CN1871686A - 用于ms与同时无扫描ms/ms的飞行距离摄谱仪 - Google Patents

Abstract

用于质谱分光仪中的一种飞行距离(DOF)方法，在其中各种离子质量之间的分辨是在空间而不是在时间上完成的。分开的检测器与每个离子质量分辨单元有关。DOF质谱仪可以用作级联装置中的一个单元，该级联装置具有对于从源提取的每个离子束产生全部二维先驱物/生成物谱的能力。“飞行距离”(DOF)质量分析器具有离子存储装置(21)，其用于把离子提取电压脉冲施加到所述存储装置(22，23)、无场区域和检测器(29)，它与飞行时间(TOF)质量分析结合使用以用于先驱物和生成物扩散。所有先驱物离子可以同时经受质量改变反应，而仍旧保持关于特定先驱物m/z值的基本信息，每个生成物m/z值是从该特定的先驱物m/z值发出的。通过使用二维检测器，来自所有先驱物的所有的生成物离子可以针对被分析的每个离子束而被检测。

Description

用于MS与同时无扫描MS/MS的飞行距离摄谱仪

同时待审的专利申请的相互参考

本申请要求来自2003年3月20日提交的临时专利申请序列号60/456,269的优先权。

发明背景

发明领域

本发明涉及一种用于根据与它的质量-电荷比有关的在给定时间内的离子飞行距离来进行质谱测量的质谱仪。这具有不用通常需要的高速电子装置而进行飞行时间质谱测量的优点。质谱仪可以以级联的结构实施先驱物(precursor)谱和生成物(product)谱的同时收集。

在它的级联质谱仪(MS/MS)结构中，在源中所产生的所有离子的完全的(MS/MS)谱的同时产生，对于如应用于生物医学研究、药物输送、环境分析和其它应用时的质谱分析提供效率与速度的改进。

相关技术讨论

飞行时间质谱仪是基于由不同的质量-电荷比(m/z)的离子当它们在真空中被电场加速时得到的速度的差异。用于测量这种速度的常见布置是把检测器放置在飞行路径的末端并确定离子在加速后到达检测器所需要的时间。所以，对于在加速区域与检测器之间的距离d以及在加速时间与检测时间之间的飞行时间t，速度v将是v＝d/t。由于对于所有的离子来说距离是相同的，所以它们的到达时间是不同的，首先到达的是较小m/z的离子，而后面到达的是m/z较大的离子。这个方法被称为“飞行时间”(TOF)质谱测量术。

在传统的线性TOF仪器中，离子将通过一段无场的区域，在该区域的末端，离子将按它们的m/z值的次序到达检测器。检测器信号强度对时间的变化曲线被记录并呈现为质谱。

质谱仪可被设计成使用带有单个检测器的扫描质量-电荷比(m/z)滤质器(诸如四极或扇区质量分析器)，带有单个检测器的成批m/z分类器(诸如离子阱、FTMS仪或飞行时间质量分析器)，或带有多个检测器的m/z空间散布仪(诸如带有线性检测器阵列的磁性扇区)。当需要全部谱信息时，扫描滤质器仪是最低效率的，因为它们在检测具有滤质器在每个时刻所设置的m/z值的离子时忽略了大部分样本离子束。

当样本消耗与新的一批样本离子的引入相一致地以脉冲方式产生时，成批m/z分类器是最有效的。在样本以连续流的方式到来的情形下，如在色谱检测中那样，仪器的工作循环影响它的效率。工作循环是仪器可以把样本转换成最终可被检测到的离子的时间的分数。分析连续样本流的批处理仪器的工作循环通常可以通过组合连续的样本电离和离子成批引入之间的离子存储而被改进。

质谱分析的实用性可以通过级联地执行两级(或多级)质量分析而被大大地增强。两级仪器是MS/MS仪器，它们顺序执行两个(或多个)独立的质量分析。在最频繁使用的MS/MS模式中，在第一级质量分析中从在源中形成的各种m/z值的所有离子中选择特定m/z值的离子。通常通过与中性气体分子进行碰撞来激励所选择的离子(称为先驱物离子)以引起离子离解。这些离解的离子生成物通过第二级质量分析被分类为生成物离子的质谱。

级联质谱仪由在空间顺序操作的多个质量分析器(Reinhold和Verentchikov 2002)或由在时间上顺序操作的单个质量分析器组成。在两级质量分析之间离子必须受到某一质量改变反应，诸如碰撞离解，这样，后面的质量分析器具有m/z值的不同分布以便进行分析。由样本产生的离子的分布被称为先驱物质谱，并且它是在非级联仪器中产生的同一个谱。对于每个先驱物离子实体将存在反应生成物离子的分布，所述分布被称为生成物离子谱。

级联质谱仪在检测特殊性方面提供很大的改进，因为在先驱物和生成物m/z值的组合时出现的离子比仅仅先驱物m/z值对于具体的分析物而言更特定。当测量对于两个m/z值的所有组合的离子强度时，产生三维数据数组(先驱物m/z对生成物m/z对强度)。根据这样的数据组，离子的混合物可被分辨而不用事先分离它们的分子，并且可以得到大量关于各个混合物的结构信息。MS/MS的开发对于在它应用的所有领域中质谱的分析的实用性具有巨大的影响。

为了得到全部MS/MS谱(对于每个先驱物m/z值的所有生成物m/z的强度)，需要大量的样本和时间。如果两个质量分析器是扫描设备，则每种先驱物/生成物m/z组合的离子强度必须分开测量。这增加了在所有的扫描仪器中固有的样本使用效率的问题。

如果两个质量分析器是顺序使用的相同设备(带有离子阱和FTMS仪器)，则在先驱物质谱中具有特定m/z值的离子被隔离，然后进行反应，并且然后得到生成物离子的质谱(Roussis 2001)。这个过程必须对于先驱物质谱中每个m/z值重复进行。对于这个序列所需要的时间增进了批处理仪器的工作循环的低效率性质。对于全部单个MS谱生成，批处理质量分析器(飞行时间质谱测量(TOF)、离子阱质谱测量(ITD)、傅里叶变换质谱测量(FTMS)等等)比滤质器分析仪(线性四极和扇区分析仪)具有更高的样本利用效率和更快速的谱生成速率。

ITD和FTMS都是批处理技术，因为按“批”取得离子用于分析，以及可以检测在一批中的所有离子，这样，对于每一批生成全部谱。当被独立地用于MS/MS时，在一批中除具有想要的m/z的那些离子以外的所有离子被喷射出，选择的离子在同一个单元中被撞击碎裂，该碎裂生成在生成物谱中看见的离子。这些技术通常被称为“时间上级联”，因为同一个单元用于先驱物选择和生成物离子谱生成。ITD使用RF电压以用于单元内的离子约束，以及FTMS使用强的磁场。它们也具有用于离子检测的不同方法。

样本利用效率是可被转换成可检测离子的样本的分数。由于滤质器舍弃样本的离子或因为仪器正在做其它事情而未注意引入样本，所以样本利用效率受到不利的影响。后者的例子是ITD，其可以进行先驱物选择和生成物谱生成，同时新的样本仍被引入到离子源或被发送而造成浪费。

对于质谱测量法的许多应用，需要提供想要的信息，同时使用尽可能少量的样本。应用的范围和培养单元所花费的天数以及对于药物代谢测试所需的动物的大小都取决于提供想要的信息所需要的如何小的样本量。这就是为什么对于全部谱生成优选的是更高的样本利用效率和更快的谱生成速率。关于谱生成速率，样本引入的优选模式是通过液相色谱，即一种把样本成分按它们在它们所通过的一个柱状物(column)时的保留时间进行分类的技术。当各种混合物离开该柱状物以及流入源中时，每个成分存在几十秒或更少。这是可用来得到关于洗提混合物的所有信息的时间量。而且，混合物在它们的洗提过程中经常重叠。快速谱生成可以使得能够生成每种混合物洗提图，因此允许重叠的混合物被分开地识别。

滤质器质量分析器(诸如四极质量分析器)允许一次发射只具有窄范围的m/z值的离子。为了得到谱，必须稳定地供应离子到滤质器，同时滤质器在感兴趣的m/z值范围上扫描。这对于“批”分析器(TOF，ITD，FTMS)是离子的浪费，对于批分析器，在一批中的所有离子可被检测并被分配适当的m/z值。

四极和飞行时间质量分析器的级联组合(称为Q-TOF的仪器)的很大的成功是由于飞行时间分析器以这样的高速率产生生成物谱的能力，以使得全部MS/MS谱可以以四极质量分析器m/z设置的一个相当慢的扫描来得到。飞行时间质量分析器的工作循环问题可以通过引入紧接在它前面的离子存储装置而被补偿(Van Fong，2001)。而且，扫描四极装置的差的样本利用效率和扫描想要的先驱物m/z值的整个范围的相对较长的时间仍旧是这种非常流行的仪器的限制。

级联的TOF仪器可以将这个问题减小到一定的程度(Barofsky2002)，然而它们仍旧只能够对于每个选择的先驱物m/z值生成一个生成物谱。TOF-TOF装置比Q-TOF的优点主要是更快接入到特定的先驱物m/z值和潜在地更快生成全部MS/MS谱。

若干研究者设想飞行时间质谱仪的变例，在其中所有的先驱物离子受到碎裂机制的影响而不用预先选择，以及通过随后的加速度来确定生成物质量。然后通过碎裂的离子的生成物和中性生成物的检测的时间差(Alderdice，Derrick等人，1993)或通过在碎裂的时间与生成物检测的时间之间的时间差(Wollnik，1993)来进行生成物的离子的先驱物质量的识别。这些方法在样本利用方面是非常有效的，但具有的问题是：为了造成需要的时间相关性，离子流量必须保持为低的。这样的低离子流量与用于复杂混合物的色谱检测和快速筛检的设备的应用不一致。

一旦离子碎裂，传统的MS/MS仪器就无法保持关于先驱物m/z的信息。所以，必须一次只碎裂具有一个m/z值的离子，从而把选择的m/z值离子的碎裂传送到第二级质量分析。不管在MS/MS仪器中第一级MS所使用的质量分析器的类型，因为一次只从它接受仅仅窄范围的m/z值的离子，所以它被用作滤质器。这是样本的浪费，因为为了从具有其它m/z值的离子得到生成物谱，必须再次重复该实验，以从每个不同的先驱物m/z值中产生离子。如果在想要的先驱物值的组被选择、碎裂和分析时源中的样本成分改变(正如可以是液相色谱引入时的情形)，则这对于数据分析进一步增加复杂性。

许多研究者的想象是得到全部MS/MS谱而不使用任何扫描质量分析器，从而对于每批样本离子产生全部三维数据数组(McLafferty1983，以及Conzemius与Svec 1990)。希望提供正好能做到这一点的设备。

飞行时间质量分析器以前用于MS/MS仪器中的生成物离子扩散。在这样的仪器中，第一质量分析器有时是四极(Bateman与Hoyes2000；Whitehouse与Andrien 2001)、TOF、扇区，并且其它形式的质量分析器也已用于先驱物离子m/z值的选择。如前面讨论的，在这样的系统中，一次只允许窄范围的m/z值的离子经受质量改变反应。提供下述一种设备将是有利的，在该设备中，每个整批离子一起经受碎裂，以及然后以使得先驱物m/z信息对于所检测的每个生成物离子仍旧保留这样的方式扩散。

去卷积是从其色谱峰值重叠到信号的成分中分解出信号，如果它单独地呈现，则生成每种混合物。这可以通过只在以洗提混合物的每个峰值宽度20到50次的速率得到谱信息时重叠色谱峰值而完成。迄今为止，这只对于二维(强度对m/z)质谱才完成。本发明的一个方面是在适合于色谱去卷积的时间尺度上全部三维谱数据的可利用性。由MS/MS数据提供的附加维度使得去卷积对于复杂的混合物分析仍然更加有效。对于当前的液相色谱和MS/MS，希望每秒或甚至更经常得到全部三维MS/MS信息若干次。因为色谱的改进缩短峰值宽度，所以快速谱生成将变得更加重要。本发明关于色谱去卷积的另一个方面是，所有的MS/MS数据针对来自源的同一批离子被收集，这样，在去卷积步骤中使用的数据元素之间将没有色谱时间的差别。这种谱偏斜的缺乏在去卷积算法的应用中是非常有价值的。

发明概要

本发明的一个方面在于提供满足先前提到的要求的这样的设备。按照本发明的这样的设备是通过下述实现的：使用飞行距离(DOF)质量分析器并结合飞行时间(TOF)质量分析，以用于先驱物离子和生成物离子m/z值的同时双轴扩散，从而提供三维规定的数据。

传统的TOF质量分析器与通过其m/z值执行先驱物离子的选择的四极、TOF、扇区和其它形式的质量分析器相结合来用于生成物离子扩散。在这样的传统系统中，一次只有窄范围的先驱物m/z值的离子被碎裂，并且它们的碎裂物被扩散和检测。

按照本发明，所有的先驱物离子同时经受m/z改变反应(通常但不仅仅是碎裂)，但DOF扩散包含关于从其发出每个生成物离子的先驱物m/z值的信息。通过使用二维检测器(X-Y或X-时间)，可以对于被分析的每批离子检测来自所有先驱物的所有生成物。

离子所得到的速度可以由在给定量的时间内行进的距离来确定。在这种情形下，在提取与正交加速之间的飞行时间对于所有的离子是相同的，但行进的距离是不同的，具有较低m/z值的离子比具有较高m/z值的离子行进得更远。这个方法在此以前没有被建议或实施，或许是因为它将需要用于离子行进的每个增量的分开的检测器。然而，现在随着便宜的检测器阵列的出现，这个方法是相当实际的，并且它提供一些显著的优点。这种质量分析的方法因此被称为“飞行距离”(DOF)质谱测量法。

DOF方法优于TOF方法的主要优点在于，在各种不同的离子质量之间的分辨是在空间上而不是在时间上完成的。这消除了对于用来确定在特定时间到达检测器的离子数目的高速电子器件和计数系统的需要。代之以，只需要有用于每个离子质量分辨单元的分开的检测器。每个检测器可以是集成型的，从而在任何合理的离子批次的数目范围积累离子电荷以改进检测极限、精度和动态范围。检测器信号强度从最远的检测器单元到最近的检测器单元按次序被提供以产生一个质谱。替换地，每个检测器可以提供独立的信号，从而提供一个或多个质量分辨单元的离子强度的测量来作为时间的函数。此后一模式对于高速色谱中的检测是特别有用的。

DOF质谱仪可以用作MS/MS仪器的一个单元，它具有对于从源提取的每批离子的产生全部三维强度对先驱物/生成物m/z谱的能力。“飞行距离”(DOF)质量分析器与飞行时间(TOF)质量分析相结合地被使用于先驱物和生成物扩散。替换地，DOF质量分析器可以用于第二维的扩散以产生MS/MS谱。

所有的先驱物离子可以同时经受质量改变反应，而仍旧保持关于特定先驱物m/z值的基本信息，每个生成物离子从该特定的先驱物m/z值发出。通过使用二维检测器(飞行距离与飞行时间，或二维阵列)，可以对所分析的每批离子检测来自所有先驱物离子的所有生成物离子。

附图简述

为了更好地了解本发明，参考以下的说明和附图，而本发明的范围在所附权利要求书中被阐述：

图1显示按照本发明的一个实施例的DOF频谱仪的示意图；

图2是离子提取和检测的示意表示；

图3显示在使用恒定能量提取时飞行距离对离子m/z的图形表示；

图4显示对于肽的电喷雾电离分析有用的图2的展开部分的图形表示；

图5显示具有施加的恒定能量提取场时离子飞行距离对m/z的图形表示；

图6显示为了达到在飞行距离与m/z之间的线性关系而设计的离子的两场的时变提取的图形表示；

图7显示在使用恒定动量提取时飞行距离对离子m/z的图形表示；

图8显示如图7上的图形表示，但是对于使用与图4的相同m/z范围的有限m/z范围的仪器；

图9显示按照本发明带有时间敏感的阵列检测器和带有光离解的DOF-TOF质谱仪的图形表示。

图10显示在图9的系统中对于一组操作参数的生成物离子所绘的检测时间对检测位置的图形表示；

图11显示按照本发明在TOF由被加到偏转板上的扫描电压变换成横向距离的情形下DOF和TOF质谱仪的组合的示意表示；

图12是沿图11的线12-12取的图11的质谱仪的端视图；

图13是沿图12的线13-13取的检测器阵列的平面图；

图14显示DOF先驱物和碎裂分析器的示意表示；以及

图15是另一个DOF先驱物和碎裂分析器的示意表示。

发明的详细说明

图1和2示意性地显示飞行距离质谱仪的实施方案。样本11以液体形式被引入到电喷雾电离(ESI)设备12。在样本引入毛细管13的末端与第一入口孔14之间的区域中形成离子。除了来自电喷雾的离子以外，来自在ESI区域中包含的气体的分子也进入入口孔。进入入口孔的离子通过使用由平行的杆或堆叠的盘组成的RF离子导管16而与伴随的气体分离。这些装置为离子提供约束场，同时允许气体通过被附着在这个第一真空室17的真空泵被泵出。离子从第一真空室17通过室间的孔19被传送到第二真空室18，离子由电场或气流或二者被引导通过所述孔。第二真空室也包含由平行的杆或堆叠的盘组成的RF离子约束装置21。这个装置用来存储从第一真空室引入的离子，通过附着的泵提供气体压力的可能的进一步减小，以及提供用于后面的离子飞行路径的离子脉冲或离子束。离子脉冲的产生可以通过下述来完成：通过施加DC电压到网格22和23来在存储装置内创建纵向势阱，然后改变纵向场以便把所存储的离子的脉冲从装置的出口端移出并进入下一个真空室24。

来自离子脉冲发生器的该批离子进入第三真空室的无场区域。离子脉冲26可以包含若干m/z值的离子。这用不同大小的圆来表示。在来自以前的离子存储和脉冲设备的恒定提取脉冲的情形下，离子将都具有大约相同的能量。它们的速度然后将是它们的m/z的函数，较低m/z值的离子比较高m/z值的离子具有更高的速度。在离子到达正交场提取板27时，它们将按照它们的m/z值被散布。提取脉冲然后被施加在提取板27与网格28之间，以向这个区域中的离子提供正交力。提取脉冲相对于来自离子存储和脉冲设备的离子脉冲产生的时序被细心地控制，这样，感兴趣的离子在提取脉冲的时间处在正交的提取区域中。如果不同m/z的离子具有来自脉冲发生器的相同的轴向动能，则在它们行进通过提取网格和如所示到外面时，它们将具有大致平行的路径。一旦通过网格，离子就被位于网格的另一面上的检测器阵列29检测到。检测器的位置与离子被偏转的位置线性相关。检测器阵列的角度是设计者的可选项。具有不同m/z比的离子的离子强度将被阵列的不同单元检测到。阵列单元的询问然后将提供可从其构建质谱的信息。

将会理解，这个设备可与已知的和还要开发的其它适当的样本离子源一起使用。这些源包括来自固体和液体样本的大气压基质辅助的激光解吸电离以及其它形式的离子解吸、液体样本的纳喷雾电离和电喷雾电离的其它变例、气体样本的大气压化学电离、气体样本的辉光放电电离和其它形式的气体电离方法，以及真空电离方法，包括电子碰撞电离、化学电离、基质辅助(matrix-assisted)激光解吸电离。

还将会理解，将离子引入到离子存储和脉冲设备可以通过离子引导和压力减小的各种已知的装置来完成。这将包括由平行的杆或堆叠的盘、离子透镜和其它离子光学元件组成的RF约束装置。同样地，离子存储和脉冲发生设备可以由平行的杆、圆柱离子阱或其它类似的装置组成，在所述其它类似装置中可以引入离子、以最小损耗存储并成批产生脉冲以用于随后的质量分析。提取的离子可被给予基本上相同的能量、相同的动量或m/z相关的能量，只要具有不同m/z值的离子以不同速度离开脉冲发生设备的话。

在一个实施例中，飞行距离质谱仪的正常操作将不包括在离子脉冲发生器和正交提取板与网格之间的碰撞或其它碎裂单元。这个区域基本上将是无场的，但可包含用于离子约束或聚焦的离子光学元件，或它可包含碎裂单元，该碎裂单元可以是工作的或不工作的。

正交提取脉冲发生器通常在整个脉冲中具有恒定的幅度。然而，如同从离子存储和脉冲发生器设备中进行提取一样，可以施加时间相关的提取场。正交提取脉冲相对于离子提取脉冲和成束的离子的时序由精密定时电路控制。当离子束在偏转板27的对面时，施加提取脉冲。

关于检测器，适合于本发明使用的检测器在由Barns，Hieftje，Denton等人在“October 2003 issue of American Laboratory”中发表的文章中进行了描述并演示了它在质谱仪中的应用，该文章描述了简单的离子电荷检测设备。说明了带有相关电路的31个法拉第杯的阵列。用于扇区仪器的阵列检测器是可在市场上买到的，并且这样的阵列检测器同样适用于本发明，所述扇区仪器通过磁场提供离子的空间散布。由Sturbridge MA的Burle企业制造的带有经由微通道板进行电子倍增的成像检测器，已经被证实可用于质谱测量术的离子检测并适用于本发明。

按照本发明的飞行距离质谱仪(DOF-MS)具有重要的特性。所有的离子同时向检测器方向偏转，但在那时行进不同的距离。每个离子从存储和脉冲装置的出口行进到偏转点的距离可以如下地计算：对于在具有E V/m的场的源中被加速1_s米的离子，离子加速度a是：

$a=\frac{\mathrm{dv}}{\mathrm{dt}}=\frac{\mathrm{Eq}}{M}---\left(1\right)$

通过积分得到离子速度，我们得到

${\∫}_0^v\mathrm{dv}=\frac{\mathrm{Eq}}{M}{\∫}_0^t\mathrm{dt}---\left(2\right)$

以及

$v=\frac{\mathrm{Eqt}}{M}$

其中M是离子质量，以千克计，以及q是离子电荷，以库仑计。离子在给定的时间在源中行进的距离可通过积分以下公式而得到：

$v=\frac{\mathrm{dl}}{\mathrm{dt}}---\left(4\right)$

具有以下形式，

${\∫}_0^l\mathrm{dl}={\∫}_0^t\mathrm{vdt}=\frac{\mathrm{Eq}}{M}{\∫}_0^t\mathrm{tdt}---\left(5\right)$

得到

$l=\frac{{\mathrm{Eqt}}^2}{2M}---\left(6\right)$

离子在时间t_s秒以每秒v_s米的速度离开源。使用前面公式中的这些项，我们得到

$t_s={\left(\frac{{2l}_{s}M}{\mathrm{Eq}}\right)}^{1/2}={\left(\frac{1.04\×{10}^{-8}\×{2l}_{s}m}{\mathrm{Ez}}\right)}^{1/2}---\left(7\right)$

其中离子质量现在被改变为Thomsons m，以及离子电荷变为电子电荷的数目z。离子离开离子加速区域和进入无场飞行区域的速度是

$v_s=\frac{\mathrm{Eq}}{M}{t}_s={\left(\frac{{2l}_s\mathrm{Eq}}{M}\right)}^{1/2}={\left(\frac{{2l}_s\mathrm{Ez}}{1.04\×{10}^{-8}m}\right)}^{1/2}---\left(8\right)$

在时间t_def加上偏转脉冲。离子在偏转时间从脉冲发生器的出口已经行进的距离d_def是

$d_{\mathrm{def}}=v_s(t_{\mathrm{def}}-t_s)={\left(\frac{{2l}_s\mathrm{Ez}}{1.04\×{10}^{-8}m}\right)}^{1/2}(t_{\mathrm{def}}-t_s)---\left(9\right)$

离子偏转的角度取决于在脉冲发生器内它们的轴向加速度与在偏转区域中它们的横向加速度的比值。按照导致公式(8)的相同的自变量，在正交方向上的速度将是

$v_o={\left(\frac{{2l}_o{E}_{o}z}{1.04\×{10}^{-8}m}\right)}^{1/2}---\left(10\right)$

按照正交加速度的离子轨迹的角度的正切将是

${\stackrel{\‾}{v}}_o/{\stackrel{\‾}{v}}_s={\left(\frac{l_o{E}_o}{l_s{E}_s}\right)}^{1/2}$

它与m/z无关。

因此，如图1所示，在偏转时存在的具有各种m/z比的离子之间的相同的空间关系被保持到偏转时刻。因此在检测器阵列中的每个检测器单元检测不同的先驱物m/z值。检测器单元可以计数到达的离子，或者在来自存储和脉冲发生器设备的许多提取物上积分离子电荷。提取物的积分将导致改进的信噪比。另外，如果检测器单元在积分期间可被询问，并且饱和单元可被读出并清除，则有用离子的强度的动态范围可被增加。

首先假设离子被成束到空间的同一个点，并且它们都具有可忽略的动能。如果它们在提取时横穿吸引场V_ext，则它们将达到速度

$v={\left(\frac{2\mathrm{ez}{V_{\mathrm{ext}}}^2}{M}\right)}^{\frac{1}{2}}---\left(11\right)$

其中e是电子电荷，M是离子质量，以千克计，以及z是离子的单位电荷的数目。速度v是以每秒的米计。考虑具有质量m_i道尔顿和z_i电荷的离子横穿V_ext的场。它的速度将是

$v={\left(\frac{{2\mathrm{ez}}_i{{V_{\mathrm{ext}}}^2}_t}{m_1}\right)}^{\frac{1}{2}}{(2\×1.6\×{10}^{-19}\×6.02\×{10}^{26})}^{\frac{1}{2}}---\left(12\right)$

对于1000道尔顿、单位电荷的离子和500伏的提取场，v＝9.83×10³米/秒。这被称为恒定能量提取法，因为所提取的所有离子具有基本上相同的动能。从存储和脉冲发生器装置提取的离子然后进入基本上无场的区域，在其中它们的不同速度将把它们在任一给定时刻沿路径带到不同的距离。

恒定能量提取

对于恒定能量提取的情形，在所有的离子离开源之前施加提取脉冲，在它的偏转时间t_def时对于每个m/z值沿飞行路径的位置d_def是

$d_{\mathrm{def}}=1.39\×{10}^4{t}_{\mathrm{def}}{\left(\frac{V_{\mathrm{ext}}{z}_i}{m_i}\right)}^{\frac{1}{2}}---\left(13\right)$

考虑具有从100到2000道尔顿的m/z的想要范围的质谱仪。对于这样的仪器，m/z为100的离子的d_def＝4.47x m/z为2000的离子的d_def。换句话说，m/z为2000的检测器将位于沿飞行路径比用于m/z＝100的离子的检测器远4.47倍的位置。每个离子的偏转点的位置具有与该离子的m/z的平方根关系，这意味着在检测相邻单位的m/z值的检测器之间的距离将更靠近在一起，趋向于检测器阵列的较高的m/z端。此关系在图3的曲线中进行了说明。

图3的这个曲线对于V使用500伏的值，以及对于提取时间使用20微秒。改变这些值只改变距离轴的尺度，而不改变曲线的总的形状。在本例中，分布在大约半米上的检测器将检测从100到2000的所有的m/z值。斜率从在m/z为200的0.13cm/Dalton到在m/z为1900的0.004cm/Dalton。间隔40微米的检测器将提供单位m/z分辨率，即使在尺度的高m/z端。当离源的距离增加时，它们可被放置成进一步间隔开。将会理解，按照以上的公式和自变量，通过使用不同的电压和距离，可以实施其它检测器尺寸。

稍微更实际的实施方案可以是对于给定的实验具有更加有限的m/z范围的仪器。例如，700到1200道尔顿的范围对于肽的电喷雾电离分析是非常有用的。对于这个应用的曲线显示于图4。这个曲线只是图3的曲线的展开的部分。在这个m/z范围中，在相邻的单位m/z值之间的检测器长度从在m/z为1200的80微米变化到在m/z为700的170微米，或从尺度的一端到另一端的略超过2倍的改变。检测器的总长度将是5.6cm。如果检测器是包含以80微米间隔的700个单元的阵列，则将得到从700到1200道尔顿的m/z范围的单位m/z分辨率。

对于恒定的场提取，行进的距离是如图5所例示的先驱物离子m/z的非线性函数，图5显示在恒定的提取场下离子飞行距离对m/z的关系曲线。正如以前推导和计算的，这导致潜在的m/z分辨率作为m/z的函数的大范围的变化。这种非线性可能是不希望的，因为当还要检测小得多的m/z值的离子时，在较高m/z范围中达到想要的分辨率可导致不必要的大检测器。

线性化的和紧凑的提取

对于使得在m/z与距离之间的关系线性化和对于减小覆盖给定的m/z值范围所需的检测器的长度的另一个可能性是使用非线性提取。从较低的提取电压开始，提取电压随时间增加。

提取电压斜坡应当在想要的m/z范围的高端的离子离开提取区域之前完成。具有较低m/z值的离子将受到较小的加速，因此比恒定能量提取具有更低的速度，以及具有较高m/z值的离子将受到较大的加速，因此比起恒定的能量提取来说得到更高的速度。这将压缩从最低m/z到最高m/z的速度的范围，以及潜在地使得对于所有m/z值的关系线性化。对于宽m/z范围的仪器，这或许是最想要的实施方案。

达到作为飞行距离的函数的m/z值的线性化和紧凑性的一个替换的方法是把附加的提取区域刚好加到在存储和脉冲发生器装置中包含的提取区域的外面。在这个第二提取区域中的场强将在提取开始以后随时间增加，这样，比具有较小m/z的离子更晚从源发出的具有较高m/z值的离子比起在它们之前的较低m/z的离子更易受到更高的提取场。图6上的插图显示这样的附加提取电压的可能的时间相关的值。所显示的时间相关将导致在检测器距离和检测的离子的电荷与质量比(m/z)值之间的线性关系。

如图6所示，把成形提取脉冲应用到两场提取源中第二场区域可在很广泛的m/z范围中产生在先驱物m/z与飞行距离之间的线性关系。在所显示的实施方案中，第一场是在1cm上200v/cm。创建第二场的电压从提取开始起随时间增加，如图6的插图所显示的。偏转脉冲的时间是20微秒。斜率是常数：18微米/Thomson。图5和6都是从理论计算推导的。将会理解，初始场和斜坡场轮廓的其它组合可用来达到等价的效果。

替换地，成形提取脉冲可以变化，以给出检测器阵列的区域上任何部分的质量范围。这样，仪器可以动态选择m/z范围和通过固定的检测器阵列达到的分辨率。

还有可能的是，连续增加提取能量可以提供谱的某一空间聚焦(Kovtoun和Cotter 2000)。在源中较远地返回并因此具有较长飞行路径的离子将被给予大一点的加速度，因此，在检测脉冲的时间能够赶上更靠近源的前沿开始的具有相同m/z的离子。

恒定动量提取

在离子提取的替换方法中，在存储和脉冲发生器装置中把非常短暂的提取脉冲加到离子束，这样，它们都接收相同的加速力。提取脉冲必须在任何离子离开加速区域之前结束。在这个“恒定动量”加速方法中，离子将得到速度

$v=\frac{{\mathrm{Et}}_p\mathrm{ez}}{m}---\left(14\right)$

其中E是加速场强，以每米伏计，以及t_p是提取脉冲的持续时间。m_i道尔顿的离子的速度将是

$v=\frac{{\mathrm{Et}}_p{z}_i}{m_i}\×9.63\×{10}^7---\left(15\right)$

米/秒。考虑承载单个电荷并在100ns内受到5000V/cm的提取场的1000道尔顿的离子。它的速度将是48.15米/秒。从源提取的离子然后进入基本上无场的区域，在其中它们的不同速度将把它们沿着路径在任何给定的时刻载送不同的距离。

对于恒定动量提取的情形，其中施加非常短的脉冲，该脉冲是如此之短，以致在脉冲结束时还没有离子离开源，离子在支配的意义上是能量突发，它使得离子在脉冲结束后靠它们自己离开源。动量是电荷乘场强的乘积。通过提供恒定的动量，相同的加速力被施加到每个离子。对于离子的检测器距离可以通过使用以下公式进行计算：

$D_{\det }=9.63\×{10}^7{t}_{\mathrm{oe}}\left(\frac{{\mathrm{Et}}_p{z}_i}{m_i}\right)---\left(16\right)$

对于具有100到2000道尔顿的m/z范围的仪器，具有m/z为100的离子的D_det＝20×具有m/z为2000的离子的D_det。在这个仪器中，在检测点处的距离与检测的离子的m/z值之间有倒数关系。这在图7的曲线上对于100到2000道尔顿的范围进行显示。在这个曲线上使用的参数是对于E的5000V/cm、100ns的加速脉冲以及20μs的提取时间。再者，这些参数的改变将影响距离尺度，但不影响总的曲线的形状。比较图3和7，可以看到，倒数关系在所绘的m/z范围上比平方根关系产生更大的斜率差，因此恒定的能量加速实施方案可能是优选的。

然而，这个斜率差在有限的m/z范围仪器的情形下被最小化。对于这样的仪器的曲线被显示于图8。这使用与图4的曲线相同的m/z范围。在该例中，斜率在m/z为1200处是每道尔顿67微米，而在m/z为700处是每道尔顿200微米。检测器的总长度是5.7cm。

上述的计算和例子清楚地显示，DOF质谱仪在实施中是完全实际的。而且，这样的仪器有许多潜在的优点。它在结构上是简单的。它避免在检测系统中对于高速电子装置的需要。检测器可以是积分装置，用于累积来自源的许多离子提取的结果，或是瞬时检测器，用于连续画出每个m/z值的强度对时间的曲线。它可以是非常紧凑的。对于目标分析，可以只采用位于感兴趣的m/z值的距离的几个检测器，这进一步简化仪器。然而，可能本发明的最令人激动的方面是它作为MS/MS仪器的m/z分离的装置的潜力。对于MS/MS能力，需要加上离子碎裂单元、正交提取TOF扇区和二维检测系统。

在MS/MS仪器中DOF-MS的应用

按照本发明的组合DOF-TOF质谱仪仪器的示意图被显示于图9。样本分子的先驱物离子从离子聚束器被提取，并通过在提取区域中突然施加提取脉冲而被加速。在聚束器中离子生成和收集的各种方法在本图上未示出，因为各种各样的公知的可选项(包括图1所示的方法)是可得到的。聚束器可选项包括四极和线性离子阱。通过以前提到的几种方法的任一种方法，离子被给予m/z相关的速度。然而，为了完成MS/MS，先驱物离子必须经受碎裂以形成生成物离子。

在离子束中的先驱物离子被碎裂，例如通过施加强烈的高能光束，时间上与离子束在碎裂区域中的出现相一致。碎裂区域是具有内部反射面的单元42的形式，以使得离子的光激励的概率最大化。当离子自发地离解时，碎裂物保持与先驱物离子相同的方向和速度(除了把结合能变换成生成物离子的动能的改变的较小变换以外)。所以，生成物离子进入下一级质量分析，其具有与它们的先驱离子相同的速度，但具有不同的(通常较低的)m/z。也可以理解，可以使用其它激发先驱物离子的方法。这些方法包括撞击离解(通过单次碰撞)和电子激励。

采用正交的加速飞行时间以按照生成物m/z值来选出生成物离子(Chernushevich，Ens等人，1999；Cotter 1999)。沿DOF飞行路径但在碎裂过程后的部分路径，离子束受到与DOF飞行路径正交的第二提取脉冲43的影响。这使得不同m/z的离子碎裂以不同的速度行进。从这一点而言，离子运动是由原始的直线DOF速度向量(取决于先驱物m/z)与由第二提取脉冲强加的正交速度向量(取决于生成物m/z)组成的速度向量。这种分类如何发生的数学细节被包括在下一节中。

离子轨迹的理论分析

检测的总飞行时间t_det是在源与正交提取脉冲之间的时间t_oe与离子在正交TOF扇区中花费的时间的总和，

          t_orth-t_det＝t_oe+t_orth                            (17)

正交提取的时间对于所有的离子是相同的，但在仪器的正交扇区中花费的时间只取决于生成物离子的m/z。这个时间是正交飞行路径的有效长度L_orth和正交速度向量v_orth的函数。由于正交提取是恒定的能量，所以v_orth将由公式2给出。因此，

$t_{\mathrm{orth}}=\frac{L_{\mathrm{orth}}}{v_{\mathrm{orth}}}=\frac{L_{\mathrm{orth}}}{1.39\×{10}^4{\left(\frac{V_{\mathrm{orth}}}{{(m/z)}_{\mathrm{prod}}}\right)}^{\frac{1}{2}}}---\left(18\right)$

其中V_orth是由生成物离子经受的提取场的值。从公式16和17中我们看到，检测的时间是生成物离子m/z的函数，并且与先驱物m/z值无关。

${(m/z)}_{\mathrm{prod}}=V_{\mathrm{orth}}{\left(\frac{1.39\×{10}^4(t_{\det }-t_{\mathrm{oe}})}{L_{\mathrm{orth}}}\right)}^2---\left(19\right)$

然而，在正交提取时生成物离子的位置和它的水平速度向量的值仅仅取决于先驱物m/z。离子被检测的位置是水平提取位置与它在正交扇区中移动的附加水平距离D_orth的总和。此后一项将取决于生成物离子m/z。因此，

$D_{\det }=D_{\mathrm{oe}}+D_{\mathrm{orth}}=1.39\×{10}^4{t}_{\mathrm{oe}}{\left(\frac{V_{\mathrm{ext}}}{{(m/z)}_{\mathrm{prec}}}\right)}^{\frac{1}{2}}+t_{\mathrm{orth}}{v}_{\mathrm{prec}}$

$=1.39\×{10}^4{t}_{\mathrm{oe}}\left(\frac{V_{\mathrm{ext}}}{{(m/z)}_{\mathrm{prec}}}\right)+\frac{L_{\mathrm{orth}}{\left(\frac{V_{\mathrm{ext}}}{{(m/z)}_{\mathrm{prec}}}\right)}^{\frac{1}{2}}}{{\left(\frac{V_{\mathrm{orth}}}{{(m/z)}_{\mathrm{prod}}}\right)}^{\frac{1}{2}}}---\left(20\right)$

以及

${(m/z)}_{\mathrm{prec}}=\mathrm{Vext}{\left(\frac{1.39\×{10}^4{t}_{\det }}{D_{\det }}\right)}^2---\left(21\right)$

公式18和20显示，对于每个检测的离子，先驱物m/z和生成物m/z可以根据检测器位置与检测时间的测量值而被唯一地确定。

由以上推导的公式作出的要点进一步显示于图10。这里，画出检测时间对从m/z为800、1000和1200道尔顿的先驱物离子推导出的每100m/z值的生成物离子的检测器位置的曲线。在这个计算中假设的值是对于V_ext和V_orth的200V和2000V，10μs的正交提取时间和等价于0.5米的正交飞行路径。从给定的先驱物m/z值，所有的生成物离子落在同一条直线上，正如从公式20中所看到的，其中对于给定的(m/z)_prec值，t_det与D_det的比是常数。

以上显示的计算假设来自离子源的离子的恒定的能量加速。如上所述，斜坡提取电压可以提供改进的性能，以及具有在相邻m/z值之间的恒定间隔的更加紧凑的检测区域。这样的提取场的实施方案将影响公式20所示的关系，但对于先驱物m/z与生成物m/z值的每个组合，在距离-时间域中将保持唯一的位置。

离子碎裂单元

图9上离子碎裂单元的代表的重要方面是在来自源的先驱物离子提取以后和在其中施加正交提取场的区域之前它的位置。重要的是，碎裂的能量以不牵涉到很大动量转移的方式被施加到激励的离子。这可以通过使用可创建亚稳离子的较高能量的电离来完成，该亚稳离子可以在源与正交提取之间的无场区域中同时分解。这样的离子通常由MALDI电离方法产生。

在源中产生稳定的离子的情形下，这些离子必须被激励，以便以某种方式引起碎裂。实际上，用于激励的粒子具有非常低的质量，以便避免改变先驱物相关的速度，该速度是先驱物离子m/z的DOF决定的一部分。这是通过使用光子完美地完成的(Vanderhart 1992)。光子激励可以在红外区域(Little，Speir等人，1994；Stephenson，Booth等人，1994；Pirce，Schnier等人，1996；Payne和Glish 2001)或在可见光-紫外线区域(Gimonkinsel，Kinsel等人，1995；Guan，Kelleher等人，1996)用光子发生。通过使用反射镜碎裂室可以提高光子碎裂效率，这样，每个光子将横穿离子飞行路径多次，以便提高它被先驱物离子吸收的概率。

另一个可能性是使用高能电子束而不是光源。引入电子而没有干扰的电场将是一种挑战。碰撞引起的分解可用于高能模式，在其中能量转移是通过最小的动量转移完成的。

正交提取TOF

在仪器的正交提取扇区中，离子被给予与来自离子源的它们的轨迹正交的运动向量。正如对于正交提取仪器的标准，所使用的加速模式是恒定的能量，虽然时间相关的提取场没有被排除。给予这个扇区中离子的正交速度取决于生成物离子m/z。正交扇区可以是“线性的”，也就是在正交飞行路径的末端处具有检测器，或它可包括离子镜。两种可能性显示于图9。如果使用离子镜，则它将具有有效的长度，这然后被用作L_orth。通常，离子镜在较小的空间提供较好的生成物离子分辨率(Kerley 1998；Dorosheko和Cotter 1999；Berkout，Cotter等人，2001)。

与在许多现有仪器中使用的通常的正交TOF扇区的显著差别是正交加速区域的轴长度。它必须足够长，以便包括在提取时在感兴趣的m/z值的全部范围上的离子位置。另外，可选的离子镜必须提供在这个全部飞行路径的长度上对于离子的精确的反射和空间聚焦。对于本申请将需要宽口径的镜子。

阵列检测器

图9所示的检测器阵列是排列成直线阵列的一系列检测器。每个检测器被连接到一个电子装置，该电子装置可记录在检测器处的离子强度以作为时间的函数。这些装置可以是模拟-数字转换器(ADC)或时间-数字转换器(TDC)。这样，在时间和距离的二维中的所有点可被检测，并且可以计算所有检测的离子的先驱物和生成物m/z值。

离子飞行时间只是生成物离子m/z的函数，因为所有的离子被同时但以取决于m/z的速度进行正交提取。离子的轴向距离取决于先驱物离子速度和总飞行时间。对于三个不同的先驱物离子m/z值的生成物的总飞行时间与轴向距离的得出的曲线被显示于图10。

图11、12和13显示质谱仪，其中用二维X-Y检测器阵列检测具有各种轴向飞行距离和正交速度的离子。离子束受到正如在所述的DOF-TOF仪器中那样的第二提取脉冲的作用，其中离子通过它们的轴向位置和通过它们的飞行时间而被检测。然而，在本实施例中，离子穿过偏转板46，该偏转板上加有时间相关的偏转电压。偏转是在另一个正交方向(向印刷图11的纸面)。首先从离子镜呈现的较小m/z值的离子比以后呈现的较大m/z值的离子用更小的场进行偏转。因此，离子以取决于m/z的角度被偏转，这样，不同m/z的离子将落在二维检测器阵列的不同的部分上。具体参考显示二维阵列中检测器的位置的图13，检测器的行47将相应于各种飞行距离(取决于先驱物m/z和生成物m/z)，而在每个阵列中的列48将相应于从时间相关的偏转场46的不同的角度，因此是不同的飞行时间(取决于生成物m/z)。读出二维检测器阵列代表三维质量分析(先驱物离子质量：碎裂离子质量：强度)。

图14和15说明在实现同时MS/MS时的DOF-MS的替换实施方案。考虑图14所示的装置。正如看到的和早先预测的，在正交加速后，由于它们不同的正交速度，所以生成物离子将具有与它们的先驱物离子不同的轨迹。这些生成物离子然后将出现在检测器阵列上与它们的先驱物离子不同的点上。希望区分生成物离子检测和先驱物离子检测。这可以在第三维上通过在横向(进入或走出纸面)维度上传递离子运动而完成，该运动取决于生成物离子m/z值。由于所有离子的正交能量向量是相同的，所以水平设置的静电偏转器将同样地影响所有的离子而不具有净得的分辨率。偏转板所以必须垂直地设置。这可以在正交偏转之前、同时或之后完成。优选实施例显示于图15，其中横向偏转板位于正交偏转板之前。这个横向偏转场可以恒定地施加。也可以理解，加到板上的平均电压必须是与无场区域的相同的电位。

这些计算和例子清楚地显示，享有对于在源中所有先驱物离子的所有生成物离子的同时检测的MS/MS质谱仪是实际的。这样的仪器使得MS/MS质谱测量有益于在其中为了得到想要的信息而必须取得全部谱的的应用领域。这样的应用的例子是搜索与疾病或药物代谢有关的生物修正方案。另一个例子是寻找在诸如健康体与非健康体之类的两个环境之间的化学组份的差别。它对于用于其活性的具体性质是未知的生物活性的药物筛检也是有用的。

重要的是，从这三种类型的MS/MS扫描可得到的所有数据是在所得到的每个三维谱中可用的。这三种扫描类型是生成物扫描(特定的先驱物的所有生成物)、先驱物扫描(产生特定生成物的所有先驱物)和中性损失扫描(在碎裂后经受特定m/z改变的所有先驱物)。生成物离子扫描在第二级质量分析中采用成批质量分析器的所有MS/MS仪器中是固有的。然而，后两种扫描是在流行的Q-TOF或ITMS质谱仪中可得到的，它们仅仅通过扫描四极先驱物质量分析器而实现(Chernushevich和Thompson 2001)。先驱物和中性损失扫描使得研究者能够搜索化学或生物化学反应生成物，对于这些生成物，碎裂将产生特定生成物m/z或特定的中性质量的损失。许多应用被开发用于这样的扫描，但现在很大程度地被忽略，因为按照现代标准来扫描先驱物质量分析器效率太低。

长期以来一直感到需要同时的二维扩散(McLafferty，1983)。得到这样的扩散对于达到在本申请中先前提到的效率目标是希望的。本发明达到这样的扩散。确实，从MS/MS仪器可得到的信息在性质上基本上是三维的。这样的信息可用于强度对先驱物m/z对生成物m/z的曲线。仅仅沿一个轴的扩散只能给出沿该轴的强度。为了得到全部三维，必须具有二维扩散或重复进行该过程足够的次数以填充第二维。本发明能够同时进行二维扩散。

本发明的达到同时二维扩散的这样的MS/MS仪器具有许多另外的优点。它在结构上是简单的。它避免在检测系统中需要高速电子装置(当在正交扇区中定时的扫描用于二维阵列检测器时或者在横向加速的情形下)。二维阵列检测器可以是用于累积来自源的许多离子提取的结果的积分装置，这提供改进的信噪比和更宽的动态范围。仪器可以是非常紧凑的，从而潜在地将它很大的分辨能力和巨大的数据产生率带到各种各样的环境和安全应用的领域。

虽然上述的说明和附图代表本发明的优选实施例，但将会理解，可以在不背离本发明的精神和范围的条件下作出各种改变和修正。

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Claims (38)

1.一种质量分析器，包括：

a.离子存储装置，用于接收和存储离子；

b.存储装置，用于把离子提取电压脉冲施加到所述存储装置以便对离子加速，由此离开所述存储装置的离子具有取决于质量-电荷比的速度；

c.无场区域，通过该区域，不同质量-电荷比的离子在预定的时间内行进不同的距离；以及

d.检测器，它们被间隔开放置以接收在预定的时间内行进不同距离的不同质量-电荷比的离子，以及提供表示接收的离子的质量-电荷比的输出。

2.如在权利要求1中的质量分析器，包括用于接收要被分析的样本和形成由离子存储装置接收的离子的电离器。

3.如在权利要求2中的质量分析器，其中电离器是从包括下述的一个组中选择的：电喷雾电离器、基质辅助激光解吸电离器、大气压化学电离器、辉光放电电离器、电子撞击电离器和纳喷雾电离器。

4.如在权利要求1或2中的质量分析器，其中表示接收的离子的质量-电荷比的所述输出是从被放置来接收特定质量-电荷比的离子的检测器中得到的。

5.如在权利要求1或2中的质量分析器，包括用于把在所述无场区域中行进的离子沿正交方向向所述检测器偏转的偏转器。

6.如在权利要求1或2中的质量分析器，包括用于把在所述无场区域中的所述离子的质量-电荷比分解或改变成生成物离子从而使所述生成物离子以与它们的先驱物离子基本上相同的速度行进的装置，以及用于把正交加速电压脉冲施加到所述生成物离子和先驱物离子从而使不同质量-电荷比的未改变的先驱物和生成物离子以不同的速度行进的装置，所述检测器被安排成检测未改变的先驱物和生成物离子，以及提供要在其中识别生成物离子和它们的先驱物离子的质量-电荷比的质谱。

7.如在权利要求6中的质量分析器，其中用于改变所述离子的质量-电荷比的所述装置包括用于碎裂、分解、与分子反应、加合物形成和电荷剥离的装置。

8.如在权利要求6中的质量分析器，其中生成物离子由飞行时间检测器检测。

9.如在权利要求6中的质量分析器，它包括用于把正交场施加到所述生成物离子以偏转离子的装置，以及所述检测器被放置成能够进行位置相关的检测。

10.如在权利要求6中的质量分析器，包括用于在形成生成物离子后把横向偏转场施加到离子流以使得先驱物和生成物离子按照它们的质量-电荷比被横向地分开的装置。

11.如在权利要求10中的质量分析器，其中用于施加横向偏转场的所述装置被放置在正交的加速区域的前面。

12.如在权利要求10中的质量分析器，其中用于施加横向偏转场的所述装置被放置在正交的加速区域的后面。

13.如在权利要求10中的质量分析器，其中按照它们的先驱物质量-电荷比轴向地扩散以及按照它们的生成物质量-电荷比横向地扩散的离子通过使用离子检测器的二维阵列而被检测。

14.一种对于离子流进行质量分析的方法，该方法包括以下步骤：

把离子收集到离子存储装置中；

把纵向提取电压施加到该存储装置，从而使具有较小质量-电荷比的离子比起较大质量-电荷比的离子以更大的速度行进；

允许所述离子在预定时间内在无场区域中行进，从而使它们行进不同的距离；以及

用基本上平行于行进线而间隔开的检测器检测不同质量-电荷比的离子。

15.一种分析不同质量-电荷比的离子的流的方法，该方法包括以下步骤：

接收和存储预定数目的所述离子；

加速所述存储的离子，从而使不同质量-电荷比的离子得到不同的速度；以及

通过在预定时间内由不同质量-电荷比的离子行进的距离确定所述离子的质量-电荷比。

16.一种对于不同质量-电荷比的离子的流进行质量分析的方法，该方法包括以下步骤：

把所述离子流引导到离子存储装置中；

把提取电压周期性地施加到所述存储装置上，以便从所述存储装置中提取具有取决于所述离子的质量-电荷比的速度的离子；

允许所述离子行进通过无场区域；以及

利用离子检测器来检测所述离子，所述离子检测器被间隔开以便接收在预定时间内行进不同距离的不同质量-电荷比的离子。

17.权利要求14的方法，该方法包括下述附加步骤：分解在无场区域中的所述离子，从而形成具有与先驱物离子相同速度的成束的碎裂离子，以及此后把正交电压脉冲施加到所述束，以使得碎裂离子得到取决于它们的质量-电荷比的速度，以及检测所述碎裂离子并提供关于它们的质量-电荷比和它们的先驱物离子的质量-电荷比的信息。

18.如在权利要求13中的方法，其中碎裂离子是通过检测它们的飞行时间而被检测的。

19.如在权利要求17中的方法，其中碎裂离子是通过检测在正交脉冲之后它们以预定时间行进的距离而被检测的。

20.一种质谱仪，包括：离子存储装置；提取器，其被配置和安排成提供一个提取器场，用来提取和加速来自离子存储装置的离子束，以便以比较大电荷-质量比的离子更高的速度来加速较小质量-电荷比的离子；一个供离子束穿过的无场区域；与加速区域间隔开的多个分开的检测器，其每个相隔互相不同的相应距离，以及；横向加速器，其被配置和安排成在无场区域内生成横向场，以使得离子横向地改变它们的行进方向而达到相邻的分开的检测器，该分开的检测器被配置和安排来检测到达它们上的所述较小和所述较大质量-电荷比的离子的强度。

21.权利要求20的质谱仪，其中分开的检测器被安排成平行于行进线。

22.权利要求20的质谱仪，其中多个分开的检测器按这些分开的检测器与提取区域的距离的相反次序提供离子强度以产生质谱。

23.权利要求20的质谱仪，其中每个分开的检测器被配置成累积一个时间周期内的离子改变。

24.权利要求20的质谱仪，其中质量分析器被配置成在时间上顺序地成束地进行存储和加速。

25.权利要求20的质谱仪，其中离子碎裂单元处在加速的离子束的路径中的无场区域内，并且被配置成分解所述离子以形成离子碎裂，其中所述横向加速器把较小电荷-质量比的离子加速到比较大电荷-质量比的离子更大的速度，以及其中所述检测器被配置成测量在离子被横向加速后的飞行时间以检测碎裂离子，由此提供关于(母本和)碎裂离子和它们的先驱物的信息。

26.权利要求25的质谱仪，其中离子分解通过与中性气体分子碰撞来激励离子流的先驱物离子，从而引起分解。

27.权利要求25的质谱仪，其中碎裂单元把碎裂能量施加到离子流，这避免显著的动量转移到碎裂离子。

28.权利要求20的质谱仪，其中分开的检测器互相相对地排列，以使得每个离子检测的位置具有与该离子的电荷-质量比的平方根关系。

29.权利要求20的质谱仪，其中由提取器生成的提取场是从幅度随着时间增加的提取电压得到的。

30.权利要求20的质谱仪，其中由提取器生成的提取场是从其形状变化的提取脉冲得到的。

31.权利要求20的质谱仪，还包括一个被安排来碎裂离子流的碎裂部分，一个被安排来按照质量-电荷比值把碎裂的离子流的离子进行分类的正交飞行时间部分，所述检测器被安排来检测分类的离子的到达时间。

32.权利要求25的质谱仪，还包括用于施加在时间上与到达碎裂单元的离子的出现一致的强烈的高能光束的碎裂器。

33.权利要求32的质谱仪，其中碎裂部分包括带有内部反射面的单元。

34.权利要求25的质谱仪，包括一个偏转器，该偏转器提供偏转场给碎裂离子从而使它们通过飞行距离被分隔开，以及其中该检测器阵列包括二维阵列，用来检测离子的到达并提供每个离子的离子碎裂的质量-电荷比。

35.一种利用质谱仪进行离子检测的方法，包括：

通过施加提取场加速来自离子存储器的离子，以使得较小质量-电荷比的离子比起较大电荷-质量比的离子被加速到更大的速度，从而形成沿着飞行路径通过无场区域的离子流；

横向加速在无场区域内的离子流，以使其到达在检测器阵列中相邻的分开的检测器，所述分开的检测器与加速区域分隔开，每个检测器相隔互相不同的相应距离；以及

利用分开的检测器检测离子强度。

36.权利要求35的方法，其中横向加速是通过施加在方向上与飞行路径正交的电场而引起的。

37.权利要求35的方法，还包括碎裂离子流；按照质量-电荷比值将碎裂的离子流的离子分类；以及检测分类的离子。

38.权利要求36的方法，还包括通过确定从沿飞行路径的位置相对于在范围内相邻的单位质量-电荷比值的关系得到的在分开的检测器之间的分开的距离，来安排分开的离子检测器，以提供用于其它特定质量-电荷比分辨率的一个质量单位。

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