CN105037484B - 一种含有聚乙二醇基的丹参酮iia衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种含有聚乙二醇基的丹参酮iia衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物及其制备方法和应用。本发明的有益效果在于，提供了一种新的丹参酮衍生物，其可用于心脑血管疾病的治疗；本发明的含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物具备较好的水溶性，有利于进入血脑屏障，增加疗效，大大提高丹参酮IIA的生物利用度。

Description

一种含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及丹参酮IIA的衍生物及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参的根和茎，具有祛瘀止痛，活血通经、清心除烦的功效，临床上主要用于心脑血管疾病。丹参的化学成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌。丹参酮IIA属于丹参的脂溶性成分之一，其药理作用广泛，临床可用于多种疾病的治疗。但是，丹参酮IIA不溶于水，在体内的生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮IIA做成的药物制剂用于临床，限制了它的应用。
聚乙二醇具有良好的水溶性，是常用的药用辅料。本发明用无毒无害的聚乙二醇与丹参酮IIA进行拼接，增强了丹参酮IIA的水溶性，提高丹参酮IIA的生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物，其具有作用于心脑血管疾病的作用。
本发明的另一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供以下式（I）和式（II）的含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物，结构如下式所示：
式中，n为0-15的整数，优选0-5的整数。
本发明通式（I）化合物包括其立体异构体和互变异构体。
本发明还提供了上述式（I）和式（II）化合物的制备方法，步骤包括：
本发明的含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物有显著的治疗心脑血管疾病作用和抗癌活性，还具有抗氧化、抗炎症、抗过敏、抗真菌及保肝护肝等的作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
乙二醇基双丹参酮IIA（1）的制备
化合物（1）的结构如下所示：
丹参酮IIA(2.94g,10 mmo1)溶于15mL重蒸的DMF中，冰浴冷却后，滴加POCl3(2.28g,15 mmo1),撤去冰浴，室温反应过夜，反应完毕，倒入30mL冰水中， 用乙酸乙酯15mLх3萃取，用水15mLх2、NaHCO3溶液15mLх2、饱和食盐水15mLх2洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得16-甲酰基丹参酮IIA，收率45%。
16-甲酰基丹参酮IIA(3.22g,10 mmo1)溶于25mL甲醇与12mL二氯甲烷混合溶剂中，冰浴冷却下，加入NaBH4(0.76g,20 mmo1),反应20分钟，慢慢加入12mL水，整除甲醇和二氯甲烷，水层用乙酸乙酯10mLх3萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得16-羟甲基丹参酮IIA，收率85%。
16-羟甲基丹参酮IIA(3.24g,10 mmo1)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入乙二醇(0.37g,6 mmo1)，然后在冰盐浴冷却下，加入5滴BF3·Et2 O，片刻后撤去冰浴，室温搅拌24h。用薄板色谱检测反应进程。待反应基本完成，反应液依次用15mLх2饱和碳酸氢钠、15mLх2水、15mLх2饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残余油状物在硅胶柱上纯化，得到化合物（1）,产率57%。1H NMR(400 MHz，CDC13) δ：7.60(d，J =8.1Hz, 2H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)， 5.07(s,4H), 3.68(t, J = 6.2Hz,4H), 3.05(m,4H),2.20(s,6H), 1.77-1.79(m,4H), 1.63-1.66(m,4H),1.29(s,12H)。
实施例2
一缩二乙二醇基双丹参酮IIA（2）的制备
化合物（2）的结构如下所示：
16-羟甲基丹参酮IIA(3.24g,10 mmo1)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入一缩二乙二醇(0.63g,6 mmo1)，其他操作同实施例1，得到化合物（2）,产率43%。1H NMR(400 MHz，CDC13) δ：7.60(d，J = 8.1Hz, 2H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)， 5.07(s,4H), 3.62(t, J =6.2Hz,8H), 3.05(m,4H), 2.20(s,6H), 1.77-1.79(m,4H), 1.63-1.66(m,4H),1.29(s,12H)。
实施例3
二缩三乙二醇基双丹参酮IIA（3）的制备
化合物（3）的结构如下所示：
16-羟甲基丹参酮IIA(3.24g,10 mmo1)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入二缩三乙二醇(0.90g,6 mmo1)，其他操作同实施例1，得到化合物（3）,产率40%。1H NMR(400 MHz，CDC13) δ：7.60(d，J = 8.1Hz, 2H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)， 5.07(s,4H), 3.61(t, J =6.2Hz,12H), 3.05(m, 4H), 2.20(s,6H), 1.77-1.79(m,4H), 1.63-1.66(m,4H),1.29(s,12H)。
实施例4
三缩四乙二醇基双丹参酮IIA（4）的制备
化合物（4）的结构如下所示：
16-羟甲基丹参酮IIA(3.24g,10 mmo1)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入三缩四乙二醇(1.44g,7.5 mmo1)，其他操作同实施例1，得到化合物（4）,产率31%。1H NMR(400 MHz，CDC13) δ：7.60(d，J = 8.1Hz, 2H)，7.46(d，J = 8.1Hz，2H)，5.07(s,4H), 3.62(t, J =6.2Hz,16H), 3.04(m,4H), 2.20(s,6H), 1.77-1.79(m,4H), 1.63-1.66(m,4H),1.29(s,12H)。
实施例5
一缩二乙二醇基丹参酮IIA（5）的制备
化合物（5）的结构如下所示：
16-羟甲基丹参酮IIA(3.24g,10 mmo1)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入一缩二乙二醇(1.06g,10 mmo1)，其他操作同实施例1，得到化合物（5）,产率56%。1H NMR(400 MHz，CDC13) δ：7.60(d，J = 8.1Hz, 1H)，7.46(d，J=8.1Hz，1H)， 5.07(s,2H),3.79(t, J =6.2Hz,2H),3.61(t, J = 6.2Hz,6H), 3.04(m, 2H), 2.20(s,3H), 2.00(br,1H), 1.77-1.79(m,2H), 1.63-1.66(m,2H),1.29(s,6H)。
实施例6
二缩三乙二醇基丹参酮IIA（6）的制备
化合物（6）的结构如下所示：
16-羟甲基丹参酮IIA(3.24g,10 mmo1)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入二缩三乙二醇(1.50g,10 mmo1)，其他操作同实施例1，得到化合物（6）,产率46%。1H NMR(400 MHz，CDC13) δ：7.60(d，J = 8.1Hz, 1H)，7.46(d，J=8.1Hz，1H)， 5.07(s,2H), 3.77(t, J =6.2Hz,2H),3.61(t, J = 6.2Hz,8H), 3.04(m, 2H), 2.20(s,3H), 2.00(br,1H), 1.77-1.79(m,2H), 1.63-1.66(m,2H),1.29(s,6H)。
实施例7
含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物对糖尿病大鼠的治疗研究
1.材料
1.1 实验动物
SPF级SD大鼠，由东南大学医学院动物实验中心提供。
1.2 主要试剂
丹参酮IIA磺酸钠注射液（诺新康），上海第一生化药业有限公司；
甘油三酯测定试剂盒，浙江东鸥生物工程有限公司；
总胆固醇测定试剂盒，上海荣盛生物技术有限公司；
链脲佐菌素（STZ），Sigma公司。
2 实验方法
2.1 糖尿病大鼠模型的建立
正常SPF级雄性SD大鼠86只，体重200-250g，随机分为正常对照组（CON组，6只）和实验组（DM组，80只）。禁食18小时后，实验组腹腔注射1%STZ（60mg·Kg-1）冰冷柠檬酸缓冲液（0.1mol·L-1, pH4.2，诱导糖尿病模型，正常对照组注射等量的柠檬酸缓冲液。72小时后测定空腹尾静脉血糖>12mmol·L-1, 持续三天，确认糖尿病模型建立成功，并给予实验组高糖高脂饮食。
2.2 丹参酮IIA治疗组大鼠模型建立
将建模成功后的实验组随机分为糖尿病对照组（20只）和丹参酮IIA衍生物治疗组（TSND组，60只），自建模成功后第二天起，丹参酮IIA治疗组大鼠每天分别肌肉注射丹参酮IIA衍生物水溶液（1mg·Kg-1），其它两组注射等量聚乙二醇水溶液。
2.3 大鼠血胆固醇、甘油三酯含量的测定
大鼠断尾，取尾静脉血2mL，肝素抗凝。3500rpm/min离心10分钟，得到上层透亮血清1mL，按照试剂盒说明书测定血胆固醇、甘油三酯含量。
3 结果
3.1大鼠实验30天后体重及血糖变化
大鼠实验30天后体重及血糖变化如表1所示。正常对照组，自由饮食30天后，体重增大、大鼠毛色光洁柔顺。糖尿病对照组，自由饮食30天后，体重较实验前明显减轻，大鼠饮水量及尿量均明显增加。丹参酮IIA衍生物治疗组，自由饮食30天后，体重和血糖较实验前均无明显变化。说明，丹参酮IIA衍生物延缓了糖尿病大鼠的病程进展。
3.2 大鼠实验30天后血胆固醇及甘油三酯含量变化
大鼠实验30天后，血胆固醇及甘油三酯含量变化如表2所示。正常饲养30天后，DM30d组大鼠与CON30d组相比，血胆固醇含量明显增高（P<0.05），而经过丹参酮IIA衍生物治疗30天后，大鼠血胆固醇含量与DM30d组相比，明显下降。DM30d组大鼠与CON30d组相比，血甘油三酯含量明显增高（P<0.05），而经过丹参酮IIA衍生物治疗30天后，大鼠血甘油三酯含量与DM30d组相比，明显下降。

Claims (5)

1.一种用于降低糖尿病患者血脂含量的含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物，或其立体异构体和互变异构体，如式（I）和式（II）所示：
式中，n为0-15的整数。
2.根据权利要求1所述的用于降低糖尿病患者血脂含量的含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物，其特征在于：n为0-5的整数。
3.根据权利要求1所述的用于降低糖尿病患者血脂含量的含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物，其特征在于：所述式（I）和式（II）化合物的具体实例为：
乙二醇基双丹参酮IIA（1）；
一缩二乙二醇基双丹参酮IIA（2）；
二缩三乙二醇基双丹参酮IIA（3）；
三缩四乙二醇基双丹参酮IIA（4）；
一缩二乙二醇基丹参酮IIA（5）；
二缩三乙二醇基丹参酮IIA（6）。
4.根据权利要求1所述的用于降低糖尿病患者血脂含量的含有聚乙二醇基的丹参酮IIA衍生物，其制备方法包括以下步骤：
式中，n为0-15的整数。
5.权利要求1所述的化合物在制备降低糖尿病患者血脂含量的药物中的应用。
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