I)所表示的化合物或其盐。
上述磷酸化工序中使用碱时，形成式(I)所表示的化合物与该碱的盐。这种情况下，通过用适当的阳离子交换方法对式(I)所表示的化合物的盐进行处理，能够离子交换成为游离酸的形态。关于上述阳离子交换方法，只要是该技术领域中通常使用的强酸性阳离子交换树脂就没有特别限定。作为上述阳离子交换方法，可以列举例如磺酸型的强酸性阳离子交换树脂(例如Dowex(注册商标)88)。通过使用上述阳离子交换方法，能够获得游离酸形态的式(I)所表示的化合物。
＜3.新型化合物的用途＞
此外，本发明还涉及含有式(I)所表示的化合物或其盐作为有效成分的美白剂或黑色素生成抑制剂。
本发明的式(I)所表示的化合物能够抑制黑色素生成且/或抑制酪氨酸酶活性。通过具有上述特征，式(I)所表示的化合物可以表现高的皮肤美白作用。
本发明的美白剂或黑色素生成抑制剂中，作为有效成分含有的式(I)所表示的化合物也可以是该化合物的盐或溶剂合物的形态。作为式(I)所表示的化合物的盐，优选为上述说明的盐那样的、生理学上允许的盐(例如，药品、化妆品或饮食品等中允许的盐)。作为式(I)所表示的化合物的溶剂合物，优选为上述说明的溶剂合物那样的、生理学上允许的溶剂合物(例如，药品、化妆品或饮食品等中允许的溶剂合物)。当式(I)所表示的化合物为上述的盐或溶剂合物的形态时，维持了在水溶液中的高稳定性和在水中的高溶解性且可以表现高的皮肤美白作用。
本发明的式(I)所表示的化合物作为提供皮肤美白作用、黑色素生成抑制作用或酪氨酸酶活性抑制作用的有效成分，能够与允许应用于皮肤的成分(具有美白作用的另外的成分、具有其他作用的有效成分或用于制剂化的成分等)一起配合于化妆品、准药品或药品那样的皮肤外用剂来使用。因此，本发明还涉及含有式(I)所表示的化合物或其盐、以及允许应用于皮肤的成分的、皮肤外用剂组合物。皮肤外用剂组合物中式(I)所表示的化合物的含量只要是能够提供皮肤美白作用、黑色素生成抑制作用和/或酪氨酸酶活性抑制作用的有效量就没有特别限定。例如，鉴于下述使用例III-3中的结果、以及通常能够配合于皮肤外用剂的有效成分的量，相对于皮肤外用剂组合物的总重量，优选为0.0001～5重量％范围的含量。通过按上述含量配合式(I)所表示的化合物，本发明的皮肤外用剂组合物可以表现期望的皮肤美白作用、黑色素生成抑制作用和/或酪氨酸酶活性抑制作用。
作为能够配合于本发明的皮肤外用剂组合物的具有美白作用的另外的成分，可以列举抗坏血酸、抗坏血酸衍生物(抗坏血酸磷酸酯盐、抗坏血酸硫酸酯盐、抗坏血酸葡萄糖苷和抗坏血酸乙酯等)、γ-吡喃酮苷、作为γ-吡喃酮类的曲酸及其衍生物、以及熊果苷等氢醌衍生物等。
作为能够配合于本发明的皮肤外用剂组合物的用于制剂化的成分，可以列举为了化妆品、准药品或药品等的制剂化而通常使用的成分，例如，精制水、醇类、油性物质、保湿剂、增稠剂、防腐剂、乳化剂、生药成分、紫外线吸收剂、色素、香料、乳化稳定剂和pH调节剂等。
本发明的皮肤外用剂组合物的剂形没有特别限定。可以适当选择该技术领域中通常使用的、霜状、软膏状、乳液状、化妆水状、溶液状、凝胶状、面膜(pack)状或棒状那样的任意的剂形。
通过具有上述特征，本发明的皮肤外用剂组合物可以表现期望的皮肤美白作用、黑色素生成抑制作用和/或酪氨酸酶活性抑制作用。
通过对期望美白化的人等对象施用本发明的式(I)所表示的化合物或皮肤外用剂组合物，能够使皮肤美白化(例如，能够实质性抑制或改善伴随斑或雀斑等色素沉着产生的皮肤问题)。因此，本发明涉及一种使皮肤美白化的方法，所述方法包括对期望皮肤的美白化的人等对象施用式(I)所表示的化合物或其盐的工序。或者，本发明还涉及用于制造皮肤美白用的皮肤外用剂或用来使皮肤美白化的医药的、式(I)所表示的化合物或其盐的使用。进而，本发明还涉及用于使皮肤美白化的用途的、式(I)所表示的化合物或其盐。上述方法不仅包括例如在因日晒等而发生皮肤的色素沉着之前对人等对象施用式(I)所表示的化合物或皮肤外用剂组合物，从而预防皮肤的色素沉着或抑制其进行的方法，而且还包括对已经发生色素沉着的对象施用式(I)所表示的化合物或皮肤外用剂组合物，从而对伴随色素沉着产生的皮肤的问题进行改善的方法。该方法可以是用于美容的方法，也可以是用于由医师等进行的医疗的方法。
本发明的式(I)所表示的化合物可以用于体内(invivo)或体外(invitro)抑制黑色素的生成的方法。因此，本发明涉及下述方法：所述方法包括体内或体外对人等动物的细胞适用式(I)所表示的化合物或其盐的工序，体内或体外抑制黑色素的生成。本说明书中，“体内黑色素生成的抑制(或黑色素生成的抑制)”的意思是人等活体内的黑色素生成的抑制(例如，皮肤的色素细胞中黑色素生成的抑制)。该方法可以是用于美容的方法，也可以是用于由医师等进行的医疗的方法。
本发明的式(I)所表示的化合物或皮肤外用剂组合物可以用于通过黑色素生成的抑制而改善的疾病或症状的预防或治疗。因此，本发明涉及一种疾病或症状的预防或治疗方法，该疾病或症状的预防或治疗方法包括对需要通过黑色素生成的抑制而改善的疾病或症状的预防或治疗的人等对象施用式(I)所表示的化合物或其盐的工序。或者，本发明还涉及用于制造黑色素生成抑制用皮肤外用剂、或用来通过细胞中的黑色素生成的抑制而改善的疾病或症状的预防或治疗的医药的、式(I)所表示的化合物或其盐的使用。进而，本发明还涉及用于体内或体外抑制由细胞进行的黑色素生成的用途的、式(I)所表示的化合物或其盐。作为这样的疾病或症状，可以列举斑或雀斑。
酪氨酸酶是在由作为氨基酸的酪氨酸生成黑色素的过程中发挥作用的重要的酶。具有皮肤美白作用的很多公知化合物具有酪氨酸酶抑制活性。本发明的式(I)所表示的化合物可以用于体内或体外抑制酪氨酸酶活性的方法。因此，本发明还涉及包括体内或体外对酪氨酸酶适用式(I)所表示的化合物或其盐的工序的、体内或体外抑制酪氨酸酶活性的方法。本说明书中，“体内酪氨酸酶活性的抑制(或酪氨酸酶抑制)”的意思是人等活体内的酪氨酸酶活性的抑制(例如，皮肤的细胞中酪氨酸酶活性的抑制)。该方法可以是用于美容的方法，也可以是用于由医师等进行的医疗的方法。
本发明的式(I)所表示的化合物或皮肤外用剂组合物可以用于通过酪氨酸酶活性的抑制而改善的疾病或症状的预防或治疗。因此，本发明涉及一种疾病或症状的预防或治疗方法，该疾病或症状的预防或治疗方法包括对需要通过酪氨酸酶活性的抑制而改善的疾病或症状的预防或治疗的人等对象施用式(I)所表示的化合物或其盐的工序。或者，本发明还涉及用于制造酪氨酸酶活性抑制用皮肤外用剂、或用来通过酪氨酸酶活性的抑制而改善的疾病或症状的预防或治疗的医药的、式(I)所表示的化合物或其盐的使用。进而，本发明还涉及用于体内或体外抑制酪氨酸酶活性的用途的、式(I)所表示的化合物或其盐。作为这样的疾病或症状，可以列举斑或雀斑。
关于为了上述说明的美白化的用途以及抑制活体内的黑色素生成或酪氨酸酶活性的用途而对人等对象施用式(I)所表示的化合物的方式没有特别限定。例如，可以是将式(I)所表示的化合物适用于上述对象的皮肤的经皮施用(例如以皮肤外用剂方式进行的施用)，也可以是经口施用(例如以散剂、锭剂、颗粒剂、细粒剂、液剂、胶囊剂、丸剂、片剂、内用液剂、悬浊剂、乳剂、糖浆剂或酏剂等方式进行的施用)。或者，还可以列举通过经皮施用以外的非经口施用(以注射剂、点滴剂、栓剂、吸入剂或经粘膜吸收剂等方式进行的施用)对该对象施用式(I)所表示的化合物的方式。
实施例
以下，用实施例进一步具体地对本发明进行说明。但本发明的技术范围不限于这些实施例。
＜I：3H2P磷酸酯的合成＞
[I-1：合成]
将100mg的3-羟基-2-吡喃酮(3H2P)、287mg的Proton-sponge(注册商标)(Aldrich公司)以及3ml的磷酸三甲酯在氮气气流下加入50ml带刻度的试管(すり付き試験管)使其溶解。将得到的溶液冷却至0℃，在冰冷却下(0℃)将63μl的POCl3缓缓加入该溶液中。使得到的反应溶液缓慢恢复至室温后，搅拌过夜。在上述反应溶液中加入4ml的0.1M三乙基碳酸氢铵(TEAB)水溶液，室温下搅拌2小时。在上述步骤中，变更各原料的使用量和反应条件(反应温度和/或时间等)，进行5次反应。将通过全部反应得到的反应溶液合并为一份溶液。将得到的溶液上样于DEAE柱(DEAETOYOPEARL(注册商标)650M、约150ml的凝胶量、东曹制)，用水对含有未反应的3H2P和Proton-sponge的非吸附组分进行洗脱。然后，以从A:水至B:0.35MTEAB水溶液的梯度洗脱条件(0～300分钟、0～100％的B液浓度梯度)从DEAE柱将吸附组分洗脱。监测洗脱液的UV吸收，分离获取具有UV吸收的生成物的组分，浓缩。将得到的生成物的组分上样于强酸性阳离子交换树脂柱(Dowex(注册商标)88、约100ml的凝胶量、陶氏化学制)，用水洗脱。监测洗脱液的UV吸收，分离获取具有UV吸收的生成物的组分。将得到的组分冷冻干燥，得到游离酸形态的3H2P磷酸单酯(1)(864mg)和游离酸形态的3H2P磷酸二酯(2)(1118.4mg)。
[化7]
[I-2：生成物的仪器分析]
在以下的条件下进行生成物的仪器分析。
〔LC-MS分析〕
·MS条件
装置：microTOFFocus型(布鲁克·道尔顿制)
离子化：ESI(正离子-低模式(lowmode)；负离子-低模式)
·LC条件
装置：Agilent1100系列
柱：AgilentZorbaxSB-C18(AgilentTechnologies公司制)
2.1mm(内径)×150mm(柱长)(粒径3.5μm)
洗脱液：(A)乙腈
(B)10mMNH4HCO3水溶液
梯度：0～15分钟、0～100％的A液浓度梯度
流速：0.2ml/分钟
试样：1000ppm(用10mMNH4HCO3水溶液稀释)
注入量：2μl
柱温：40℃
检测器：多通道检测器(UV：293、295nm)
〔1H-NMR分析〕
装置：JEOLAL-400(日本电子公司制)
共振频率：395.75MHz
溶剂：D2O
内标物质：水(4.81ppm)
〔13C-NMR分析〕
装置：JEOLAL-400(日本电子公司制)
共振频率：99.45MHz
溶剂：D2O
外标物质：四甲基硅烷(CDCl3溶液)(0ppm)
〔31P-NMR分析〕
装置：JEOLAL-400(日本电子公司制)
共振频率：160.10MHz
溶剂：D2O
外标物质：85％H3PO4(0ppm)
〔分析结果〕
3H2P磷酸单酯(1)(游离酸)：
HRMS计算值：C5H6O6P192.9897；测定值：192.9886(M+H)+，计算值：C5H4O6P190.9751；测定值：190.9743(M-H)-；1H-NMR(D2O，395.75MHz)δppm:7.40(ddd，JHH＝5.1Hz，JHH＝1.7Hz，JHP＝1.0Hz，1H)，7.28(ddd，JHH＝7.3-7.5Hz，JHH＝1.7-1.9Hz，JHP＝1.7-1.9Hz，1H)，6.36(dd，JHH＝7.3Hz，JHH＝5.1Hz，1H)；13C-NMR(D2O，99.45MHz)δppm:162.4(JCP＝6.6Hz)，147.5(JCP＝1.6Hz)，138.1(JCP＝6.6Hz)，128.9(JCP＝4.1Hz)，107.2(JCP＝1.6Hz)；31P-NMR(D2O，160.10MHz)δppm:-3.5.
3H2P磷酸二酯(2)(游离酸)：
HRMS(MALDI-TOF)计算值：C10H8O8P286.9951；测定值：286.9947(M+H)+，计算值：C10H6O8P284.9806；测定值：284.9805(M-H)-；1H-NMR(D2O，395.75MHz)δppm:7.55(ddd，JHH＝5.1Hz，JHH＝1.5-1.7Hz，JHP＝1.0-1.2Hz，1H)，7.48(ddd，JHH＝7.3-7.5Hz，JHH＝1.7-1.9Hz，JHP＝1.7-1.9Hz，1H)，6.50(dd，JHH＝7.3Hz，JHH＝5.1Hz，1H)；13C-NMR(D2O，99.45MHz)δppm:162.0(JCP＝6.6Hz)，147.8(JCP＝1.6Hz)，137.9(JCP＝7.4Hz)，129.5(JCP＝4.1Hz)，107.0(JCP＝1.6Hz)；31P-NMR(D2O，160.10MHz)δppm:-8.4.
＜II：3H2P磷酸酯盐的合成＞
[II-1：合成]
将500mg(4.46mmol)的3-羟基-2-吡喃酮(3H2P)、1.14g(5.31mmol)的Proton-sponge(注册商标)(Aldrich公司)以及5ml的磷酸三甲酯在氮气气流下加入50ml带刻度的试管使其溶解。将得到的溶液冷却至0℃，在冰冷却下(0℃)将499μl(5.35mmol)的POCl3缓缓加入该溶液中。将得到的反应溶液在与上述同样的温度下搅拌2小时。在上述反应溶液中加入0.1M三乙基碳酸氢铵(TEAB)水溶液，在室温下搅拌2小时。将得到的反应溶液用100ml的水稀释。将该溶液上样于DEAE柱(DEAETOYOPEARL(注册商标)650M、约150ml的凝胶量、东曹制)，以从A:水至B:0.3MTEAB水溶液的梯度洗脱条件(0～40分钟、0～100％的B液浓度梯度)分离获取生成物的组分。将得到的生成物的组分上样于HPLC柱(PhenomenexLuna(注册商标)10μC18(2)、10μm、21.2×250mm、Phenomenex公司制)，以从A:0.1MTEAB水溶液至B:乙腈的梯度洗脱条件(0～30分钟、0～40％的B液浓度梯度)分离获取生成物的组分。将得到的组分冷冻干燥，得到3H2P磷酸单酯(1)的1.5三乙胺盐(138.6mg、10.6％)和3H2P磷酸二酯(2)的1三乙胺盐(549.6mg、31.8％)(收率以单三乙胺盐的形式计算)。
[II-2：生成物的仪器分析]
在以下的条件下进行生成物的仪器分析。
〔LC-MS分析〕
装置：ShimadzuLCMS-2010AEV(岛津制作所制)
柱：AgilentZorbaxSB-C18(AgilentTechnologies公司制)
2.1mm(内径)×150mm(柱长)(粒径3.5μm)
洗脱液：(A)10mMNH4HCO3(3H2P磷酸单酯的情况)
10mMNH4HCO3+0.1％HCOOH/H2O
(3H2P磷酸二酯的情况)
(B)乙腈
梯度：0～15分钟、0～100％的B液浓度梯度
流速：0.2ml/分钟
稀释液(浓度)：水(1mg/ml)
注入量：2μl
柱温：40℃
检测器1：ESI
探头电压：+1.6kV(ESI-正离子模式)
：-1.6kV(ESI-负离子模式)
CDL温度：250℃
块状加热器温度：200℃
雾化气体流量：1.5ml/分钟
干燥气体压力：0.02MPa
检测器2：PDA(190～800nm)
〔1H-NMR分析〕
装置：JEOLJNM-ECS400(日本电子公司制)
共振频率：400MHz
溶剂：D2O
内标物质：3-(三甲基硅基)-1-丙磺酸钠盐
〔分析结果〕
3H2P磷酸单酯(1)(1.5三乙胺盐)：
ESI-MSm/z:193(M+H)+，191(M-H)-；1H-NMR(D2O，400MHz)δppm:7.48(d，JHH＝4.4Hz，1H)，7.37(m,1H)，6.47(dd，JHH＝7.4Hz，JHH＝5.1-5.2Hz，1H)，3.2(q，JHH＝7.4Hz，9H)，1.27(t，JHH＝7.4Hz，13.5H).
3H2P磷酸二酯(2)(1三乙胺盐)：
ESI-MSm/z:287(M+H)+，285(M-H)-；1H-NMR(D2O，400MHz)δppm:7.53(d,JHH＝5.1Hz，2H)，7.47(d，JHH＝7.4Hz，2H)，6.48(dd，JHH＝7.3Hz，JHH＝5.2-5.3Hz，2H)，3.19(q，JHH＝7.4Hz，6H)，1.27(t，JHH＝7.4Hz，9H).
＜III：使用例＞
[III-1：稳定性试验]
将游离酸形态的3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)以成为0.1％(重量/体积)的浓度的方式溶解于20mM柠檬酸缓冲溶液(pH6.0)。将各试验溶液在4℃、25℃或40℃保存3周。使用逆相HPLC(Inertsil(注册商标)ODS-3、5μm、4.6×250mm、GLSciences公司制))对保存后的各试验溶液所含的3H2P磷酸单酯(1)或3H2P磷酸二酯(2)进行定量分析。作为比较例，使用3H2P按上述步骤进行同样的试验。将在各保存温度保存后的各试验溶液所含的化合物的残留率(基于试验开始时的化合物量的百分率)示于表1。
[表1]
| 化合物 | 4℃ | 25℃ | 40℃ |
| 3H2P | 98.4 | 87.3 | 53.2 |
| 3H2P磷酸单酯(1) | 99.8 | 96.6 | 77.0 |
| 3H2P磷酸二酯(2) | 100 | 100 | 99.3 |
如表1所示，确认到，与未经磷酸酯化的3H2P相比，3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)在弱酸性～中性的水中的稳定性大幅提高。
[III-2：黑色素生成抑制试验]
使用含有10％FBS的DMEM培养基，将来自小鼠的B16黑素瘤细胞4A5(理研)以成为5.0×104个/孔的细胞密度的方式播种于六孔板中(培养0天)，在37℃、5％的二氧化碳浓度的条件下培养24小时。次日，从播种的培养基更换为添加了规定浓度的试验化合物的培养基(培养第1天)。第2天以后，隔天进行培养基更换。在培养第6天，通过胰蛋白酶处理回收细胞，用1N氢氧化钠水溶液提取黑色素。测定所得到的黑色素提取液的405nm吸光度，基于用黑色素标准品制成的校正曲线，算出黑色素量。此外，使用DC蛋白质检测试剂盒(BIO-RAD公司制)，算出按照上述步骤回收的细胞的蛋白质量，作为细胞数的指标。基于上述测定值，将试验化合物的浓度、黑素瘤细胞的黑色素量以及细胞数的关系示于图1。图1A显示使用游离酸形态的3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)作为试验化合物的试验结果，图1B显示使用3H2P磷酸单酯(1)的三乙胺盐和3H2P磷酸二酯(2)的三乙胺盐作为试验化合物的试验结果。图中，添加了试验化合物的各试验区的黑色素量和细胞数是将未添加试验化合物的对照区(浓度0)的黑色素量和细胞数的测定值设为100而得的相对值。
如图1所示，1、5和10μg/ml浓度的3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)显示出比3H2P稍低、但与作为公知的美白剂的熊果苷同等程度的黑色素生成抑制活性。3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)以5μg/ml的浓度，将黑色素生成抑制至相对于对照区的黑色素量为约50％。此外，3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)分别为游离酸或三乙胺盐中的任何形态均显示大体同等程度的黑色素生成抑制活性。
[III-3：酪氨酸酶活性抑制试验]
将6mML-DOPA溶液、调制成规定浓度的试验化合物的水溶液、以及磷酸缓冲溶液(pH6.8)按2:2:1的体积比混合。将1.0ml的得到的基质混合液与0.2ml的0.017mg/ml酪氨酸酶(Sigma公司制)溶液混合，在37℃开始酶反应。测定反应开始0分钟和3分钟后酶反应溶液的475nm吸光度。上述步骤中，将除了不含试验化合物以外按照与上述同样的方法进行酶反应的试验区作为空白试验区。基于下述计算式，由得到的吸光度的测定值算出酪氨酸酶活性抑制率。将结果示于图2。
[化8]
如图2所示，游离酸形态的3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)在0.1～0.5mg/ml的浓度范围内显示低的酪氨酸酶抑制活性。与同一浓度范围的3H2P的酪氨酸酶抑制活性相比，3H2P磷酸单酯(1)和3H2P磷酸二酯(2)的酪氨酸酶抑制活性为较低的值。
本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请直接作为参考引入本说明书中。
Claims (5)
1.式(I)所表示的化合物或其盐：
式中，R1为羟基或以下的基团：
式中，＊表示与P结合的部分。
2.一种美白剂，其含有权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。
3.一种黑色素生成抑制剂，其含有权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。
4.一种皮肤外用剂组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及允许应用于皮肤的成分。
5.权利要求1所述的化合物或其盐的制造方法，其包括对3-羟基-2-吡喃酮进行磷酸化形成式(I)所表示的化合物或其盐的磷酸化工序。
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