CN105055325A - 一种硝苯地平长效缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种硝苯地平长效缓释微丸，其包括以下重量份的材料：硝苯地平8～12份、威兰胶30～49份、硬脂酸5～10份、聚乙二醇4000？15～20份、山梨醇10～15份、乳糖5～10份、润滑剂2～5份。其制备方法为：首先以聚乙二醇和山梨醇为载体制备得硝苯地平分散体，然后与所述缓释微丸中其他原料混合均匀，加入乙醇水溶液润湿得软材，再将所述软材分别经挤压机、滚圆机制备得到球形产品，45～50℃下干燥20～30h得到缓释微丸。本发明制备方法简单，易于大量制备，工艺重现性好，得到的长效缓释丸均一、稳定，可有效控制药物的释放速度，且对胃肠道粘膜基本无刺激作用。

Description

一种硝苯地平长效缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种硝苯地平长效缓释微丸及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种可有效提高药物稳定性，具有优异长效缓释性能的硝苯地平缓释微丸及其制备方法。

背景技术

硝苯地平是目前临床治疗高血压和心绞痛的首选药物之一，其快速降压作用，给患者带来了良好的疗效，但同时也带来了很多风险。在临床方面，普通剂型疗效差，体内血药浓度波动大，该药普通剂型的不良反应发生率近20％，多数不良反应由其强而快速的扩张作用引起的反射性交感兴奋所致。此外，硝苯地平普通制剂对胃肠道粘膜有较强烈的刺激作用，还会造成腹痛、恶心等症状。

高血压患者一般需要长期服药来维持其血压的稳定，所以高血压类的药物比较适合于制备缓控释制剂，延长药物在体内的作用时间，减少每日用药次数，减少峰谷现象，降低毒副作用。由于硝苯地平溶解度小，使用一般高分子物质阻滞方法制成的缓释制剂释放度很低，导致生物利用率低，且药物的释放速度不能得到有效的控制，易造成血药浓度的大幅度波动。

发明内容

作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现，将硝苯地平溶解后，将其均匀分散混入熔融的聚乙二醇和山梨醇中，然后使用威兰胶作为基质制备长效缓释微丸，威兰胶胶体可以和胃酸形成水合物，在微丸表面形成一层粘性物质，保证药物稳定的进行释放，且药物释放重现性好。基于这种发现，完成了本发明。

本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是通过提供硝苯地平长效缓释微丸及其制备方法，以提高硝苯地平的生物利用度，并且缓释能力强，药物释放重现性好。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种硝苯地平长效缓释微丸，其包括以下重量份的材料：

上述配方中，聚乙二醇和山梨醇为硝苯地平分散载体，聚乙二醇1500～20000都可与多种药物配伍，其中聚乙二醇4000增加硝苯地平溶出速率的效果最为显著，在以聚乙二醇为载体的固体分散体中，药物以无定型状态高度分散在载体内，虽然可显著提高硝苯地平的溶出度，但无定型状态是不稳定的，贮存时间过长后易出现硬化、晶体析出等老化现象，山梨醇的加入可提高硝苯地平在载体内的稳定性，且增加了药物的润湿性，提高了药物的生物利用度；

威兰胶用于控制药物的长效缓释，威兰胶胶体可以和胃酸形成水合物，微丸表面形成一层粘性物质，可长时间黏附在肠道上，延长了硝苯地平在胃肠道的转运和吸收时间，缓释能力强，无药物突释效应；

硬脂酸与威兰胶配伍使用可增加药物缓释的效果，硬脂酸为疏水性物质，其与威兰胶配合形成溶蚀性骨架缓释微丸，通过添加合适比例的硬脂酸可控制硝苯地平的溶出速率；

辅料乳糖的加入可辅助微丸的成型，提高微丸的圆整度和均一性，由于微丸粒径小，比表面积大，在制备过程中易粘连，润滑剂的加入可有效避免微丸之间的粘连。

优选的是，其中，所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸镁中的任意一种。

优选的是，其中，所述缓释微丸的直径为0.8～1.1mm，缓释微丸粒径需控制在一定范围内，以保证药物的生物利用度。

一种所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤：

步骤一：将硝苯地平加入到乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌溶解后得到硝苯地平溶液，然后将水浴熔融后的聚乙二醇和山梨醇加入到所述硝苯地平溶液中，搅拌均匀，降温并粉碎后得到硝苯地平分散体；

步骤二：取所述硝苯地平分散体与所述缓释微丸中的其他原料，加入15～20％的乙醇水溶液润湿得到软材，其中乙醇的浓度不能太高，否则原料会因为溶解能力增强，而导致在后续滚圆工艺中因粘度过大而不宜滚圆；

步骤三：将所述软材分别经挤压机、滚圆机制备得到球形产品，45～50℃下干燥20～30h得到缓释微丸。

优选的是，其中，所述水浴熔融的温度为95～100℃，以保证与聚乙二醇与山梨醇的熔融以及有机溶剂的挥发。

优选的是，其中，步骤二所述乙醇溶液加入的量为所述缓释微丸组份总质量的25～30％，润湿剂的加量不能太高，否则导致原料因粘连而不易滚圆。

优选的是，其中，所述挤压机的挤出速度为30～35r/min，挤出速度不能过高，否则得到的挤出物过于疏松，影响微丸表面的光滑度，导致药物过快及不均一的释放。

优选的是，其中，所述滚圆机的滚圆速度为1000～1100r/min，所述滚圆的时间为4～6min，其中滚圆速度越高，微丸的密度越大，微丸圆整形越好，但滚圆速度不能过高，否则过高的离心力会加速颗粒中的水分加速向颗粒表面的扩散，从而造成颗粒间的粘连、团聚。

本发明至少包括以下有益效果：

(1)微丸制备前先使硝苯地平高度分散在载体材料中，载体聚乙二醇和山梨醇的配合使用，既减少了药物的聚集和结块，使药物可高度均匀分散在载体内，又确保了药物的稳定性，提高了药物的生物利用度；

(2)本发明使用威兰胶控制药物的长效缓释，威兰胶胶体可以和胃酸形成水合物，微丸表面形成一层粘性物质，可长时间黏附在肠道上，延长了硝苯地平在胃肠道的转运和吸收时间，缓释能力强，无药物突释效应；

(3)本发明制备方法简单，易于大量制备，工艺重现性好，得到的长效缓释丸均一、稳定，可有效控制药物的释放速度，且对胃肠道粘膜基本无刺激作用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。

<实例1>

一种所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤：

步骤一：将10重量份硝苯地平加入到乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中搅拌至溶解得硝苯地平溶液，然后取19重量份聚乙二醇4000和10重量份山梨醇经95℃水浴熔融后加入所述硝苯地平溶液中，搅拌均匀，降温并粉碎得硝苯地平分散体；

步骤二：取所述硝苯地平分散体与49重量份威兰胶、5重量份硬脂酸、5重量份乳糖、2重量份滑石粉混合均匀后，加入25重量份15％的乙醇水溶液润湿得到软材；

步骤三：将所述软材依次分别经挤压机以34r/min的速度挤出、滚圆机以1100r/min的速度，滚圆6min制备得到球形产品，45℃下干燥20h制备得到平均粒径为0.8mm的缓释微丸。

<实例2>

一种所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤：

步骤一：将12重量份硝苯地平加入到乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中搅拌至溶解得硝苯地平溶液，然后取19重量份聚乙二醇4000和14重量份山梨醇经100℃水浴熔融后加入所述硝苯地平溶液中，搅拌均匀，降温并粉碎得硝苯地平分散体；

步骤二：取所述硝苯地平分散体与30重量份威兰胶、10重量份硬脂酸、10重量份乳糖、5重量份微粉硅胶混合均匀后，加入30重量份20％的乙醇水溶液润湿得到软材；

步骤三：将所述软材依次分别经挤压机以30r/min的速度挤出、滚圆机以1080r/min的速度，滚圆4min制备得到球形产品，50℃下干燥30h制备得到平均粒径为1.1mm的缓释微丸。

<实例3>

一种所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤：

步骤一：将10重量份硝苯地平加入到乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中搅拌至溶解得硝苯地平溶液，然后取18重量份聚乙二醇4000和12重量份山梨醇经97℃水浴熔融后加入所述硝苯地平溶液中，搅拌均匀，降温并粉碎得硝苯地平分散体；

步骤二：取所述硝苯地平分散体与42重量份威兰胶、7重量份硬脂酸、8重量份乳糖、3重量份十二烷基硫酸钠混合均匀后，加入27重量份17％的乙醇水溶液润湿得到软材；

步骤三：将所述软材依次分别经挤压机以32r/min的速度挤出、滚圆机以1050r/min的速度，滚圆5min制备得到球形产品，47℃下干燥25h制备得到平均粒径为1.0mm的缓释微丸。

<实例4>

一种所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤：

步骤一：将11重量份硝苯地平加入到乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中搅拌至溶解得硝苯地平溶液，然后取19重量份聚乙二醇4000和14重量份山梨醇经97℃水浴熔融后加入所述硝苯地平溶液中，搅拌均匀，降温并粉碎得硝苯地平分散体；

步骤二：取所述硝苯地平分散体与34重量份威兰胶、9重量份硬脂酸、9重量份乳糖、4重量份氢化植物油混合均匀后，加入29重量份19％的乙醇水溶液润湿得到软材；

步骤三：将所述软材依次分别经挤压机以30r/min的速度挤出、滚圆机以1030r/min的速度，滚圆4.5min制备得到球形产品，48℃下干燥22h制备得到平均粒径为0.9mm的缓释微丸。

<实例5>

一种所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤：

步骤一：将9重量份硝苯地平加入到乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中搅拌至溶解得硝苯地平溶液，然后取16重量份聚乙二醇4000和11重量份山梨醇经98℃水浴熔融后加入所述硝苯地平溶液中，搅拌均匀，降温并粉碎得硝苯地平分散体；

步骤二：取所述硝苯地平分散体与47重量份威兰胶、8重量份硬脂酸、6重量份乳糖、3重量份月桂醇硫酸镁混合均匀后，加入27重量份17％的乙醇水溶液润湿得到软材；

步骤三：将所述软材依次分别经挤压机以32r/min的速度挤出、滚圆机以1050r/min的速度，滚圆5min制备得到球形产品，47℃下干燥25h制备得到平均粒径为1.0mm的缓释微丸。

为了说明本发明的效果，发明人提供比较实验如下：

<比较例1>

不进行步骤一中硝苯地平分散体的制备，直接将硝苯地平、聚乙二醇、山梨醇与其他原料混合均匀，经润湿得到软材，然后再进行后续操作，其余参数与实例2中的完全相同，工艺过程也完全相同。

<比较例2>

步骤一中硝苯地平分散体的制备中，仅取19重量份聚乙二醇4000经100℃水浴熔融后加入所述硝苯地平溶液中，其余参数与实例2中的完全相同，工艺过程也完全相同。

<比较例3>

在选取缓释载体时，使用乙基纤维素代替威兰胶，其余参数与实例3中的完全相同，工艺过程也完全相同。

<比较例4>

在硝苯地平长效缓释微丸的制备过程中不添加硬脂酸，其余参数与实例4中的完全相同，工艺过程也完全相同。

通过以下方法对各实例和比较例的到的产物进行验证：

溶出度的测定：转速为100rpm，温度为37℃，溶出介质为含有0.5％SDS的pH6.8的磷酸盐缓冲液500ml，精密称取50mg载药微球，置于溶出杯中，12h、24h、48h后分别测定硝苯地平的释放量；

载药量：实际测定硝苯地平含量×100％/载药微丸总质量；

高温试验：载药微丸于密封容器中60℃下放置10天后48h溶出度；

高湿试验：25℃下载药微丸放置于75％的湿度的恒湿器中10天后48h溶出度；

强光照射试验：载药微丸装于黑色袋子中，置于照度为4500lx的日光灯下10天后48h的溶出度。

表1硝苯地平长效缓释微丸性能测试结果

从上表1能够看出，实例中将硝苯地平溶解后，然后将其高度均匀分散在熔融的聚乙二醇和山梨醇中，再使用威兰胶作为基质制备长效缓释微丸，威兰胶胶体可以和胃酸形成水合物，在微丸表面形成一层粘性物质，保证药物稳定的释放，且药物释放重现性好。

比较例1与实例相比，不进行硝苯地平分散体的制备，直接将硝苯地平与其他原料进行混合制备得到缓释微丸，硝苯地平没有高度分散在载体内，载药量与溶出度均发生了一定程度的降低，且可能由于在微丸的制备过程中，硝苯地平有再聚集现象，导致其稳定性变差，经高温、高湿、光照处理后溶出度有所增加；

比较例2与实例相比，仅使用聚乙二醇作为硝苯地平分散体的载体物质，制备得到的缓释微丸稳定性下降，尤其是在高湿条件下易凝结变硬，在光照条件下，微丸颜色加深现象明显；

比较例3与实例相比，使用乙基纤维素代替威兰胶作为缓释载体，载药量降低，且前期药物溶出速度慢，后期可能由于微丸骨架破裂导致溶出度过高，溶出速度均一性差；

比较例4与实例相比，在硝苯地平长效缓释微丸的制备过程中不添加硬脂酸，溶出速度较快，且稳定性变差。

可见，微丸制备前先使硝苯地平高度分散在载体材料中，载体聚乙二醇和山梨醇的配合使用，既减少了药物的聚集和结块，使药物可以均匀分散在固体分散体中，又确保了药物的稳定性，提高了药物的生物利用度；

此外，本发明使用威兰胶控制药物的长效缓释，威兰胶胶体可以和胃酸形成水合物，微丸表面形成一层粘性物质，可长时间黏附在肠道上，延长了硝苯地平在胃肠道的转运和吸收时间，缓释能力强，无药物突释效应；

此外，本发明制备方法简单，易于大量制备，工艺重现性好，得到的长效缓释丸均一、稳定，可有效控制药物的释放速度，且对胃肠道粘膜基本无刺激作用。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的具体实施方式。

Claims (8)

1.一种硝苯地平长效缓释微丸，其特征在于，包括以下重量份的材料：

2.如权利要求1所述的硝苯地平长效缓释微丸，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸镁中的任意一种。

3.如权利要求1所述的硝苯地平长效缓释微丸，其特征在于，所述缓释微丸的直径为0.8～1.1mm。

4.一种权利要求1所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一：将硝苯地平加入到乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌溶解后得到硝苯地平溶液，然后将水浴熔融后的聚乙二醇和山梨醇加入到所述硝苯地平溶液中，搅拌均匀，降温并粉碎后得到硝苯地平分散体；

步骤二：取所述硝苯地平分散体与所述缓释微丸中的其他原料，加入15～20％的乙醇水溶液润湿得到软材；

步骤三：将所述软材分别经挤压机、滚圆机制备得到球形产品，45～50℃下干燥20～30h得到缓释微丸。

5.如权利要求4所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述水浴熔融的温度为95～100℃。

6.如权利要求4所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其特征在于，步骤二所述乙醇溶液加入的量为所述缓释微丸组份总质量的25～30％。

7.如权利要求4所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述挤压机的挤出速度为30～35r/min。

8.如权利要求4所述硝苯地平长效缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述滚圆机的滚圆速度为1000～1100r/min，所述滚圆的时间为4～6min。