CN105111192B - 含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物及其制备与应用 - Google Patents

含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属农用杀菌、除草剂领域，具体公开了一种含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物及制备方法和应用。本发明具有如通式I和II所示的结构式，式中R1、R2具有权利要求1所定义。本发明化合物对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄早疫病菌、小麦纹枯病菌、小麦赤霉病菌等植物病菌有一定的离体抑制活性。特别是对苹果轮纹病菌、小麦纹枯病菌有较好的离体抑制活性。本发明的通式I和通式II化合物同时对油菜具有一定的除草活性，还对水稻KARI酶具有较好的离体抑制活性。本发明适用于对各种作物上菌害和草害的综合防治，以及对KARI酶活性的抑制。

Description

含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物及其制备与 应用
技术领域
本发明属农用杀菌、除草剂领域，涉及一种含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物及其制备与应用。
背景技术
随着人们对环境保护和食品安全重要性的认识日益加深，对农药的要求也更加严格，低毒高效、对环境友好的绿色农药符合未来发展的新要求。发展具有二元甚至多元活性的化合物更能满足农业一举多得的需求。KARI酶是主要存在于植物和微生物(如细菌、真菌)体内关键酶之一，对支链氨基酸的生物合成起着必不可少的催化作用，可以作为设计除草剂或杀菌剂的靶标。1，2，4-三唑是一类具有广泛生物活性的五元含氮杂环化合物，作为药物分子设计与合成的基本结构一直备受关注。在农药领域，1，2，4-三唑类化合物作为杀菌剂、杀虫剂和除草剂的应用已有几十年的历史，因其具有用量低和环境安全性好的特点，目前仍是新农药分子设计、合成与生物活性研究中的热点。另外氟原子能够提高药物的细胞膜通透性和亲脂性，可以大大提高药物的生物利用度，还可增强配体与靶标之间的结合能力，从而增加药物的药理活性。哌嗪是医药、农药的重要中间体，在一定程度上哌嗪环是一个毒性小的增效基团，已商品化的药物如：氟哌酸、利福平、氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星等结构中均含有哌嗪环。根据生物活性叠加原理，可将活性片段三唑、三氟甲基、哌嗪环通过Mannich等反应组合在一起，合成一系列新衍生物，以期发现高生物活性分子。虽然氮唑类Mannich碱化合物的制备已有报道(CN103288816，CN102276555)，但在现有技术中，如本发明所示的含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物的制备及其杀菌、除草、以及KARI酶抑制活性未见公开。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物，它可应用于对各种作物上菌害和草害的综合防治。
本发明提供的含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物，具有如通式I和II所示的结构式：
式中：
R1是H、单取代或多取代的低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氰基；
R2是低级烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取代吡啶基，所述取代苄基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低级烷基或低级卤代烷基或卤素原子，所述的取代是单取代或多取代；
上述的低级烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
上述的低级烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；
上述的低级卤代烷基的碳骨架与之所定义的低级烷基中的相同，在此前提下低级卤代烷基是在低级烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代。
上述的卤素原子为氟、氯、溴或碘。
本发明的通式化合物I可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前所限定。
将式III化合物与式IV化合物用有机溶剂溶解混匀，加入37％甲醛(HCHO)水溶液，搅拌反应。浓缩后用乙醇-水重结晶，抽滤，乙醇-水洗涤得式I化合物。反应温度为室温(20～25℃)；反应时间通常为5min～1h；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环；所述式III所示的化合物、式IV所示的化合物、HCHO的摩尔比为1∶1∶4～5。
通式III的化合物可以按照文献(European Journal of Medicinal Chemistry，2012，47：153-166和Russian Journal of Organic Chemistry，2005，41：1522-1525)操作进行制备，通式IV(1-取代哌嗪)的制备可以参考文献(J.Chem.Res.，2006，(12)：809-811)中的方法进行。
通式化合物II可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前所限定。
将式III化合物与无水哌嗪用有机溶剂溶解混匀，加入37％甲醛(HCHO)水溶液，搅拌反应。抽滤出生成的固体，直接用乙醇-水洗涤得式II化合物。反应温度为室温(20～25℃)；反应通常为0.5h以内；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环；所述式III所示的化合物、无水哌嗪、HCHO的摩尔比为1∶0.49∶4～5。
本发明的通式I和通式II化合物对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄早疫病菌、小麦纹枯病菌、小麦赤霉病菌等植物病菌有一定的离体抑制活性。特别是对苹果轮纹病菌、小麦纹枯病菌有较好的离体抑制活性。同时本发明的通式I和通式II化合物对油菜具有一定的除草活性，还对水稻KARI酶具有较好的离体抑制活性。因此，本发明还包括通式化合物用于控制植物菌害和杂草、以及抑制KARI酶活性的用途。
本发明还包括以通式I和通式II化合物作为活性组分的杀菌或除草组合物。该杀菌或除草组合物中还包括农业、林业、卫生上可接受的载体。
本发明提供了一种含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物。本发明适用于对各种作物上菌害和草害的综合防治，以及对KARI酶活性的抑制。它可应用于对各种作物上菌害和草害的综合防治。相对于中国发明专利CN 201410668130.2(公开号CN 104356123A)曾公开了含取代哌嗪的1，2，4-三唑Mannich碱衍生物及制备方法和应用，其1，2，4-三唑环上4-位是杂环基亚甲氨基，对照本发明中的化合物来看，1，2，4-三唑环上4-位是芳基，本发明中优选出的化合物对苹果轮纹病菌和小麦纹枯病菌具有较好的抑制活性，其结构中1，2，4-三唑环4-位上的芳基较之专利CN201410668130.2中相应位置上的杂环基亚甲氨基相比缺少了亚甲氨基片段(-CH＝N-)，即芳环直接与1，2，4-三唑环共轭相连，使得化合物结构具有较强的刚性，并且两环之间的二面角很可能区别较大，从而产生杀菌活性的差异。此外，本发明中化合物对油菜在200μg/mL具有较好的除草活性，同时具有显著的离体KARI酶抑制活性，可能是通过作用于油菜以及植物真菌体内KARI酶使其催化支链氨基酸生物合成的活性受到抑制，表现出杀菌活性。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好地理解本发明的内容乃体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。这里也特别指出实施例中所涉及的具体实验方法和设备如无特殊说明，均为常规方法或按照制造厂商说明书建议的条件实施，所涉及的试剂无特殊说明均为市售。
实施例1
化合物03的制备方法。
步骤A：制备N-(对甲苯基)氨基硫脲
向10.73g(0.10mol)对甲苯胺的DMF(100mL)溶液中加入4.80g(0.12mol)NaOH、7.60g(0.10mol)CS2，在20～25℃条件下搅拌1h，升温到60～70℃，缓慢加入18.75g(0.30mol)水合肼(80％)继续搅拌反应1h。冷却后，加入适量冰水，有沉淀析出，抽滤，乙醇重结晶得9.70g棕色晶体，产率54％。
步骤B：制备4-(对甲苯基)-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇
5.00g(27.58mmol)N-(对甲苯基)氨基硫脲和6.29g(55.17mmol)三氟乙酸加热搅拌回流反应8h，将反应液倒入适量冰水中，有沉淀析出，抽滤，用氯仿和己烷重结晶，第一次重结晶后的滤液浓缩后再重结晶，共得2.06g棕色晶体，产率29％。
步骤C：制备1-((4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮
在50mL圆底烧瓶中，加入0.30g(1.16mmol)4-对甲苯基-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，0.21g(1.16mmol)1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪和10mL无水乙醇，于搅拌下加入0.4g(5.00mmol)37％甲醛水溶液，混合物于室温搅拌反应0.5h。有固体析出，用水-乙醇洗涤得0.44g白色晶体，产率85％。
实施例2
化合物13的制备方法。
步骤A：制备N-(对氟苯基)氨基硫脲
向11.11g(0.10mol)对氟苯胺的DMF(100mL)溶液中加入4.80g(0.12mol)NaOH、7.60g(0.10mol)CS2，在20～25℃条件下搅拌1h，升温到60～70℃，缓慢加入18.75g(0.30mol)水合肼(80％)继续搅拌反应1h。冷却后，加入适量冰水，有沉淀析出，抽滤，乙醇重结晶得10.50g棕色晶体，产率57％。
步骤B：制备4-(对氟苯基)-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇
5.00g(24.79mmol)N-(对氟苯基)氨基硫脲和6.16g(49.58mmol)三氟乙酸加热搅拌回流反应8h，将反应液倒入适量冰水中，有沉淀析出，抽滤，用石油醚-乙酸乙酯(15∶1)柱层析分离得6.12g无色晶体，产率94％。
步骤C：1，1’-(哌嗪-1，4-二基双亚甲基)双(4-(对氟苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮)
在50mL圆底烧瓶中，加入0.30g(1.14mmol)4-(对氟苯基)-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，0.05g(0.56mmol)无水哌嗪和10mL无水乙醇，于搅拌下加入0.4g(5.00mmol)37％甲醛水溶液，混合物室温搅拌反应5min，析出固体，抽滤，用水-乙醇洗涤得产物。
表1列出了部分通式I和通式II化合物的结构和物理性质。
表1
表2列出了通式I和通式II化合物的1H NMR数据。
表2
活性测试实例
实施例3
离体平皿法杀菌活性的测定
将供试病菌打成菌片接入含50μg/mL药液的培养皿内，放入25℃生化培养箱中黑暗培养，3天后调查抑菌效果。每处理3次重复。以只加无菌水不加药剂者为对照。结果见表3。(％)
抑制率(％)＝[(空白菌落直径-处理菌落直径)÷(空白菌落直径-4)]×100％
表3.化合物的离体杀菌活性(50μg/mL，抑制率％)
No. 黄瓜枯萎 花生褐斑 苹果轮纹 番茄早疫 小麦赤霉 小麦纹枯
01 12.5 13.6 28.3 46.2 13.8 54.1
02 18.8 18.2 30.4 30.8 10.3 59.5
03 15.6 9.1 32.6 30.8 10.3 40.5
04 15.6 4.5 43.5 30.8 27.6 54.1
05 12.5 9.1 41.3 38.5 6.9 55.4
06 6.3 18.2 47.8 30.8 13.8 68.9
07 9.4 9.1 26.1 30.8 10.3 47.3
08 12.5 13.6 65.2 30.8 27.6 77.0
09 15.6 9.1 54.3 23.1 13.8 78.4
10 18.8 22.7 10.9 23.1 10.3 74.3
11 0.0 0.0 15.2 38.5 3.4 47.3
12 15.6 9.1 54.3 30.8 24.1 67.6
13 18.8 13.6 32.6 38.5 10.3 70.3
14 15.6 22.7 43.5 15.4 10.3 81.1
实施例4
除草活性的测定
油菜平皿法：在两组直径6cm的培养皿中分别铺好一张直径5.6cm的滤纸，分别加入2毫升10μg/mL和100μg/mL的供试化合物溶液(溶剂DMF)，加入浸种6小时的油菜种子10粒，28±1℃下，黑暗培养72h后测定胚根长度，通过黑暗条件下化合物对油菜胚根的生长抑制来检测化合物的除草活性，每个处理重复两次。活性指标：胚根伸长抑制率(％)，结果见表4。
稗草小杯法：在两组50毫升的小烧杯中分别铺好玻璃珠和滤纸后，分别加入6毫升10μg/mL和100μg/mL的供试化合物溶液(溶剂DMF)，刚刚露白的稗草种子10粒，28±1℃下，光照培养72h后测定小苗的高度，通过光照条件下化合物对稗草幼苗株高的生长抑制来检测化合物的除草活性，每个处理重复两次。活性指标：株高生长抑制率(％)，结果见表4。
表4.化合物的除草活性(抑制率％)
实施例5
离体KARI酶抑制活性的测定
利用重组质粒(含有水稻KARI酶基因)转化的大肠杆菌细胞来大批量表达KARI酶(Lee，Y.T.；Ta，H.T.；Duggleby，R.G.Plant Sci.2005，168，1035.)，在离体的条件下研究化合物和KARI酶的相互作用。采用动态分析法，将适量化合物溶液、0.1mol/L Tris-HCl缓冲液(pH＝8.0)、0.2mmol/LNADPH、1mmol/LMgCl2以及适量水稻KARI酶蛋白在比色皿中混匀，于30℃下保温后再加入含有0.1mmol/L乙酰乳酸的混合液启动酶反应，以反应初期线性变化部分的斜率(ΔOD340/min)来表示初始酶活性，连续记录340nm的吸光度(监控NADPH的消减)，得到吸收曲线，与空白试验(不加化合物)对照计算抑制率。结果见表5。(％)
抑制率(％)＝[(空白试验中NADPH吸收曲线斜率-化合物试验中NADPH吸收曲线斜率)÷空白试验中NADPH吸收曲线斜率]×100％
表5.化合物的离体KARI酶抑制活性(200μg/mL)
No. 抑制率％ No. 抑制率％ No. 抑制率％
01 63.2 07 86.1 11 46.9
06 68.0 08 29.9 13 86.1

Claims (5)

1.有效量的含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物作为活性组分除草剂、制造KARI酶抑制剂用于对农业作物的菌害和油菜草害的防治用途，有效量为200μg/mL；
该含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物是有效量的具有如通式I和II所示的结构式的化合物：
R1是H、甲基、氟、氯；
R2是嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基。
2.根据权利要求1所述的防治用途，其特征在于：该含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物是：
1-((4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-苯基-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(01)、4-(4-氟苯基)-1-((4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(06)、1-((4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(07)、4-(4-氯苯基)-1-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(08)、4-(4-氯苯基)-1-((4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(09)、4-(4-氯苯基)-1-((4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(10)、1，1’-(哌嗪-1，4-二基双亚甲基)双(4-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮)(13)、1，1’-(哌嗪-1，4-二基双亚甲基)双(4-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮)(14)。
3.根据权利要求1所述的防治用途，其特征在于所述的含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物的制备方法是将式III的化合物与式IV化合物用有机溶剂混匀，加入37％甲醛水溶液，搅拌反应； 反应温度为室温，反应时间通常为5min～1h；反应完毕，反应液浓缩后用乙醇-水重结晶得式I化合物，反应式如下：
式中R1、R2具有权利要求1所述定义；所述式III所示的化合物、式IV所示的化合物、甲醛的摩尔比为1∶1∶4～5。
4.根据权利要求1所述的防治用途，其特征在于所述的含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich碱类化合物的制备方法是将式III化合物与无水哌嗪用有机溶剂混匀，加入37％甲醛水溶液，搅拌反应，反应温度为室温；反应时间为5min～0.5h，反应完毕，抽滤出生成的固体，直接用乙醇洗涤得式II化合物，反应式如下：
式中R1、R2具有权利要求1所述定义；所述式III所示的化合物、无水哌嗪、甲醛的摩尔比为1∶0.49∶4～5。
5.根据权利要求3或4所述的防治用途，其特征在于所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环。
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