CN105070631A - 具有增强的灵敏度和质量分辨能力的四极质谱仪 - Google Patents

Abstract

介绍了一种新颖的方法和质谱仪设备，用于在空间和时间上分辨一个多极仪器的一个或多个离子离开图案的图像。具体而言，本发明的方法和结构通过一个阵列式检测器测量了作为时间以及在四极滤质器的射束截面中的空间位移的函数的离子电流。所检测的四极杆离子电流与其可重现的空间-时间结构的线性使得能够对来自复合混合物中的单独离子物种的信号贡献因素去卷积，其中灵敏度和质量分辨能力均是重要的。

Description

具有增强的灵敏度和质量分辨能力的四极质谱仪

发明背景

发明领域

本发明涉及质谱法领域。更确切地说，本发明涉及通过在四极仪器的出口孔口处收集的空间和时间特征的去卷积而提供改进的高质量分辨能力(MRP)和灵敏度的质谱仪系统和方法。

相关技术的讨论

四极杆通常被描述为低分辨率的仪器。常规四极质谱仪的理论和操作在大量文字书籍中(例如DawsonP.H.(1976)，四极质谱仪及其应用，阿姆斯特丹，爱思唯尔(Elsevier))并且在大量专利(例如授予Paul等人的、在1954年12月21日申请并在1960年6月7日发布的美国专利号2,939,95，标题为“分离不同比荷的带电颗粒的设备”)中都进行了描述。

作为滤质器，这样的仪器是如下工作的：通过所施加的能够随着时间变化的RF和DC电势而设定稳定性极限，使得具有特定质荷比范围的离子在整个装置中具有稳定的轨迹。特别是，通过对所配置的圆柱形、但更常见地是双曲线的电极杆对，按本领域技术人员已知的方式来施加固定的和/或变化的AC和DC电压，建立所希望的电场来将预定离子在x和y方向上的运动稳定化。其结果是，在x轴上施加的电场稳定了较重离子的轨迹，而较轻的离子具有不稳定的轨迹。相比之下，在y轴上的电场稳定了较轻离子的轨迹，而较重的离子具有不稳定的轨迹。在四极杆中具有稳定轨迹并且因此到达位于四极杆群组的离开截面处的检测器的质量范围是由这些质量稳定性极限所限定的。

典型地，四极质谱仪系统采用单一检测器来记录作为时间函数而到达四极杆群组的离开截面处的离子。通过单调地在时间上改变质量稳定性极限，离子的质荷比可以(大致)由其到达检测器的时间确定。在常规的四极质谱仪中，由到达时间来估算质荷比的不确定度对应于质量稳定性极限之间的宽度。这种不确定度可以通过收窄这些质量稳定性极限而减小，即通过将四极杆作为窄带滤波器运行。在这种模式下，四极杆的质量分辨能力增强了，因为在“稳定”质量窄带之外的离子撞击到杆中而不是穿过其中达到检测器。然而，这个改进的质量分辨能力是以灵敏度为代价的。特别是当稳定性极限窄时，即使“稳定的”质量也仅仅在边际处是稳定的，并且因此这些中仅有较小的分量到达了检测器。

关于使用数学去卷积方法来分析阵列式来源所提供的空间特征的系统和方法的背景信息在2008年3月04日授予Scheidemann等人的美国专利号7,339,521中进行了描述并提出了权利要求，其标题为“ANALYTICALINSTRUMENTSUSINGAPSEUDORANDOMARRAYOFSOURCES，SUCHASAMICRO-MACHINEDMASSSPECTROMETERORMONOCHROMATOR[使用伪随机源阵列如微机械质谱仪或单色仪的分析仪器]”，包括以下内容：“在此披露了采用伪随机序列以伪随机源阵列来空间排列多个源的新颖方法和结构。该伪随机源阵列可以取代依赖样品的、或由源发射的探针粒子/波的空间分离的分析仪器中的单一源。这个伪随机源阵列中较大的源数量增强了位置灵敏检测器上的信号。数学去卷积方法由该检测器信号修复了具有改进的信噪比的谱。”

通过发光器件而提供离子空间检测的质谱仪系统的背景信息在1989年3月7日授予Bateman等人的美国专利号4,810,882中进行了描述并提出了权利要求，其标题为“MASSSPECTROMETERFORPOSITIVEANDNEGATIVEIONS[用于正负离子的质谱仪]”，包括以下内容：“本发明提供了一种能够检测正负离子二者的质谱仪。从质量分析器中出来的正离子撞击一个转换电极而释放次级电子，次级电子穿过一个环形电极而撞击磷光体从而释放光子。负离子撞击该环电极的表面而释放次级电子，这些次级电子也撞击该磷光体从而释放光子。用常规的光电倍增管来检测这些光子。这些电极被偏压并且被布置成使得可以在不改变施加在其上的电势的情况下检测正离子和负离子两者。”

使用阵列式检测器进行离子收集的系统的背景信息在BonnerDenton于2009年3月8日在Pittcon上演讲的“FromtheInfraredtoX-ray：AdvancedDetectorsSettoRevolutionizeSpectroscopy[从红外到X射线：将会改革光谱学的高级检测器]”中进行了描述，包括以下内容：“正在通过适配以及修改初始开发用于可见CCD和红外多路器阵列的技术组合而实现全新一代有前景的离子和电子检测器。该新一代离子和电子检测器所实施的构型范围从适合于四极杆和飞行时间离子迁移率仪器的单一元件到用于离子摆线型和扇形基质谱仪的线性阵列。将展示使用这些新技术来读取微法拉第杯和指状电极阵列的最新结果。由于这种途径是高度灵敏的法拉第型库伦检测器，它适合于在同位素比率光谱仪和常规质谱仪中实现高密度阵列并且将超高灵敏度检测器用于离子迁移率光谱仪。”虽然在这篇演讲中描述的检测器提供了关于离子离开位置的信息，但所描述的研究没有利用这个信息。相反，是使用阵列来改进所捕获的离子总数并且其与具有增强灵敏度的单一检测器功能相同。

图1A示出了来自常规三节四极(TSQ)质量分析器的实施例数据，用于展示目前在四极装置中可获得的质量分辨能力。如图1A中所示，产生自该实施例检测的m/z508.208离子的质量分辨能力是约44，170，与在“高分辨率”平台中、例如在傅里叶变换质谱法(FTMS)中典型地实现的类似。为了获得这样的质量分辨能力，缓慢扫描该仪器并在预定的质量稳定性区域的边界之内运行该仪器。虽然该数据显示的质量分辨能力(即，固有的质量分辨能力)是较高的，但该仪器的稳定性非常差，虽然没有显示出。

图1B(见插图)示出了来自一个TSQ四极杆的示例性m/z182、508、和997离子的Q3强度，该四极杆是以窄的稳定性传输窗口(数据表示为A)以及较宽的稳定性透析窗口(数据表示为A’)运行的。图1B中的数据是用于显示，质量选择性四极杆的灵敏度可以通过打开该传输稳定性窗口而显著增加。然而，虽然没有在图中明确示出，但以这样的宽带模式运行的四极仪器的固有质量分辨能力是不理想的。

图1A和1B的关键点是，通常，四极滤质器的运行提供了较高的质量分辨能力或者以质量分辨能力为代价提供了高的灵敏度，但是并非同时存在这二者，并且在所有情况下，扫描速率是较低的。然而，本发明提供了一种操作系统和方法，该操作系统和方法同时提供了高的质量分辨能力以及在较高扫描速率下增大的灵敏度，这超过了四极质量分析器的当前能力。

因此，在质谱仪领域需要改进此类系统的质量分辨能力而不损失信噪比(即，灵敏度)。本发明解决了这个需要，如在此披露的，这是通过作为时间以及在射束截面中的空间位移的函数来测量离子电流并且接着将来自单独离子物种的信号贡献进行去卷积。

发明概述

本发明是针对新颖的四极滤质器方法和系统，该方法和系统在离子物种之间、甚至当二者均同时稳定时，通过记录随施加的RF和DC场变化的、离子撞击一个位置灵敏检测器的地点而产生区别。当将到达时间和位置合并(binned)时，这些数据可以被认为是一系列离子图像。观察到的每个离子图像实质上是多个分量图像的叠加，对于每个以给定时刻离开四极杆的独特m/z值有一个图像。因为本发明提供了随m/z和施加的场变化的、对任意离子图像的预测，可以从一系列观察到的离子图像中通过在此讨论的数学去卷积方法来提取每个单独的分量。每个物种的质荷比和丰度必然在去卷积之后直接得到。

本发明的第一方面是针对一种高质量分辨能力高灵敏度的质谱仪，该质谱仪包括：一个多极杆，该多极杆被配置成传递在所施加的RF和DC场限定的稳定性边界之内一个或多个物种的丰度，这些物种的特征为无单位的马丢参数(a，q)；一个检测器，该检测器被配置成记录这些离子的丰度在该多极杆的截面区域处的空间和时间特性；以及一个处理装置，该处理装置被配置成将所述一个或多个离子物种丰度的所述被记录的空间和时间特性作为施加的RF和/或DC场的函数进行去卷积，以便提供所述一个或多个离子物种的质量辨别。

本发明的另一个方面提供了从质量分析器和检测器获得的图像的去卷积方法，这是通过首先获取或综合产生参考信号。该参考信号是一系列图像，其中每个图像代表施加至四极杆上的特定场状态所产生的单一(典型的)物种的离开离子的空间分布。此后该方法被设计用于从所述多极杆的离开通道获取一个或多个离子物种的丰度的空间和时间原数据。然后从这些参考信号产生一个偏移的自相关向量并且将所获取的数据破碎成适当的组块并且用零填补此数据。然后得出一个或多个数据组块与每个参考信号的点积。然后将去卷积问题布置成矩阵形式，通常为Toeplitz形式，以便解出并且因此提供所述一个或多个离子物种丰度的质量分辨而使之包括：不同离子物种的数目，以及每个物种的相对丰度以及质荷比的准确估计值。

因此，本发明提供了以下操作设备和方法，该操作设备和方法使得使用者能够通过不仅作为所施加的场的函数并且作为在四极杆出口处空间截面中的位置的函数而计算离子密度的分布，来获取在约一个RF周期的量级上具有时间分辨率的综合性质量数据。其应用包括但不严格局限于：石油分析、药物分析、磷酸肽分析、DNA和蛋白测序等，这些在此前是不能用四极系统来探询的。作为附带的益处，在此披露的此类构型和方法能够放松对制造公差的要求，这减小了总成本同时改进了稳健性。

附图简要说明

图1A示出了来自有益的商业TSQ的示例性四极杆质量数据。

图1B示出了来自以0.7FWHM的AMU稳定性传输窗口运行的TSQ四极杆的额外Q3数据，与10.0FWHM的AMU稳定性传输窗口进行比较。

图2A示出了马丢稳定性图，其中一条扫描线代表了较窄的质量稳定性极限，还有一条“被减小的”扫描线，其中已经将DC/RF之比减小以便提供更宽的质量稳定性极限。

图2B示出了在特定时刻于四极杆的出口处收集到的多个不同离子物种的模拟记录图像。

图3示出了可以用本发明的方法运行的三节质谱仪系统的有益的示例性构型。

图4示出了配置有读出阳极(read-outanodes)线性阵列的时间和位置离子检测器系统的示例性实施方案。

图5示出了执行延迟线(delay-line)系统的一个示例性的时间和位置离子检测器系统。

图6示出了结合了光子检测器技术的一个示例性的时间和位置离子检测器系统。

图7展示了本发明的去卷积方法的示例性模拟结果。

图8展示了具有在FWHM下测量的质量分辨能力的去卷积方法的示例性模拟结果。

详细说明

在此处对本发明的说明中，应理解的是，以单数形式出现的词涵盖了其复数的对应形式，并且以复数形式出现的词涵盖了其单数的对应形式，除非另外暗示性地或者明确地解释或陈述。此外，应理解的是，对于在此说明的任何给定的组分或实施方案，对该组分列出的可能候选物或替代中的任何一个总体上都可以单独地或彼此组合地使用，除非另外暗示性地或者明确地解释或陈述。此外，应了解的是，如在此所示的图不一定是按比例绘制的，其中一些要素可能仅是为了本发明的清楚而绘制的。而且，在不同的图之间参考号可以重复以便显示对应的或类似的要素。另外，将要理解的是，此类候选物或替代物的任何清单都仅是解释性的而非限制性的，除非另外暗示性地或者明确地解释或陈述。此外，除非另外指明，否则表示在本说明书和权利要求书中使用的成分、组分、反应条件等等的量的数字应理解为用术语“大约”来修饰。

因此，除非相反地指明，否则在本说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是可以根据在此提出的主题所需要获得的理想特性而改变的近似值。完全不限制并且也不打算限制等效物原理对本权利要求书范围的应用，每个数值参数都应该至少在所报告的有效数字的个数的意义上并且通过应用常规舍入技术来解释。虽然列出在此提出的主题的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实例中列出的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地包含必然会由于在其对应测试结果中发现的标准偏差而产生的确定误差。

概括说明

典型地，一种多极滤质器(例如，四极滤质器)在连续的离子束上运行，但也可以通过对扫描功能和数据获取算法的适当修改而使用脉冲离子束以便恰当整合此类断续信号。在该仪器内通过对围绕长轴线以四倍对称性排列的所配置的平行杆动态地施加电场来产生四极场。对称轴称为z轴。按照约定，将这四个杆描述为一对x杆和一对y杆。在任何时刻，这两个x杆都具有彼此相同的电势，这两个y杆也是。y杆上的电势相对于x杆是反向的。相对于z轴处的恒定电势，每组杆上的电势可以表示为恒定DC偏移量加上一个快速振荡的RF分量(以约1MHz的典型频率)。

x杆上的DC偏移量是正的，使得正离子感受到趋向于将其保持在z轴附近的恢复力；x方向上的电势像一个井。相反，y杆上的DC偏移量是负的，使得正离子感受到驱使其更远离z轴的推斥力；y方向上的电势像一个鞍。

对两对杆均施加振荡RF分量。x杆上的RF相是相同的并且与y杆上的相相差180度。离子从四极杆入口沿着z轴惰性地移动至通常位于四极杆出口处的检测器。在四极杆内部，离子具有在x和Y方向上分离的轨迹。在x方向上，所施加的RF场将具有最小质荷比的离子带出势阱并进入杆中。具有足够高的质荷比的离子仍陷在井中并在x方向上具有稳定的轨迹；在x方向上施加的场用作了高通滤质器。相反，在y方向上，只有最轻的离子被所施加的RF场稳定，这克服了所施加的DC将它们拉入杆中的趋势。因此，在y方向上所施加的场用作低通滤质器。在x和y方向上均具有稳定的分量轨迹的离子穿过四极杆而到达检测器。DC偏移量和RF幅值可以进行选择，使得仅测量到具有所希望的m/z值范围的离子。如果RF和DC是固定的，则离子从入口到出口横穿该四极杆并且展现出作为含RF相的周期函数的离开图案。虽然离子离开是基于分离的动作，但所观察到的离子振荡完全被锁定至RF。以例如滤质器模式运行四极杆的结果是，通过提供渐变的RF和DC电压进行装置的扫描自然改变了在仪器出口处观察到的随时间的空间特征。

本发明通过收集具有不同m/z的空间分散的离子(甚至在它们基本上同时离开四极杆时)而探索了这样的变化特征。例如在图2B中例示的，在给定的时刻，具有质量A的离子和具有质量B的离子可以在仪器的离开截面中位于两个不同的团簇中。本发明以在10个RF周期、更通常低至一个RF周期(例如，1MHz的典型RF周期对应于约1微秒的时间帧)的等级上的时间分辨率或以压RF周期的特异性获取了分散的离开离子，以提供在每个RF和/或施加的DC电压下作为RF相函数的一个或多个收集图像的形式的数据。一旦收集到，本发明可以在所捕获的图像中通过将离子离开图案去卷积的结构模型来提取全部质谱内容并且因此提供所希望的离子信号强度，甚至是在干扰信号的附近。

在组成上，本发明的四极质谱仪不同于常规四极质谱仪之处在于本发明包括一个高速的位置灵敏检测器，用于在离子离开四极杆时观察离子，而该四极杆仅对离子计数而不记录离子的相对位置。特别是，本发明不同于常规仪器之处在于两个重要的方面：1)将时间序列的离子图像转化为质谱的数学转换；以及2)被配置成以宽的稳定性极限运行从而产生高灵敏度的四极杆。不同于常规的四极仪器，在此使用更宽的稳定性极限时不会导致质量分辨能力减小。事实上，本发明在多种多样的操作条件下产生了非常高的质量分辨能力，这是通常不与四极质谱仪相关联的特性。

因此，在此披露的新颖的数据获取和数据分析设备和方法形成了本发明的基础，从而允许在与常规系统中可能的相比更高的扫描速率下同时实现更高的灵敏度以及质量分辨能力(MRP)。当施加的DC偏移量和RF幅值渐变时，在高的暂时采样速率下获取了时间序列的离子图像。去卷积算法重建了到达检测器的离子质荷比值的分布，从而提供了“质谱”，实际上的荷质比谱图。给定了本发明的高数据率和计算要求时，通常使用图形处理单元(GPU)来将数据流实时转化为质谱。

详细说明

将理想四极杆中的离子轨迹通过马丢方程来建模。马丢方程描述了径向和轴向上的无限场，不同于这些杆具有有效长度和有效间隔的真实情况。如本领域的技术人员已知的，马丢方程的解可以分类为有界的和无界的。有界的解对应于从不离开具有有限半径的柱体的轨迹，而该半径取决于离子的初始条件。典型地，有界的解等于携带离子穿过四极杆到达检测器的轨迹。对于有限的杆，一些具有有界轨迹的离子撞击这些杆而不是穿过其中到达检测器，即，边界半径超过了四极杆孔的半径。相反，一些具有在边际处无界轨迹的离子穿过四极杆到达检测器，即，该离子在有机会在径向上向外扩展至无限远之前就达到了检测器。尽管存在这些缺点，马丢方程对于理解离子在有限四极杆中的行为仍是非常有用的，例如在本发明中使用的有限四极杆。

马丢方程可以用两个无单位的参数a和q来表示。马丢方程的通解，即，离子是否具有稳定轨迹，仅取决于这两个参数。特定离子的轨迹还取决于一组初始条件：离子在进入四极杆时的位置和速度以及此时该四极杆的RF相位。如果m/z表示离子的质荷比，U表示DC偏移量，并且V表示RF幅值，则a与U/(m/z)成正比并且q与V/(m/z)成比例。(q，a)值的平面可以划分成与有界的解和无界的解对应的相邻区域。在q-a平面中对有界和无界的区域的描述被称为稳定性图，将在下面关于图2A进行详细讨论。包含马丢方程的有界解的区域被称为稳定性区域。稳定性区域是由与轨迹的x和y分量分别稳定的区域相对应的两个区域的相交部形成的。存在多个稳定性区域，但常规的仪器涉及主要稳定性区域。该主要稳定性区域在该q-a平面的原点处具有一个顶点。其边界单调上升至处于具有近似坐标(0.706，0.237)的点处的一个顶点，并且单调下降而在a轴上在近似0.908的q值处形成第三个顶点。按照约定，只考虑该q-a平面的正象限。在这个象限中，稳定性区域类似于三角形。

图2A示出了特定质荷比的离子的此种示例性马丢四极稳定性图。为使离子穿过，它在X和Y维度上必须同时是稳定的。图2A中所示的Y等β线(β_y)在该稳定性图的顶端趋近于零，X等β线(β_x)趋近于1.0。在用于质量过滤目的的四极杆的常用操作过程中，对应的固定RF和DC值的q和a参数可以按照希望选择以便紧密对应这个“停置的(parked)”图中的顶点(用m表示)，使得基本上只有m离子可以传输并且被检测到。对于其他U/V比值，具有不同m/z值的离子映射到该稳定性图中的一条穿过原点以及第二点(q*，a*)(用参考字符2表示)的线上。图2A中所示用参考字符1表示的这组值，称为操作线，可以用{(kq*，ka*)：k＞0)表示，其中k与m/z成反比。这条线的斜率由U/V之比确定。当q和a因此还有成比例施加至四极杆上的RF和DC电压都以恒定比率增加时，扫描线1被构型成穿过一种离子的一个给定的稳定性区域。

因此，使用稳定性图作为指导的仪器可以是“停置的”，即，以固定的U和V运行以瞄准特定的有意义的离子(例如在图2A的顶点处，用m表示)，或者是“扫描的”，从而单调地增加U以及V幅值二者以便将整个m/z值范围以相继的时间间隔从低m/z到高m/z带入稳定性区域内。一种特殊情况是当U和V各自在时间上线性渐变时。在此情况下，所有离子沿着相同的固定操作线穿过该稳定性图，其中离子沿着这条线以与m/z成反比的速率移动。例如，如果质荷比为M的离子在时间t穿过(q*，a*)2，则质荷比为2M的离子在时间2t穿过同一个点。如果(q*，a*)2恰位于图2A的稳定性图的顶端的下方，使得荷质比M瞄准时刻t，则荷质比2M瞄准时刻2t。因此，时间刻度和m/z刻度是线性相关的。其结果是，作为时间的函数而撞击在检测器上的离子通量非常密切地与射束中的离子质量分布成比例。即，检测到的信号是“质谱”。

为了通过增加到达检测器的离子的丰度来提供增大的灵敏度，如图2A中所示，扫描线1’可以被重构为具有减小的斜率，如由区域6和8界定的。当RF和DC电压随时间线性渐变时，(如上所述，“扫描的”)，则每个m/z值在马丢稳定性图中遵循相同的路径(即，q，路径)，其中如前所述，离子沿着这条线以与m/z成反比的速率移动。

为了进一步了解关于马丢稳定性图的离子移动，已知离子在进入稳定性区域之前在y方向上是不稳定的，但是当离子进入稳定性图的第一边界2(具有β_y＝0)时，它变为临界稳定的，在y方向上具有较大的高幅值以及低频率的振荡，这种振荡趋向于随时间减小。当离子如边界区域4所示离开该稳定性图时，它在x方向上变得不稳定(β_x＝1)并且因此在x方向上的振荡趋向于随时间增大，其中在即将离开之前在x方向上具有较大的振荡。如果扫描线是在y不稳定区域或x不稳定区域内运行，则未被限定在稳定性图内的离子对电极放电并且未被检测到。总体上，如果两个离子同时是稳定的，则较重的一个(较晚进入稳定性图内)具有较大的y振荡并且较轻的一个具有较大的x振荡。

当离子移动穿过图2A的稳定性区域时发生改变的离子运动的另一方面是在x和y方向上的振荡频率(用马丢参数β表示)。当离子进入稳定性图内时，其在y方向上的(基础)振荡频率实质上为零并且上升至某个离开值。该基础的y方向离子频率像“线性调频脉冲(chirp)”一样增大，即，具有像β随a：q斜率非线性增加一样的、略微非线性的频率增加，如本领域熟知的。类似地，x方向基础振荡频率(ω)也从某个略低于RF/2或(ω/2)的初始值增大至在出口处恰好为ω/2(β＝1)。应了解的是，x方向上的离子运动由频率正好高于或低于主(ω/2)的两个不同振荡之和决定。正好低于(即，基础的)一个是正好高于ω/2的一个的镜像。这两个频率正好在离子离开时汇合，这在离子即将离开之前产生了非常低频率的节拍(beating)现象，类似于离子进入稳定性区域中时的低频率y振荡。

因此，如果两个离子同时是稳定的，则较重的一个(稳定性图中穿过不够远)在X和Y方向上均具有较慢的振荡(在X方向上轻微但在Y方向上显著)；其中较轻的一个具有更快的振荡并且如果靠近出口的话在X方向上具有低频节拍。微运动的频率和幅值还以相关的方式改变，这些方式不容易简明地概括、但也有助于提供质量辨别。本发明以一种新颖的方式利用这种复杂的运动图案来区分两个具有非常相似的质量的离子。

作为对以上说明的概括性陈述，四极杆操纵的离子被感应而在穿过稳定性区域时在检测器截面上进行振荡运动(“离子舞”)。每个离子以相同的“a”和“q”值、仅在不同时间以不同的RF和DC电压进行精确地相同的舞蹈。这种离子运动(即，对于具有相同m/z但具有不同初始位移和速度的离子云而言)完全用a和q来表征，是通过作为时间的函数来影响离开四极杆的离子云的位置和形状。对于几乎相同的两个质量，其对应的舞蹈的速度是实质上相同的并且可以通过一个时间偏移而近似地相关。

图2B示出了在这样的“离子舞蹈”的特定时刻一个特定图案的模拟记录图像。该实例图像可以通过在此讨论的快速检测器(即，能够获得10个RF周期、更通常低至一个RF周期的时间分辨率或者具有亚RF周期的特异性的检测器)来收集，该快速检测器被定位为获取离子是在何处何时离开的，并且具有区分细节的实质性的质量分辨能力。如上所述，当在扫描过程中一个离子在其(q，a)位置进入该稳定性区域中时，其轨迹的y分量从“不稳定”变为“稳定”。如果及时观察在离开截面进程中形成的离子图像，离子云被拉长并经历了剧烈的竖直振荡，这些振荡将其携带到超出了所收集图像的顶部和底部。逐渐，该离开的云收缩，并且y分量的振荡幅值减小。如果该云在进入四极杆时足够紧凑，则当离子非常好地位于稳定性区域内时，在整个振荡周期的过程中整个云保留在该图像中，即，100％的传输效率。

当离子接近该稳定性区域的出口时，发生了类似的效应，但是是相反的并且涉及的是x分量而非y。该云在水平方向上逐渐延长并且这个方向上的振荡幅值增大，直到该云跨过该图像的左右边界。最后，振荡以及云的长度二者均增大，直到传输率降低至零。

图2B图解地展示了这样的结果。确切地说，图2B示出了具有穿过四极杆的稳定轨迹的五个质量(两个在椭圆内图解地高亮显示)。然而，在相同的RF和DC电压下，每个质量包括不同的a和q并且因此包括不同的“β”，于是在每个时刻包括不同的离开图案。图解式提供的椭圆12和14对应于在该稳定性区域6和8的边缘处相对于示例性扫描线(例如图2A的扫描线1’)界定的质量。

特别是，如被图2B所示的椭圆6图解地封闭的竖直离子云对应于进入稳定性图中的较重离子，正如以上说明的，并且因此以一个将此重离子带到Y表示的四极杆附近的幅值进行振荡。被图2B所示的椭圆8图解地封闭的离子团簇对应于离开该稳定性图的较轻离子，正如以上说明的，并且因此使得此离子以一个将此类较轻离子带到所表示的X四极杆附近的幅值进行振荡。在该图像内有另外的离子团簇(在图2B中显示出但没有特别高亮显示)，该离子团簇是在相同的时间帧时收集的但由于其a和q并且因此“β”参数的差异而具有不同的离开图案。

因此每个离开的离子云进行相同的“舞蹈”，在进入该稳定性区域内时在y方向剧烈振荡并且出现在该图像中、稳定下来、并且然后在离开该稳定性区域时在x方向剧烈振荡并从该图像中消失。纵使所有离子都进行相同的舞蹈，其时机和节奏不同。每个离子开始其舞蹈的时间，即，进入稳定性区域的时间，以及舞蹈的速度以(m/z)^-1为刻度。

因此，由于有可能对一个具有任意m/z的离子构建离子图像的一个时间序列，还有可能通过在此详述的数学去卷积方法从一系列观察到的离子图像中提取每个单独的分量，类似于图2B中所示的。每个物种的质荷比和丰度在去卷积之后直接得到。应注意的是，虽然沿着四极杆的轴线对称注入的离子在四极杆装置的出口处成像时提供了区别，但优选的是将离子偏离中心地注入以便在出口处被收集时由于经历甚至更大振荡的出口离子云而提供甚至更大的区别。图2B展示了此种偏离中心的注入的实施方案。

一个关键点在于，仅按照有界和无界来对离子轨迹分类并没有约束四极杆的总电势以区分具有相似质荷比的离子。通过收集离子图像(这些图像将离子落在检测器上的地点作为施加的场的函数进行记录)，可以在具有有界轨迹的离子中进行更细微的区分。观察到的每个离子图像是多个组分图像的叠加，对于每个以给定时刻离开四极杆的独特m/z值有一个图像。本发明证明了能够通过记录离子撞击检测器的时间和位置来区分在四极杆中同时稳定的离子的m/z值。利用这种能力，本发明对四极质谱仪的灵敏度具有突出的影响。因为仅测量了具有有界轨迹的离子，则必然遵循的是，任何离子物种的信噪比特征随着实际到达检测器的离子的数目而改进。

用于本发明中的四极杆的稳定性传输窗口因此可以按一种预定方式(即，通过减小扫描线1’的斜率，如图2A中所示)来配置以允许较宽范围的离子穿过该仪器，其结果增大了信噪比，因为给定物种的记录离子数增大了。因此，通过增加离子的数目，有益地提供了灵敏度增益，因为在给定的时刻，更大部分的给定离子物种现在不仅可以穿过四极杆而且还可以在长得多的扫描持续时间内穿过该四极杆。灵敏度的潜在增益必然带来这些因素的倍增结果。

然而，虽然离子计数的增加是必须的，但有一些折中可能是增大灵敏度所要求的。举例而言，当一个四极杆作为具有改进的离子统计性的滤质器、即通过打开该传输稳定性窗口来运行时，灵敏度增益可能由于质量分辨能力的损失而被抵消，因为该窗口内低丰度的物种可能被在相同时间帧离开该四极杆的一个具有更高丰度的物种遮挡。为了缓解这种效应，应了解的是虽然本发明的质量分辨能力潜在地是实质性大的(即，通过以仅RF的模式运行)，但本发明的系统通常是以高达约10AMU宽并且在一些应用中高达约20AMU宽度的质量分辨能力窗口运行，并且其扫描速率是在所选定的m/z传输窗口内提供有用的信噪比所必须的。

使用离子图像作为分离基础使得本发明的方法和仪器能够不仅提供高的灵敏度(即，比常规四极滤波器大10至200倍的增大的灵敏度)而且还同时提供了100ppm(1万的质量分辨能力)低至约10ppm(10万的质量分辨能力)的质量Δ的微分。出乎意料地，如果在此披露的装置在包括所有电子器件的最小漂移的理想条件下运行，则本发明甚至可以提供优良的、1ppm的质量Δ的微分(即，1百万的质量分辨能力)。

回到附图，图3示出了一种三节质谱仪系统(例如商业TSQ)的有益的示例性构型，用参考号300概括性地表示。应了解的是，质谱仪系统300是以非限制性的有益实例呈现的并且因此本发明也可以结合其他具有不同于所描绘这些的结构和配置的质谱仪系统来实施。

质谱仪300的操作可以通过一个具有各自已知类型电路的控制和数据系统(未描绘)进行控制并且可以通过它来获取数据，该系统被实施为用于提供对质谱仪和/或相关仪器的仪器控制和数据分析的一般或特殊目的的处理器(数字信号处理器(DSP))、固件、软件中的任何一种或其组合，以及硬件电路，以及被配置成执行一组指令的硬件电路，这些指令实施本发明的规定的数据分析和控制程序。此种对数据的处理还可以包括平均、扫描分组、如在此披露的去卷积、库搜索、数据储存以及数据报告。

还应了解的是，启动比在此披露更慢或更快的预定扫描指令、从对应的扫描来在原文件中鉴定一组m/z值、合并数据、将结果导出/显示/输出给用户等等，可以通过基于数据处理的系统(例如控制器、计算机、个人计算机等等)来执行，该系统包括用于实施质谱仪300的上述指令和控制功能的硬件以及软件逻辑。

此外，如以上说明的，这样的指令和控制功能也可以由如图3所示的质谱仪系统300来实施，如通过机器可读介质(如计算机可读介质)所提供的。根据本发明的多个方面，计算机可读介质是指本领域技术人员已知的并且了解的介质，这些介质中编码了以机器/计算机可以读取(即，扫描/感测)的、并且机器/计算机的硬件和/或软件可以解释的形式提供的信息。

因此，当在此披露的有益的质谱仪300系统接收到具有给定谱图的质谱数据时，植入本发明的计算机程序中的信息可以被用来例如从该质谱数据中提取对应于选定的一组质荷比的数据。此外，植入本发明的计算机程序中的信息可以被用来以本领域技术人员理解并希望的方式进行标准化、偏移数据、或从原文件中提取不想要的数据等方法。

回到图3的示例性质谱仪300系统，可以通过一个在本发明处或附近工作的离子源352将包含一种或多种有意义的分析物的样品电离，该离子源可以按仅射频(RF)的模式或RF/DC模式来工作。取决于具体施加的RF和DC电势，仅允许具有选定荷质比的离子穿过此结构，而剩余的离子遵循不稳定的轨迹而从施加的多极场中逸出。当仅在预定的电极(例如，球状的、双曲线的、扁平的电极对等等)之间施加RF电压，则该设备的运行以超过某个阈值质量的大幅度开放方式传送离子。当在预定的杆对之间施加RF和DC电压的组合时，存在上截止质量以及下截止质量。随着DC与RF电压之比的增大，离子质量的传输带变窄从而提供滤质器操作，如本领域的技术人员已知并且理解的。

因此，对本方面的多极装置的预定相反电极施加的RF和DC电压，如图3中所示(例如Q3)，其施加方式可以是提供预定的稳定性传输窗口，该窗口被设计成使得更大传输率的离子能够被引导穿过该仪器、在出口处被收集并且被处理从而确定质量特征。

因此，示例性多极杆，如图3的Q3，可以与系统300的共同部件一起被配置以便提供可能高达约1百万的质量分辨能力，其中与使用典型的四极扫描技术时相比，灵敏度的数量增加了高达约200倍。特别是，此类装置的RF和DC电压可以随时间得以扫描以便探询在预定m/z值(例如，20AMU)上的稳定性传输窗口。此外，具有稳定轨迹的离子到达检测器366，该检测器能够进行10个RF周期或大气压或在系统要求所限定的压力的量级上的时间分辨。因此，该离子源352可以包括但不严格局限于电子电离(EI)源、化学电离(CI)源、基质辅助激光解吸电离(MALDI)源、电喷射电离(ESI)源、大气压化学电离(APCI)源、纳米电喷射电离(NanoESI)源、以及大气压电离(API)等等。

所得离子通过预定的离子光学件被引导，从而被促使穿过一系列具有渐减压力的室，这些离子光学件可以包括管式透镜、分离器(skimmer)以及多极杆，例如参考符号353和354，选自射频RF四极和八极离子引导件等等，这些室操作性地引导并聚焦此类离子以便提供良好的传输效率。这些不同的室与连接到一组泵(未示出)的对应端口380(在图中用箭头表示)连通以便将压力维持在所希望的值。

图3的示例性质谱仪300被展示为包括一个三节构型364，具有电连接到相应电源(未示出)上的、标记为Q1、Q2和Q3的区段，以便作为四极离子引导件来工作，该四极离子引导件也可以在更高等级的多极场(例如八极场)的存在下运行，如本领域普通技术人员已知的。要注意的是，当前的这类极结构往往更常见地低至一个RF周期或具有亚RF周期的特异性，其中对该特异性进行选择以便提供对于扫描速率而言适当的分辨率，从而提供所希望的质量区分(PPM)。这样的检测器有益地位于四极杆的通道出口(例如图3的Q3)处以便提供可以被去卷积成为富质谱368的数据。由这样的操作所产生的依赖时间的数据通过应用在此说明的去卷积方法而转化成质谱，这些去卷积方法将所记录的离子到达时间和位置的集合转化成一组m/z值以及相对丰度。

观察此类随时间变化的特征的一种简化构型可以是处于一种窄装置的形式(例如针孔)，该窄装置在空间上是沿着一个在该四极杆(Q3)的出口与一个被设计用于记录所允许的离子信息的对应检测器366之间的平面而配置的。通过这样的安排，穿过该窄孔的依赖时间的离子电流提供了随渐变的电压而变、在射束截面中的给定位置处具有包络线的一个样品。重要的是，由于给定m/z值和渐变电压的包络线与略微不同的m/z值和偏移的渐变电压的包络线是大致相同的，因此两个具有略微不同的m/z值的离子穿过这样的示例性窄孔得到的依赖时间的离子电流也通过一个时间偏移量而相关，对应于RF和DC电压的偏移量。在四极杆的离开截面中离子的出现取决于时间，因为RF和DC场取决于时间。特别是，由于RF和DC场受使用者控制并且因此是已知的，所以该时间序列的离子图像可以有益地使用总所周知的马丢方程对任意m/z的离子的解来建模。

然而，尽管在四极杆装置的预定的空间离开位置处使用窄孔展示了基本的构思，但实际上在四极杆的出口处的一个预定的空间平面处存在多个与时间相关联的窄孔位置，各自具有不同的细节和信号强度。为了有益地记录这样的信息，本发明的空间/时间检测器366的构型实际上多少是一个多极针孔阵列，该阵列实质上提供了多个分辨通道以便在空间上将这些单独的偏移图案记录为具有嵌入的质量内容的图像。所施加的DC电压和RF幅值可以与RF相进行同步的步进以便提供对任意场条件的离子图像的测量。所施加的这些场决定了任意离子(依赖于其m/z值)的图像以可预测的并且可测定的方式出现。通过改变所施加的这些场，本发明可以获得关于样品的整个质量范围的信息。

作为附加批注，存在可以作为在配置后的四极杆开口处的截面中的位置以及离子的初始速度的函数(如果未检验的话)而干扰初始离子密度的场部件。例如，仪器的入口的场末端，如Q3，通常包括一个依赖于离子注入的场部件。当离子进入时，它们进入时的RF相造成了入口相空间或离子初始条件的初始移位。由于离子的动能和质量决定了其速度并因此决定了离子在四极杆中停留的时间，所得的时间决定了离子的初始的与离开时的RF相之间的偏移。因此，作为总RF相的函数，能量的小变化改变了这种关系并且因此改变了离开图像。此外，该离开场的一个轴向分量也可以扰乱该图像。虽然在不检验时多少是不利的，但本发明可以被配置成按如下方式减轻此类分量：例如将离子在多极杆(例如图3所示的碰撞室Q2)中冷却并通过在该装置内对离子进行相调制而将离子注射到轴线上或者优选地略微偏离中心。直接观察参考信号，即时间序列的图像，而非直接求解马丢方程，允许我们将场内的多种非理想因素考虑在内。该马丢方程可以用于将已知m/z值的参考信号转换成一个m/z值范围的一系列参考信号。这个技术为该方法提供了对所施加的场中的非理想因素的耐受性。

渐变速度的影响

如以上讨论的，当RF和DC幅值在时间上线性渐变时，每个离子的a、q值各自随时间线性增加，如以上在图2A中所示。确切地说，在这种变化的条件下离子在横跨四极杆的长度时经历了多个RF周期，因此这样的离子在所施加的电压的渐变过程中经历了变化的β。因此，除上述其他因素之外，这些离子在一段时间之后的离开位置还随着该渐变速度而改变。此外，在常规的选择性滤质器操作中，峰的形状受到渐变速度的负面影响，因为在单位质量分辨能力下，过滤器的窗口实质性地缩小并且高和低质量的截止值变得模糊。想要对特别希望的质量提供选择性扫描(例如，单位质量分辨能力)的常规四极系统的用户通常将他的或她的系统以选定的a：q参数进行配置并且然后以预定的不连续速率、例如约500(AMU/sec)的速率进行扫描以检测信号。

然而，虽然这样的扫描速率以及甚至更慢的扫描速率在此也可以用来增大所希望的信噪比，但本发明还可以任选地将扫描速度增大至约10000AMU/sec以及甚至高达100000AMU/sec作为上限，这是因为稳定性传输窗口更宽并且因此能够获得增大的定量灵敏度的离子范围更广。增加扫描速度的益处包括减少测量时间帧以及与调查扫描相协作地运行本发明，其中可以对a：q点进行选择以便仅从存在信号的那些区域来提取额外信息(即，目标扫描)，从而还增大总运行速度。

检测器

图4示出了可以用于本发明的方法的一种时间和位置离子检测器系统的基本的、非限制性的、有益的实施方案，总体上用参考号400表示。如图4中所示，具有例如至少约1mm的射束直径的进入离子I(用所附箭头显示方向)被微通道板(MCP)的一个组件402接收。这样的组件(例如脉冲计数器，典型地是小于5纳秒的脉冲，如本领域计数人员已知的)可以包括彼此相邻的一对MCP(人字形(chevron)或V-堆叠)或三个(Z-堆叠)MCP，其中每个单独的板具有足够的增益和分辨率而能在适当的带宽要求下进行工作(例如，以约1MHz至高达约100MHz)，其中这些板的组合产生了高达约10⁷个或更多个电子。

为了举例展示可操作性，可以将人字形或Z-堆叠(MCP)402的第一表面浮动至10kV，即当配置为用于负离子时是+10kV并且在配置成接收正离子时是-10kV，使第二表面分别浮动至+12kV和-8kV，如图中4所示。这样的板偏压提供了2kV的电压梯度从而为增益提供了相对于接地值为8至12kV的所得输出相对值。所有高电压部分在真空下都通过一种惰性气体例如氩气而处于约1e-5mBar与1e-6mBar之间。

因此图4的示例性偏压安排使得撞击离子I以从例如四极杆出口(如以上讨论的)接收时的形式，在MCP402的正面感应电子，这些电子此后在被所施加的电压加速时被引导为沿着MCP402的多个独立通道前行。如本领域技术人员已知的，由于MCP的每个通道都用作一个独立的电子倍增器，因此输入离子I在接收到通道壁上时产生次级电子(表示为e^-)。这个过程由于横跨MCP堆叠402两端的电势梯度而被重复几百次，并且以这种方式从MCP堆叠202的输出端释放了大量电子，从而基本上能够保护入射在该MCP正面上的粒子的图案(图像)。

返回图4，该偏压安排还提供了被MCP堆叠402倍增从而被进一步加速的电子，以便撞击一个光学部件，例如被配置在MCP堆叠402后方的磷光体涂覆的光纤板406。这样的安排将信号电子转化为多个所得光子(表示为p)，这些光子与所接收的电子的量是成比例的。替代性地，光学部件，例如像铝处理过的磷光屏，可以配备有一种偏压安排(未示出)使得来自MCP402的所得电子云可以被该高电压拉动跨过一个空隙而到达磷光屏上，在这里电子的动能作为光释放。在任何安排中，一个随后的板，例如光敏通道板410组件(显示为阳极输出相对于地面被偏压)接着可以将每个进入的所得光子p转化回成为光电子。每个光电子在光敏通道板410的背面产生一个次级电子云411，作为一种安排，该电子云散布并冲击一个检测阳极阵列412，例如但不限于电阻性结构的二位阵列、二维延迟线楔形和条带设计、以及商用的或定制的延迟线阳极读出器。作为该设计的一部分，该光敏通道板410以及这些阳极412位于一个密封的真空外壳413内(如由竖直虚线矩形表示的)。

作为符合此处这些设计的一种二维阳极结构的展示性实例，这样的阵列可以配置成线性的X-Y栅极，其中该阳极结构通常在此最佳地被配置为比距离中心更远的那些要小，因为从四极杆出口接收的几乎所有离子轨迹都穿过了原点并且因此包含了最多的信号。作为一种展示性安排，如果利用ArriaFPGA，则希望的是10个径向扇区和8个径向分段处于蜘蛛网排列的一种目标栅极。从这样一个示例性安排中，阳极412的输出可以配置成四个对称的、物理上相连接的四分之一圆。如果电容效应降低了信号的带宽，则图4的每个阳极可以联接到一个独立的放大器414以及与额外的模拟到数字电路(ADC)418上，如本领域已知的。例如，这样的独立放大可以通过差分互阻抗放大器来放大并抑制噪声，其中ADC418是通过八进制ADC提供的，将小于约500MHz转换至通常低达约100MHz、通常为至少40MHz。如果四极杆提供的离子入口不是对称的，则可以通过离开轴的入口孔口或通过使用一个冷却室(如以上简要讨论的)，如图3中所示三节四极364安排中的Q2，来提供额外的差别，以便改变输入相位和进入系统400的运行。在此情况下，不希望将相反的扇区连接起来。

虽然图4中所示的阳极结构412是一个有益的实施方案，但还认识到，具有不同设计的延迟线阳极(如以上叙述的)(例如，交叉连线的延迟线阳极、螺旋栅极等)也可以应用在图4所示的安排中、或在没有这些另外所示的部件的情况下同样被安排为在MCP402堆叠之后邻近地进行联接，从而也在本发明范围之内工作。为了使得这样的装置能够工作，这些结构本身通常与适当的其他正时和放大电路(例如互阻抗放大器)联接，该电路与阳极构型是匹配的，以便辅助将关于信号抵达时间差的读数转换成图像位置信息。可以用于本发明的系统的特别有益的交叉连线的延迟线阳极可以在以下文献中找到：在2003年12月9日授予Jagutzki等人的美国专利号6,661,013，标题为“DEVICEANDMETHODFORTWO-DIMENSIONALDETECTIONOFPARTICLESORELECTROMAGNETICRADIATION[粒子或电磁辐射的二维检测的装置与方法]”，将其披露内容通过引用全部结合在此。

回到图4的基本的阳极结构，从放大器414及模拟到数字电路(ADC)418和/或电荷积分器(未示出)产生的信号最后可以被导向一个现场可编程门阵列(FPGA)422，这是通过例如一个串联LVDS(低电压差分信令)高速数字接口420，该数字接口是一个针对本发明的数据率的低功率消耗和高抗扰度而设计的部件。FPGA422由于能够作为计算机处理装置426的可配置共处理器而是有益的，如图4中所示，这允许它作为一个专用硬件加速器运行而用于本发明的高计算强度的任务。作为一个这样的示例性非限制性安排，具有84个输入、85个输出LVDSI/O通道的商业ArriaFPGA以及具有至少一个x4通道的PCI高速采集系统的集成PCI高速硬件424(用四个双向箭头表示)(用于标准数据处理装置426，例如计算机、PC等)，可以与统一计算架构(CUDA)并行处理的图像处理单元(GPU)子系统一起使用。

图5示出了另一种有益的时间和位置离子检测系统，现在总体上用参考号500表示，该系统实施了图4中讨论的构型的延迟线阳极变体。总体上，该时间和位置离子检测系统500包括一个前端微通道板(MCP)堆叠502、一个光导管508、一个延迟线检测系统518、以及提供必须的偏置电压的一个高电压电源514。作为离子到光子的转化过程的一部分，具有所希望射束直径的所希望的进入离子I(通过所附箭头表示方向)被该前端微通道板(MCP)组件502(例如，人字形或V堆叠或三元组(Z堆叠))接收。在这种安排中，此类微通道板(MCP)502配置有一个偏压安排(当配置用于负离子时是+10kV至约+15kV，并且当配置应于接收正离子时是-10kV至约-15kV，其中第二表面浮动至例如+12kV和-8kV)，以便再次使得每个单独的板能够具有对本发明的要求而言足够的增益。

为了提供用于时间和位置检测的光子，将一个光学部件，例如但不限于磷光体涂覆的光纤板504，配置在MCP堆叠502后方，以便将信号电子转化成与从MCP堆叠502接收到的电子的量成比例的光子。此后，将一个光导管508，通常是楔形的光纤束，联接至该磷光体涂覆的光纤板504上，以便将图像尺寸扩大至在X-Y尺寸的至少一个上是最大约80mm(例如，40mm)从而提供不受该四极装置限制的分辨率。该光导管，通常是楔形的光导管，可以由圆形、方形和六边形的形式来配置并且能以几乎任何规则形状的多边形的形式来制造。

在图5所示的构型中，这些被导向的光子接着被一个商业的或定制的延迟线系统518接收。作为一个示例性构型来展示而不限制此处这些构型，该延迟线系统518可以是一种商业的RoentDek延迟线3维光敏检测器，包裹在一个密封的管式壳体中。这样一个系统通常配置有低噪光阴极(未示出)，该光阴极联接至一个光纤窗口(同样未示出)上，该光纤窗口被设计成将从光导管508接收的光子转化为成比例的电子。此后，一个人字形或Z形堆叠微通道板(MCP)502’接收并放大所转化的电子并将一个生成的电子云引导至正交的延迟线阳极(总体上表示为512)。因此这些阳极512的导线连接到一个位于该密封环境之外的电路板(未示出)上，其中该电路板可以包括五个恒比鉴别器(CFD)(未示出)以及时间至数字转换器(TDC)(同样未示出)，它们被设计用于对每个单一离子事件寄存高达约五个精确时间戳，这些最终被提供至PCI接口和数据处理装置(未示出)，如以上讨论的。由于图5中所示的安排，因此离子事件I容易被转换成各个以及每个离子的X和Y坐标以及抵达时间的三维表示，只要抵达速率不超过计数系统的典型脉冲累积极限。

如以上类似地讨论的，也可以用不同的延迟线阳极设计(例如，交叉连线的延迟线阳极、螺旋栅极等等)来替换图5中所示的阳极结构512，即，通过例如在美国专利号6,661,013(通过引用结合)中出现的替换结构。此外，作为Roentek提出的MCP读出概念的一部分，本发明也可以配置有被安装在该密封环境之外的延迟线读出阳极。在这样的安排中，将一个锗电阻层直接沉积在该增强器的输出窗口(玻璃或陶瓷)上，替换常规图像增强器的荧光屏。通过专用的拾取式延迟线电极(阳极)以及安装在密封件之外并与窗口紧密接触的、联接的读取板来获得位置信息。在管内部与分离的读出电极外部的行进电荷云之间的间距造成了感应信号在读出板上的几何铺展。这是有益的，因为这允许使用相当粗糙的读出结构，例如具有几毫米节距的条带用于延迟线读出。

图6示出了另一个所希望的时间和位置离子检测器系统，现在总体上用参考号600表示。在这种构型中，该时间和位置离子检测器系统600还包括一个前端微通道板(MCP)堆叠602、一个光导管608、采集电子设备618(例如但不限于类似于以上讨论的构型的CPU和GPU处理器)、并且在这种新颖的安排中包括一个光检测器612，例如多种2维像素检测器中的任何一种，例如但不限于能够被并入本发明的构型中的电荷注入器件(CID)检测器。关于一个具体的CID，此类检测器可以被配置成例如但不限于具有2的多次方个像素的一个方形阵列，例如64乘64。在一种示例性运行模式中，每一列的所有64个像素都可以作为单一读数来读出，其中各自是在每个RF周期一次的最小值处读出，该周期至少约1.0MHz或是按希望更高的以便增大亚RF周期的特异性。在另一种运行模式中，每一列中的每个像素可以单独读出。例如，第1行的所有像素可以在RF周期1中读出，而另外的信号积分在其他63行上累积。在64个RF周期之后，每个已经被读取一次，但不必是同时进行的。读数是64个交错RF周期的累积信号的积分。在又一种示例性运行模式中，可以在例如2秒内读取多行以在32个RF周期中得到整体读数。

因此，所希望的进入离子I(通过所附箭头表示方向)被该前端微通道板(MCP)组件602接收，如以上关于图5类似地讨论的。为了提供用于时间和位置检测的光子，再次将一个光学部件，例如但不限于磷光体涂覆的光纤板604，配置在MCP堆叠602后方几毫米，以便将信号电子转化成与从MCP堆叠602接收到的电子的量成比例的光子。此后，将一个管导管608，例如但不限于楔形的光纤束，联接至该磷光体涂覆的光纤板604上以便放大和/或缩小所产生的图像从而与光检测器612(例如CID)的尺寸相匹配。同前面一样，该光导管可以由圆形、方形和六边形的形式来配置并且能以几乎任何规则形状的多边形的形式来制造。

在希望提高质量分辨能力的那些示例性情况中，该系统可以被配置成用于以可管理的方式来提供所检测到的信息。例如，在去卷积过程中，可以将该算法的点积部分(如以下详述的)进行流水线处理。所观察到的信号与参考信号系列之间的点积可以通过将读出像素时来自每个像素值的每个点积的贡献因素进行累积而即时计算。像素值在它们对点积的贡献因素已经被记录之后不需要进行储存，从而减小了对大的存储器缓存的需要。用图4的FPGA作为例子，一个64乘64的阵列可以作为64行读出，并且因此64列仅是代表该4096个像素的阵列中大部分特有信息的128个总读数。如果还降低采集速率，则可以将多个RF周期平均以便减小计算负担而不显著牺牲质量分辨能力。作为另一个替代方案，一个多通道分析仪可以用每个像素进行配置以便将该四极装置的RF周期拆分为多个子周期区段(bins)，其中该RF是通过(例如)图4的FPGA或图6的光检测器来追踪或者由它产生。每个子周期区段可以在所需的持续时间上进行信号积分并且然后被读出。因此，总数据率是所有一直活动的分量的一个连续转化过程。

采集电极618内的计算机处理装置(未示出)，也提供了在图4和图5的构型中，通常包括一个图形处理单元(GPU)，该图形处理单元是本领域技术人员已知的，是可以提供一定水平的大规模并行计算(这曾经只是超级计算机的特性)的处理装置。作为这些构型的一部分，如在此使用的图形处理单元(GPU)能以多种形式提供，例如以处理器、电路、专用集成电路、数字信号处理器、视频卡、或其组合，或其他现在已知的或将来开发用于图形处理的装置的形式。举例而言，该GPU可以包括由ATI、Matrox或nVIDIA提供的图形处理器或视频卡，使用OpenCL和CUDA的应用程序界面(API)、或其他现在已知的或将来会开发的API。在此使用的此类GPU还可以包括一个或多个端点处理器以及一个或多个片段处理器。其他模拟的或数字的装置也可以包括在内，例如光栅化和内插电路。也可以提供一个或多个帧缓存器用于将数据输出至显示器。

因此，联接至上述构型上的GPU有利地被用来接收一种或多种格式的、代表不同物体的数据以及相关的空间关系。此外，该GPU进而有益地基于该数据来产生2维或3维的图像，例如通过进行纹理映射或其他2维或3维的渲染。该GPU还可操作来确定该数据的相对定位并且产生代表了从特定查看方面可见的数据的片段。作为在此使用的GPU构架的一部分，这样的并入式GPU单元还包括视频存储器，例如像随机存取存储器，被配置成储存所希望的量的信息，即，64、128、256或其他千字节数目的的、从上游装置接收的信息，该上游装置是例如但不限于图4所示的FPGA422。因此运行中的GPU对按照如用数据处理装置(如个人计算机(PC))配置的应用程序界面(API)访问来自图形处理的视频存储器的信息。

去卷积过程的讨论

去卷积过程是从特定质谱分析仪(例如四极杆)和检测器采集的图像数据的一种数值变换。所有质谱法都提供了一系列质量以及这些质量的强度。将一种方法区别于另一种的是该方法是如何完成的以及所产生的质量-强度清单的特征。确切地说，在质量之间进行区分的分析仪一直在质量分辨能力上受到限制，并且该质量分辨能力建立了在所报告的质量和强度两方面的特异性和准确性。术语丰度灵敏度(即，定量灵敏度)自此用来描述分析仪测量在干扰物种附近的强度的能力。因此，本发明利用一个去卷积方法来在这样的干扰信号附近实质性提取信号强度。

多单同位素物种的仪器响应可以描述为堆叠的一系列二维图像，并且这些图像以集合形式出现，这些集合可以分组为三维数据包，在此描述为体素。每个数据点事实上是一个短的图像序列。虽然有可能在体素内使用像素至像素的接近性，但在此将该数据视为二维的，其中一个维度是质量轴而另一个是由一系列扁平的图像构成的向量，描述了在特定质量处的仪器响应。这种仪器响应具有有限的范围并且在别处是零。这个范围被称为峰宽度并且以原子质量单位(AMU)表示。在典型的四极质谱仪中，将这设定为一，并且仪器响应本身被用作对质谱仪的质量分辨能力和特异性的限定。然而在仪器响应内，存在额外的信息并且实际的质量分辨能力极限要高得多，虽然存在与采集弱离子信号时固有的统计方差的量相关的其他限制条件。

虽然仪器响应在该系统的整个质量范围上不是完全均匀的，但它在任何局部都是恒定的。因此，有一个或多个模型仪器响应向量可以描述该系统在整个质量范围上的响应。所采集的数据包括卷积的仪器响应。因此本发明的这个数学过程将所采集的数据(即，图像)去卷积而产生一系列准确的观察到的质量位置和强度。

因此，本发明的去卷积方法有益地用于从通常包含四极装置的质量分析仪采集的数据，该四极装置具有低的离子密度，如本领域普通技术人员已知的。由于这种低的离子密度，在该装置中所得的离子-离子相互作用是小到可忽略的，从而有效地使得每个离子轨迹都能够基本上是独立的。此外，由于在运行中的四极杆中离子电流是线性的，因此由穿过该四极杆的离子混合体产生的信号基本上等于(N)穿过四极杆的每个离子在被接收到例如检测器阵列(如上所述)时所产生的信号的叠加合。

本发明通过检测到的数据的一种模型来利用上述叠加效应，作为已知信号的线性组合，这可以被细分为以下顺次的阶段：

1)产生质谱，在这N个信号通过单位时间偏移(例如，Toeplitz系统)而重叠的限制条件下进行强度估算；并且

2)选择上述信号的一个具有显著不同于零的强度的子集，并随后对其强度进行精化以便产生一个质量清单。

因此，以下讨论从一个经配置的四极杆产生的一个或多个捕获图像的去卷积过程，例如通过一个联接的计算机所进行的。开始时用数据向量X＝(X₁，X₂，…X_J)表示J个观察值的集合。用y_j表示具有对应于测量值X_j的独立变量的值的向量。例如，在本申请中这些独立变量是离开截面中的位置和时间；因此y_j是描述可以测量X_j的条件的三个值的向量。

对N个已知信号的最佳强度标定的理论估算

在对N个已知信号的线性叠加进行去卷积的一般情况下：假定具有N个已知信号U₁、U₂、…U_N，其中每个信号是具有J个分量的一个向量。在该数据向量的J个分量与每个信号向量的J个分量之间存在一对一的对应关系。例如，针对第n个信号向量U_n＝(U_n1，U_n2，…U_NJ)：U_nj代表第n个信号的值，如果是在y_j处“测量”的。

可以通过选择一系列强度I₁、I₂、…I_N、标定每个信号向量U₁、U₂、…U_N并且将它们加在一起以形成模型向量S，如方程1表示的。

$S(I_1,I_2,...I_N)=\underset{n=1}{\overset{N}{\Σ}}{I}_n{U}_n---\left(1\right)$

该模型向量S具有J个分量，就像每个信号向量U₁、U₂、…U_N，这些分量与数据向量X的分量之间存在一对一的对应关系。

用e表示用S近似X时的“误差”并且接着寻找值I₁、I₂、…I_N的一个集合，将e最小化。e的选择多少是任意的。如在此披露的，将e定义为数据向量X的分量与模型向量S的分量之间的平方根差之和，如方程2所示的。

$e(I_1,I_2,...I_N)=\underset{j=1}{\overset{J}{\Σ}}{\left(S_j\left(I_1,I_2,...I_N\right)-X_j\right)}^2---\left(2\right)$

这种记数法明确显示了模型和模型中的误差对这N个选定强度值的依赖性。

通过定义一个强度向量I(方程3)、定义一个差向量Δ(方程4)并且使用内积算子(方程5)来简化方程2。

I＝(I₁，I₂，…I_N)(3)

Δ(I₁，I₂，…I_N)＝S(I₁，I₂，…I_N)-X(4)

$a\·b=\underset{j=1}{\overset{J}{\Σ}}{a}_j{b}_j---\left(5\right)$

在方程5中，a和b均假定为具有J个分量的向量。

使用方程3-5，可以将方程2改写成方程6中所示那样。

e(I)＝Δ(I)·Δ(I)(6)

用I*表示I的最优值，即，将e最小化的强度向量I*＝(I₁*，I₂*，…I_N*)。那么，e相对于I的一阶导数在I*处估算为零，如方程7表示的。

$\frac{\∂e}{\∂I}\left(I^{*}\right)=0---\left(7\right)$

方程7是对N个方程的简写，每个强度I₁、I₂、…I_N一个。

可以使用链式法则来估算方程6的右侧：其中误差e是差向量Δ的函数；Δ是模型向量S的函数；并且S是强度向量I的函数，强度向量包含I₁、I₂、…I_N。

然后考虑e相对于强度之一I_m在(未知的)I*处估算的导数，其中m是[1..N]中的一个任意的指标。

$\frac{\∂e}{\∂I_m}\left(I^{*}\right)=\frac{\∂}{\∂I_m}\left(\mathrm{\Δ}\left(I\right)\·\mathrm{\Δ}\left(I\right)\right){|}_{I=I^{*}}=2\frac{\∂\mathrm{\Δ}}{\∂I_m}\left(I^{*}\right)\·\mathrm{\Δ}\left(I^{*}\right)---\left(8\right)$

$\frac{\∂\mathrm{\Δ}}{\∂I_m}\left(I^{*}\right)=\frac{\∂}{\∂I_m}\left(S\left(I\right)-X\right){|}_{I=I^{*}}=\frac{\∂S}{\∂I_m}\left(I^{*}\right)---\left(9\right)$

$\frac{\∂S}{\∂I_m}\left(I^{*}\right)=\frac{\∂}{\∂I_m}\left(\underset{n=1}{\overset{N}{\Σ}}{I}_m{U}_n\right){|}_{I=I^{*}}=U_m---\left(10\right)$

现在可以使用方程9-10代替方程8右边的

$\frac{\∂e}{\∂I_m}\left(I^{*}\right)=2U_m\·\mathrm{\Δ}\left(I^{*}\right)---\left(11\right)$

然后可以使用方程4代替方程11右边的Δ(I*)。

$\frac{\∂e}{\∂I_m}\left(I^{*}\right)=2U_m\·\left(S\left(I^{*}\right)-X\right)---\left(12\right)$

将方程12的右边设为零，如方程7中所示的最优化准则所指明的，得到了方程13。

U_m·S(I^*)＝U_k·X(13)

现在可以使用方程1代替方程13左边的S(I*)。

$U_m\·\left(\underset{n=1}{\overset{N}{\Σ}}{I_n}^{*}{U}_n\right)=U_m\·X---\left(14\right)$

注意，方程14将未知的强度{I_n*}与已知的数据向量X和已知的信号{U_n}相关联。剩下的全部是代数的重整，得到了{I_n*}的值的表达式。

使用内积的线性，将在方程14左边出现的和的内积改写为内积的和。

$\underset{n=1}{\overset{N}{\Σ}}{I_n}^{*}(U_m\·U_n)=U_m\·X---\left(15\right)$

方程15的左边可以写为一个行向量与一个列向量的积，如方程16中所示。

$\underset{n=1}{\overset{N}{\Σ}}{I_n}^{*}(U_m\·U_n)=\left[\begin{array}{cccc}{U}_m\·U_1& U_m\·U_2& ...& U_m\·U_N\end{array}\right]\left[\begin{array}{c}{I^{*}}_1\\ {I^{*}}_2\\ .\\ .\\ .\\ {I^{*}}_N\end{array}\right]--\left(16\right)$

定义行向量A_m(方程17)和标量a_m(方程18)。这两个量都依赖于指标m。

A_m＝[U_m·U₁U_m·U₂…U_m·U_N](17)

a_m＝U_m·X(18)

使用方程16-18可以简洁地改写方程15。

A_mI^*＝a_m(19)

方程19对[1..N]中的每个m都有效。我们可以将全部N个方程(以方程15的形式)写入具有N个分量的列中。

$\left[\begin{array}{c}{A}_1\\ A_2\\ .\\ .\\ .\\ A_N\end{array}\right]I^{*}=\left[\begin{array}{c}{a}_1\\ a_2\\ .\\ .\\ .\\ a_N\end{array}\right]---\left(20\right)$

方程20左边的列向量包含N个行向量，每个具有大小N。这一个多行的列代表一个NXN的矩阵，将用A表示。通过在方程17中用1替代m并替代方程20左边的列向量的第一行的A₁，形成了矩阵A。对指标2…N重复这个过程，由此构建一个NXN的矩阵，其元由方程21给出。

$A_{mn}=U_m\·U_n=\underset{j=1}{\overset{J}{\Σ}}{U}_{mj}{U}_{nj}---\left(21\right)$

如方程21指出的，在矩阵A的m行、n列的矩阵元是第m个信号和第n个信号的内积。用a表示方程20右边的列向量。

综合起来，这N个方程整合为单一的矩阵方程：

AI＝a(22)

其中在方程22右边出现的向量a的分量是由方程18定义的。

在没有信号重叠、即无论是否m≠n都有A_mn＝0的平凡情形下，A是一个对角矩阵。在此情况下，对于[1..N]中的每个n，最优强度的解由I_n*＝a_n/A_nn给出。另一种特殊情况是这些信号可以分成K个簇，使得只要m和n属于不同的簇就有A_mn＝0。在此情况下，A是一个分块对角矩阵；所得的矩阵方程可以分成K个(子)矩阵方程，每个簇(或子矩阵块)一个。这种分块对角的情况仍是O(N³)、但涉及比一般情况更少的计算。

一般，求解方程22形式的方程具有O(N³)的复杂性。即，确定N个未知强度所要求的计算次数随着未知强度个数的立方而扩大。

1)特殊情况：这N个信号可通过单位时间偏移叠加。

在这个部分中，对这个问题附加了一些额外的限制条件以便在求解(方程22)的一般情况的复杂性方面提供显著的减少。

限制条件1：任何一对信号U_m和U_n可以通过时间偏移而叠加。

限制条件2：相邻信号U_n和U_n+1之间的时间偏移对于[1..N-1]中的所有n都是相同的。

限制条件(1)的等效陈述是，所有信号都可以用一个标准信号U的时间偏移来表示。这个限制条件适用于高质量分辨能力的四极杆问题。第二个限制条件得到了容易确定的解，用于检测信号并提供对其位置的初始估算，尽管在信号之间存在显著的重叠。这两个限制条件将方程22的解从O(N³)问题减少到O(N²)问题，如以下讨论的。

以上的限制条件(1)可以用方程23符号式地表示。

U_n[v，q]＝U_m[v，q+n-m](23)

其中v是一组代表所有除时间外的独立变量的值的指标(即，在此情况下是离开截面中的位置以及初始的RF相)并且q是时间指标。由于这些信号与时间偏移相关，则必须在时间与影响观察结果的其他独立变量之间进行区分。

为了明确限定方程23，在任何时间点m获得的测量结果的集合必须包括与在任何其他时间点n获得的相同的v值的集合。将这种特性考虑在内，对内积的定义(方程5)在时间值和其他独立变量的意义上进行改写。

$a\·b=\underset{q=1}{\overset{Q}{\Σ}}\underset{\mathrm{\ν}=1}{\overset{V}{\Σ}}a\[\mathrm{\ν},q\]b\[\mathrm{\ν},q\]---\left(24\right)$

其中测量总次数J＝QV，q是时间指标，并且v是剩余值的指标(即，其他独立变量的值的有限个数的组合通过一个一维指标v枚举)。

此外，由于在整个区间[1..N]上必须限定U_n和U_m二者，所以在[1..N]之外也必须限定这两个信号。区间[1..N]或任何其他有限区间的时间偏移不包含在同一个区间内。因此，必须对所有整数时间点定义所有信号；假定在有限范围的某个支持区域之外，将信号值定义为零。

这些限制条件所强加的特殊特性通过考虑矩阵元A_(m+k)(n+k)而揭示出。以下的短求导显示，可以将A_(m+k)(n+k)写成A_mn项加上一个在许多情况下小到可忽略的项。

$\begin{array}{c}{A}_{\left(m+k\right)\left(n+k\right)}=U_{m+k}\·U_{n+k}=\underset{q=1}{\overset{Q}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_{m+k}\[v,q\]U_{n+k}\[v,q\]=\underset{q=1}{\overset{Q}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_m\[v,q-k\]U_n\[v,q-k\]\\ =\underset{q=1-k}{\overset{Q-k}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_m\[v,q\]U_n\[v,q\]\\ =\underset{q=1-k}{\overset{0}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_m\[v,q\]U_n\[v,q\]+\underset{q=1}{\overset{Q}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_m\[v,q\]U_n\[v,q\]-\underset{q=Q-k+1}{\overset{Q}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_m\[v,q\]U_n\[v,q\]\\ =A_{mn}+\left(\underset{q=1-k}{\overset{0}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_m\[v,q\]U_n\[v,q\]-\underset{q=Q-k+1}{\overset{Q}{\Σ}}\underset{v=1}{\overset{V}{\Σ}}{U}_m\[v,q\]U_n\[v,q\]\right)\end{array}---\left(25\right)$

在以上方程25中，第一个等号右边表达式来自对矩阵元的定义(方程22)；下一个表达式来自新的内积定义，其中将时间与其他独立变量区分开(方程24)；下一个表达式是将时间偏移方程(方程23)应用至每个因子而得到的，从而将它们分别写成U_m和U_n的项。方程25的第二行的表达式涉及将总和指标q用q+k替换。方程25的第三行的表达式是将时间指标上的总和拆成三个部分的结果：小于1的q值、从1到Q的q值、然后从Q-k+1至Q减去额外的项。这三个和中的第二个是A_mn，并且这个量被再次标记在最后的表达式中被提到前面。

为了使任意k值的元A_(m+k)(n+k)与A_mn相等，认为在方程25的最后一个表达式中在括号中出现的项是一个误差项。该误差项包含两个被称为“左”和“右”的项。

当信号U_m+k或U_n+k在到达时间窗口的左边缘(在此已经收集了数据)之前降低至零时，“左”项为零；同样地，当两个信号之一在到达数据窗口的右边缘之前降低至零时，“右”项为零。

当方程25的“误差”项近似成零时，可以将A_(m+k)(n+k)形式的每个元近似成A_mn。通过定义，满足这个特性的矩阵A是Toeplitz形式，其意义在下面进行说明。

假定矩阵A是Toeplitz形式。则沿着该矩阵的对角带的这些元是相等的。例如，A₁₂＝A₂₃＝A₃₄…。一般，矩阵中的任何元，例如A_mn，仅依赖于行指标与列指标之差m-n。因此，该NXN的矩阵仅包含2N-1个不同的值，对应于范围从-N到N的m-n值。

可以通过指定这2N-1个不同值、将前N个值以倒序(即，从下到上)放在矩阵的第一列中并且然后从左到右填充该第一列的剩余N-1个元来构造矩阵A。该矩阵的剩余部分是如下填充的：填充平行于主对角线的2N-1个带中的每个，这是通过从该矩阵的左边缘或上边缘向下地将值复制到右侧，直到分别到达下边缘或左边缘。当A是一个Toeplitz矩阵时，方程22可以通过莱文森递推(例如，见NumericalRecipesinC)来求解，仅要求O(N²)次计算。这种Toeplitz特性导致了对N个强度值的初始估算值的较快速的计算。

Toeplitz近似(A_(m+k)(n+k)近似为A_mn)所引起的误差在考虑特殊情况时是最容易理解的。首先，考虑一个对角矩阵Λ。假定信号U₁完全位于时间区间[1..Q]内，此时观察到了数据，即无截断。现在，考虑信号U_n，将其偏移(n-1)个时间单位到U₁的右侧。假定信号U_n延伸超出时间Q，并且因此该信号的右尾被数据窗口截断。那么U_n与其自身的内积，即矩阵元A_nn，由于这种截断而小于A₁₁。然而，在Toeplitz近似过程中，使A_nn等于A₁₁。A_nn的所得过高估算值导致了对应强度I_n*的过低估算值。类似地，在分块对角情况下，在被窗口边缘截断的分块内的信号强度还被过低估计。在一个分块内，如果截断将所有的项都减小了相似的比例因子，其结果将把所有强度放大同一因子的倒数。

以规则的时间间隔估算的N个值的集合(或同等地m/z){In*}可以解释为从所观察的数据向量X”重构的质谱。

2)存在的信号数及其位置的估计

最后，考虑如何使用从对Toeplitz系统求解而得到的初始估计值。不希望的是，这些数据事实上是N个均匀间隔开的信号的实现。而是希望这些数据是较少数量的、位于任意时间值处的信号(例如k＜＜N)的实现。在本文中，希望N个强度中大部分结果都是零。不为零的估计值可以表示信号的存在、但也可能是由于数据中的噪声、存在的信号的位置误差、信号模型的误差、以及截断效应所导致的。

对强度值应用一个阈值，仅保留k个信号，对应于超出阈值的不同离子物种并且将剩下的强度设定为零。该阈值模型将数据近似为k个信号的叠加。作为本发明的应用目的的有益结构，Toeplitz系统的解产生了一组强度值，这些强度值导致辨别出了存在的信号数目(k)以及这些信号的近似位置。

对数据处理的一般讨论

因此，本发明被设计用于将观察到的信号表示为一个参考信号混合体的线性组合。在此情况下，观察到的“信号”是离开四极杆的离子的采集图像的时间序列。这些参考信号是来自不同m/z值的离子的观察信号的贡献因素。该线性组合中的系数对应于质谱。

参考信号：为了构造用于本发明的质谱，有益的是对每个m/z值指定信号，即具有该m/z值的单一离子物种可以产生的离子图像的时间序列。该途径在此是用于通过观察一个测试样品而构造一个标准的参考信号，离线时作为校准步骤，并且接着在该标准的参考信号的意义上表达一系列的以m/z值为索引的参考信号。

在给定时刻，观察到的离开云图像取决于三个参数：离子在进入四极杆时的a和q还以及RF相位。该离开云还取决于离子速度的分布以及径向位移，其中假定这种分布除了强度缩放之外是随时间不变的。

构造这一系列用于本发明的参考信号提出了挑战。三个参数中决定该信号的两个，a和q，依赖于比率t/(m/z)，但第三个参数仅依赖于t而不依赖于m/z。因此，没有简单的方法来将一对离子的时间序列准确地与任意的不同m/z值相关联。

幸运的是，可以从标准参考信号通过RF周期的整数倍的时间偏移来构造可计数的(而非连续的)一系列参考信号。这些信号是不同离子物种的预期信号的近似值，尤其是当同标准信号的m/z差很小时。

为了了解为什么时间偏移的近似化可以起作用并且研究其限制，考虑了分别集中在t₁和t₂并且分别具有宽度d₁和d₂的两个脉冲的情况下，其中t₂＝kt₁，d₂＝kt₂，并且t₁＞＞d₁。进一步，假定k近似为1。第二个脉冲可以通过将时间轴正好扩大一个因子k而由第一脉冲产生。然而，对第一脉冲应用t₂-t₁的时间偏移将产生集中在t₂并且宽度为d₁的脉冲，当k近似为1时d₁近似等于d₂。对于低到中的稳定性极限(例如，10Da或更小)，这些离子信号就像以上脉冲信号一样是窄的且从时刻零开始集中了许多峰宽度。

由于通过固定的RF周期调制了离子图像，该标准参考信号不能与来自任意m/z值的信号通过时间偏移来相关；相反，它仅能与信号通过是RF周期的整数倍的时间偏移而相关。即，RF相位在RF周期的整数倍处是对齐的。

我们仅能考虑离散的时间偏移这个限制因素表示本发明的严重限制。即使在傅里叶变换质谱法(FTMS)中，其中这一系列参考信号在频率连续上是有用的，所观察的信号实际上是以频率为1/T整数倍的正弦曲线的可计数个数来表示的，其中T是所观察的信号的持续时间。在FTMS和本发明两者中，表达一个不准确位于整数倍处的信号(其中限定了参考信号)在构造的质谱中产生小误差。然而，这些误差总体上是小到可接受的。在FTMS和本发明两者中，参考信号的m/z间隔可以通过减小扫描速率来减小。不同于FTMS，在本发明中减小的扫描速率不一定意味着更长的扫描；相反，可以快速对准该质量范围的一个小区域以便在更小的扫描速率下更近地观察。

回到上述去卷积问题，假定所观察到的信号是参考信号的线性组合，并且还假定在RF周期的整数倍处存在一个参考信号，对应于规则隔开的m/z间隔。对应于RF周期的m/z间隔是由扫描速率决定的。

矩阵方程：通过本发明来构造质谱在概念上与在FTMS中相同。在FTMS以及在此使用的那些之中，质谱的样本值是解开线性矩阵方程Ax＝b的一个向量的分量，如以上详细讨论的。矩阵A是由多对参考信号之间的重叠加总和的集合形成的。向量b是由每个参考信号与所观察的信号之间的重加总和的集合形成的。向量x包含(估算的)相对丰度的集合。

矩阵方程的解：在FTMS中，矩阵A是恒等矩阵，使x＝b，其中b是信号的傅里叶变换。该傅里叶变换仅是与具有变化频率的正弦波的叠加总和的集合。在本发明中，矩阵A通常为Toeplitz形式，如以上讨论的，意味着任何平行于主对角线的带中的所有元素都是相同的。只要展开的参考信号是彼此的偏移形式，就会出现Toeplitz形式。

计算复杂性：用N表示采集过程中时间样本或RF周期的数目。总体上，Ax＝b的解具有O(N³)复杂性，A的计算是O(N³)并且b的计算是O(N²)。因此，一般去卷积问题的x的计算是O(N³)。在FTMS中，A是常量，使用快速傅里叶变换时b的计算是O(NlogN)。由于Ax＝b具有平凡解，则计算是O(NlogN)。在本发明中，A的计算是O(N²)，因为仅需要计算2N-1个独特值，B的计算是O(N²)，并且当A是Toeplitz形式时，Ax＝b的解是O(N²)。因此，x(质谱)的计算是O(N²)。

从O(N³)到O(N²)的复杂性减小对于构造实时质谱是有益的。这些计算是高度可并行的并且可以在嵌入式GPU上进行。另一种减少计算负担的方式是将采集拆分成多个更小的时间区间或“组块(chunks)”。k个大小为N/k的组块的解对O(N²)的问题产生了k倍的加速。“组块化”也解决了以下问题：用于指定参考信号的时间偏移近似法对于显著不同于标准参考信号的m/z值可能是无效的。

进一步的性能分析讨论

评估质谱仪的性能的关键度量是灵敏度、质量分辨能力和扫描速率。如前所述，灵敏度是指可以在干扰物种附近检测到离子物种的最低丰度。MRP被定义为比率M/DM，其中M是所分析的m/z值并且DM通常定义为m/z单元中的在半最大值处测量的峰的全宽度(即，FWHM)。DM的一个替代性定义是可以将两个离子鉴定为不同的最小m/z分离度。这个替代的定义对于最终使用者是最有用的，但通常难以确定。

在本发明中，使用者可以控制扫描速率和DC/RF幅值之比。通过改变这两个参数，使用者可以权衡扫描速率和MRP，如以下说明的。本发明的性能在入口射束被聚焦时也被增强，从而提供更大差别。通过将一个聚焦的射束在进入四极杆时布置在略偏离中心处可以实现进一步的改善，如前所述。当离子偏离中心进入时，离开的离子云经历更大的振荡，从而导致对紧密相关的信号的更好区分。然而，要注意的是，如果射束太远离中心，则更少的离子到达检测器，从而导致灵敏度损失。

扫描速率：扫描速率典型地是以每单位时间的质量来表示的，但这仅是大致正确的。当U和V渐变时，增大的m/z值扫过位于操作线上的点(q*，a*)扫过了，如以上在图2A中所示。当U和V随时间线性渐变时，在点(q*，a*)处看到的m/z值随时间线性变化，并且因此将恒定的变化速率称为扫描速率，单位是Da/s。然而，操作线上的每个点具有不同的扫描速率。当质量稳定性极限较窄时，m/z值以粗略相等的速率扫过了工作线上的所有稳定点。

灵敏度：基本上，四极质谱仪的灵敏度是由到达检测器的离子数目控制的。当对四极杆进行扫描时，到达检测器的给定物种的离子数目是由该离子物种的源亮度、平均传输效率、以及传输持续时间的积来确定的。如以上讨论的，可以通过降低DC/RF线使其离开稳定性图的尖端的来改善灵敏度。在该DC/RF比率时，由于离子将更多时间花费在远离边缘(此处的传输效率差)的稳定性区域内部，平均传输效率增大。由于质量稳定性极限更宽，每个离子花费更长时间来扫过该稳定性区域，从而增大了离子穿过而到达检测器进行收集的持续时间。

工作期：当要求全谱时，在任何时刻，仅有在该源中产生的一个分数的离子到达了检测器；剩余的撞击在这些杆上。对于给定的m/z值而言，传输的离子的分数被称为工作期。工作期是对质谱仪捕获有限源亮度的效率的衡量。当改善工作期时，可以用更短的时间即更高的扫描速率实现相同水平的灵敏度，由此改善了样本处理量。在一种常规系统以及本发明中，工作期是质量稳定性范围与样本中存在的总质量范围之比。

作为一个非限制实例来展示一种通过使用此处的方法而改进的工作期，本发明的使用者可以代替1Da(代表一种常规系统)而选择10Da(如在此提供的)的稳定性极限(即，稳定性传输窗口)以便将工作期改善10倍。也以展示性目的配置了10⁹/s的源亮度，具有从0至1000粗略均匀的质量分布，这样一个10Da的窗口代表离子的1％。因此，该工作期从0.1％改进到1％。如果该平均离子传输效率从25％改善至接近100％，则在全扫描上平均的离子强度增大了40倍，从10⁹/s*10^-3*0.25＝2.5*10⁵到10⁹/s*10^-2*1＝10⁷/s。

因此，假定本发明的使用者希望以全扫描的模式来记录一种分析物的10个离子，其中该分析物在样本中具有1ppm的丰度并且该分析物使用例如色谱法(例如，以50分钟的梯度，30秒的宽洗脱特征)被浓缩了100倍。使用这些数字，常规系统中的分析物离子的强度是2.5*10⁵*10^-6*10²＝250/s。因此这个实例中所要求的采集时间是约40ms。在本发明中，当使用10Da传输窗口为例，离子强度大出了约40倍，因此在此说明的系统中要求的采集时间在显著的扫描速率下是约1ms。

因此，应了解的是，与常规的系统相反的，本发明的有益的灵敏度增益是来自将操作线朝下推离该稳定性区域的尖端，如以上全篇讨论的，并且因此将稳定性极限加宽。在实践中，该操作线可以被配置成下降至尽可能远，其程度是使得使用者仍能分辨一个RF周期的时间偏移。在此情况下，质量分辨能力无损失；实现了量子极限。

如以上说明的，本发明可以分辨沿着操作线至最近的RF周期的时间偏移。这个RF周期极限在扫描速度与MRP之间建立了折中，但没有对MRP和质量精确度附加绝对极限。扫描速率可以降低成使得沿着操作线的一个RF周期的时间偏移对应于任意小的质量差。

例如，假定RF频率是约1MHz。那么，一个RF周期是1us。对于10kDa/s的扫描速率，10mDa的m/z质量范围扫过了操作线上的一个点。在m/z1000下分辨10mDa的质量差的能力对应于100k的MRP。对于1000Da的质量范围，以10kDa/s的扫描在100ms内产生质谱，对应于10Hz的重复速率，将中间扫描的额外操作排除在外。类似地，本发明可以对x倍扫描速率和x倍的MRP进行折中。因此，本发明可以被配置成以10Hz的重复速率以100kMRP进行运行，以IHz重复速率以1MMRP进行“慢”扫描、或以100Hz的重复速率以10kMRP进行“快”扫描。在实践中，可实现的扫描速度范围可能受其他考虑因素如灵敏度或电子稳定性的限制。

示例性的运行模式

作为一个实施方案，本发明能以MS¹“全扫描”模式运行，其中获取了整个质谱，例如1000Da或更多的质量范围。在这样的构型中，扫描速率被降低以便增强灵敏度和质量分辨能力(MRP)，或被增加以便改进处理量。由于本发明在较高的扫描速率下提供了高的MRP，因此有可能的是扫描速率受到收集足够离子所需时间的限制，尽管本发明在工作期上提供了超过常规的方法和仪器的改进。

作为另一个实施方案，本发明还能以“选定离子模式”(SIM)运行，其中以一个或多个选定离子为目标进行分析。常规地，如前所述的SIM模式是通过停置该四极杆(即保持U和V是固定的)而进行。相比之下，本发明在窄的质量范围上快速扫描U和V并且使用足够宽的稳定性极限，因此传输率为约100％。在选定离子模式下，灵敏度要求通常决定了扫描长度。在这样的情况下，可以选择在小m/z范围上非常慢的扫描速率来将MRP最大化。替代性地，这些离子可以在更大的m/z范围上被扫描，即，从一个稳定性边界到另一个，以便提供对选定离子的位置的可靠估算。

如前所述，可以执行MS¹混合运行模式，其中在整个离子质谱上进行用于检测的调查扫描，然后进行针对有意义特征的多个目标扫描。可以使用目标扫描来查询干扰物种和/或改善对选定物种的定量。目标扫描的另一个可能用途是元素组成确定。例如，本发明的四极杆可以瞄准“A1”区域(高于同位素离子物种大致一道尔顿)以便表征同位素分布。例如，通过在m/z1000下160k的MRP，有可能分辨间隔了6.3mDa的C-13和N-15峰。这些离子的丰度提供了对物种中碳和氮数目的估算。类似地，可以探查A2同位素物种，集中于C-13₂、S-34和O-18物种。

在一种三节四极杆构型中，本发明中所使用的位置灵敏性检测器(如以上说明的)可以布置在Q3的出口处。另两个四极杆Q1和Q2以常规方式运行，即，分别作为前体滤质器和碰撞室。为了收集MS¹谱，Q1和Q2允许离子穿过而无质量过滤或碰撞。为了收集并分析产物离子，Q1可以配置成选择窄范围的前体离子(即，1Da宽的质量范围)，而Q2被配置成碎裂这些离子，并且Q3配置成分析产物离子。

Q3也能以全扫描模式用来以100Hz和m/z1000时10kMRP来收集(全)MS/MS谱，假定源亮度对于实现1ms采集的可接受的灵敏度是足够的。替代性地，Q3能以SIM模式用来分析一种或多种选定的产物离子，即，单反应监测(SRM)或多反应监测(MRM)。通过将四极杆集中在选定离子上而不是覆盖整个质量范围，可以改善灵敏度。

模拟结果

图7展示了在使用在此描述的实施方案提供了记录的图像(例如图2B)之后，以上详述的去卷积过程的示例性模拟结果。本发明首先获取或合成地产生一个参考信号702。此后，将该过程设计成获取所需分析物离子的卷积的原数据704，如通过所记录的数据提供的。用于此过程的数据是以三维包或体素(即立体像素)获取的，其中两个维度是图像X和Y，对应于上述位置检测器所收集的离子离开图案。第三个维度是对应于包含RF的相位并且与之同步的时间。然后这个过程从参考信号702产生一个偏移的自相关向量706并且将所获取的数据破碎成适当的组块(如果太大则剪切多个数据部分)并且用零填补此数据。如上所示，通过去卷积过程的方程22实施的该方法的一个重要部分包括参考信号702与组块化的获取的原数据704之间的偏移的互相关，以提供716所表示的互相关轨迹。此后，从Toeplitz解(例如I_n*＝a_n/A_nn)中提取多个强度峰720，这些强度峰表明了存在多少峰、其相对准确强度、以及其近似位置在何处。在这个实例中，显示了所希望的强度峰720是以具有相对强度1、1/4、1/16、和1/64的质量间隔(以ppm为单位限定的)均匀隔开的。然后，以内插的偏移的截面和自相关点积产生了该问题的一个四乘四的形式。随后，将强度估算值用该问题的强制形式进行精化并且反复精化以便包括所要求的数据过滤(例如，使用贝赛尔(Bessel)过滤)。从大量数据集合产生的任何组块化的数据此后可以进行重组以便提供原始地记录的全谱。

图8显示，所得的数据是具有四个峰820的簇，其中最高峰以及第二高峰的中心相隔了7个峰宽度，对应于10ppm，从而产生了7*1e⁶/10＝700k的出乎意料的质量分辨能力。

应该理解，关于此处的不同的实施方案所说明的特种可以按任何组合进行混合并匹配而不背离本发明的精神和范围。虽然已经展示并且详细说明了不同的选定实施方案，但应当了解的是它们是示例性的并且有可能进行多种替换和改变而不背离本发明的精神和范围。

Claims (9)

1.一种通过质谱法分析样品的方法，包括以下步骤：

产生来自该样品的离子流；

将这些离子递送到多极杆的入口端，该多极杆限定中央纵向轴线以及第一和第二横向轴线；

在该多极杆内产生电场，该电场致使具有一个质荷比值（m/z）范围的离子的子集沿着该中央纵向轴线被选择性地传输到该多极杆的远端，这些被传输的离子的m/z范围由该电场的至少一个参数决定；

逐渐改变该电场的该至少一个参数；

在改变该电场的该至少一个参数的同时，获取被选择性地传输到该多极杆的远端的离子的一系列时间分辨的离子图像，每个离子图像包含关于在至少一个横向轴线上的不同位置处感测到的离子强度的信息；并且

对该系列的离子图像中的数据进行数学去卷积以产生质谱。

2.如权利要求1所述的方法，其中该多极杆是四极杆。

3.如权利要求2所述的方法，其中产生该电场的步骤包括施加振荡电压和直流（DC）电压到该四极杆的电极上，并且逐渐改变该电场的该至少一个参数的步骤包括改变所施加的振荡电压和DC电压中的至少一个的幅值。

4.如权利要求1所述的方法，其中被选择性地传输到该多极杆的远端的离子的m/z范围是在2与20原子质量单位之间。

5.如权利要求1所述的方法，其中获取一系列离子图像的步骤是使用二维检测器进行的，并且其中每个离子图像包含关于在该第一和第二横向轴线的不同位置处感测到的离子强度的信息。

6.如权利要求1所述的方法，其中对该系列的离子图像中的数据进行去卷积的步骤包括用一组参考信号计算叉积，每个参考信号代表在该多极杆的特定运行状态下单一离子种类的测量到的或预期的空间分布。

7.如权利要求1所述的方法，其中将离子递送到该多极杆的入口端的步骤包括将这些离子碎裂以产生产物离子。

8.如权利要求7所述的方法，其中将这些离子碎裂的步骤包括在碎裂之前对离子的子集进行质量选择。

9.如权利要求1所述的方法，其中将离子递送到该多极杆的入口端的步骤包括在相对于该多极杆的中央纵向轴线成角度地偏移的轴线处将这些离子注入该入口端。