CN105037387A - 一种液液固萃取拆分氧氟沙星手性药物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种液液固萃取拆分氧氟沙星手性药物的方法，该方法基于手性液液萃取过程，水相为氧氟沙星水溶液，有机相为烷烃，利用二苯甲酰酒石酸衍生物作为固相颗粒液液固萃取拆分氧氟沙星对映体。该方法不仅继承了溶剂萃取法操作简单、适用范围广、能耗低、设备简单以及可连续生产等优点，而且可以获得很好的拆分效果，大大地提高了萃取效率。运用该方法单次萃取拆分氧氟沙星后分离因子最高可达到5.298，ee值可达到65.61％。该方法研究了氧氟沙星对映体在含有固体粒子二苯甲酰酒石酸衍生物的有机相和水相中的萃取分配行为，对手性药物拆分的发展具有一定的指导意义。

Description

一种液液固萃取拆分氧氟沙星手性药物的方法
技术领域
本发明属于手性药物拆分领域，具体涉及利用二苯甲酰酒石酸衍生物作为固相颗粒液液固萃取拆分氧氟沙星的方法。
背景技术
手性现象在生物体中很普遍,人体本身就是一个很大的手性环境,比如构成人体蛋白质的L-氨基酸、右旋DNA、左旋单糖以及许多载体酶、受体等内源性物质。目前,手性药物越来越受到重视，世界上具有光学活性的合成药物很多，大概占临床应用药物的40％，它具有使用剂量小、副作用少及高疗效等优点。目前外消旋体的拆分方法有酶促法、结晶法、色谱法和萃取拆分法等。
氧氟沙星(ofloxacin)[(±)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-DE]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸]是一种抗菌药物，对需氧革兰氏阴性杆菌有较好抗菌活性。其中，S-(-)-OFLX的抗菌活性是R-(+)-OFLX的8～128倍，是氧氟沙星外消旋体的2倍。其化学结构式为：
文献1：FeipengJiao,WeijieYang,DandanHuang,JingangYu,XinyuJiang,andXiaoqingChen,EnantioseparationofOfloxacinEnantiomersbyMixedExtractantsinBiphasicSystem.SeparationScienceandTechnology,2012,47:1971–1976,利用混合萃取氧氟沙星在水相中使用β-环糊精，在有机相中使用O'O-二苯甲酰(2R,3R)-酒石酸(L-DBTA)和二(2-乙基己基)磷酸作为混合萃取剂来考察氧氟沙星外消旋体在两相系统中的拆分效果。实验结果表明在溶液酸碱度pH＝6.5，氧氟沙星初始浓度为0.002g/mL，β-环糊精浓度为0.011g/mL，L-DBTA浓度为0.055g/mL，水油两相体积分别为100mL和20mL时，可以最高获得2.48的分离因子和40.4％的对应体ee值。
文献2：YanFu,TiantianHuang,BinChen,JueShen,XiaoliDuan,JinliZhang,WeiLi,EnantioselectiveresolutionofchiraldrugsusingBSAfunctionalizedmagneticnanoparticles,SeparationandPurificationTechnology,2013107,11–18，利用表面固定有牛血清蛋白BSA的Fe3O4磁性纳米颗粒作为手性拆分剂，实验结果表明对于氧氟沙星对映体，当每克Fe3O4磁性纳米颗粒负载有467毫克牛血清蛋白BSA，且pH＝9.0时，多级操作可以最高获得39％的对应体ee值。
因此，针对现有拆分氧氟沙星外消旋体工艺中存在的操作过程复杂、能耗高、设备成本高，效率低等问题，需要开发一种新型的分离工艺。
发明内容
本发明为克服上述拆分方法的不足，提供了一种能耗和成本较低，分离效果较好的氧氟沙星对映体拆分方法。
本发明提供了一种液液固萃取拆分手性药物的方法，该方法基于手性液液萃取过程，利用二苯甲酰酒石酸衍生物在水溶液和烷类萃取剂中的溶解度极低的特性，其在萃取过程中以固相粒子形式存在，从而实现液液固萃取拆分手性药物，而传统的手性液液萃取是将手性拆分剂完全溶解在萃取剂中，再和溶解手性物质的另一液相进行萃取。
本发明提供的一种液液固萃取拆分氧氟沙星的方法，具体步骤如下：
A.以氧氟沙星水溶液作为水相、烷烃溶液作为有机相、固相为手性拆分剂；先将水相和有机相按1:1体积混合配制成混合溶液，再按照每升有机相加入0.896g～3.583g固相的比例将固相加入到上述混合溶液中，较佳的比例是每升有机相加入1.0g～2.5g固相；密封后放置在数显水浴恒温振荡器中，在200～250r/min的转速下振荡30～40min，然后置于离心管中在离心机内以3000～5000r/min的转速离心10～20min。
所述氧氟沙星水溶液浓度为0.6～1.0g/L；所述的手性拆分剂为苯甲酰酒石酸及其衍生物，具体是苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、二对甲氧基苯甲酰酒石酸中的一种；有机相萃取剂是碳数为5～16的烷烃，较佳的有机相萃取剂是碳数为6～9的烷烃。
B.将步骤A离心管离心分离后的下层清液过滤、浓缩、干燥提纯得到氧氟沙星晶体。
图1是实施例1步骤A得到的下层清液的液相色谱图，测试方法是用1ml一次性无菌注射器吸取离心管内下层水相清液，经0.45μm过滤头过滤，进样10μL于高效液相色谱中进行分析测试。从图1可以计算得到的分离因子可达到5.298，ee值可达到65.61％，说明本方法对氧氟沙星外消旋体拆分效果好。
本发明的优点：左氧氟沙星一般通过不对称合成获得，但由外消旋氧氟沙星拆分获得光学纯左旋氧氟沙星具有理论和工业运用价值，本发明单次液液固萃取拆分氧氟沙星能获得一个较好的对映体ee值，具有一定的工业化前景。本发明运用该方法单次萃取拆分氧氟沙星后，所得到的分离因子稳定在3.052～5.298范围内，ee值稳定在47.59％～65.61％范围内，由此可见该方法可以获得很好的拆分效果，大大地提高了萃取效率。本发明与传统工艺相比，具有设备简单，分离选择性好，环境污染小，流程简单，萃取效率高等优点。
附图说明
图1是实施例1的液相色谱分析图。
具体实施方式
以下通过具体实例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施实例。
实施例1：氧氟沙星水溶液浓度为1.0g/L萃取实验
A.配制1.0g/L氧氟沙星水溶液，有机相为正己烷溶液。称取0.05375gD-DBTA(二苯甲酰基酒石酸)放入50mL锥形瓶中，再往锥形瓶内依次用移液管移入有机相和水相各20mL。将锥形瓶密封后放置在数显水浴恒温振荡器THZ-82A中，以220r/min的转速振荡40min，然后置于离心管中在离心机内以5000r/min的转速离心10min。将下层清液过滤、浓缩、干燥提纯得到氧氟沙星晶体。
用一次性无菌注射器吸取离心分离出的水相清液1ml，经0.45μm过滤头过滤，进样10μL于高效液相色谱中，结果见图1，由图1可知其分离因子达到5.298，ee值达到65.61％。
实施例2：氧氟沙星料液浓度为0.6g/L的萃取实验
配制0.6g/L氧氟沙星水溶液作为水相，有机相为正己烷溶液。称取0.0538gD-DBTA，放入50mL锥形瓶中，往锥形瓶内移入20ml正己烷溶液和20mL浓度为0.6g/L氧氟沙星水溶液，锥形瓶密封后放置在数显水浴恒温振荡器THZ-82A，以220r/min的转速振荡40min，然后置于离心管中在离心机内以5000r/min的转速离心10min。将下层清液过滤、浓缩、干燥提纯得到氧氟沙星晶体。
采用同实施例1的方法对水相清液进行分析，得到的分离因子为3.052，ee值为47.59％。
实施例3：氧氟沙星料液浓度为0.8g/L的萃取实验
配制0.8g/L氧氟沙星水溶液作为水相，有机相为正己烷溶液。称取0.0538gD-DBTA，放入50mL锥形瓶中，往锥形瓶内移入20mL正己烷溶液和20mL浓度为0.8g/L氧氟沙星水溶液。各锥形瓶密封后放置在数显水浴恒温振荡器THZ-82A，以220r/min的转速振荡40min，然后置于离心管中在离心机内以5000r/min的转速离心10min。将下层清液过滤、浓缩、干燥提纯得到氧氟沙星晶体。
采用同实施例1的方法对水相清液进行分析，实验结果表明当料液浓度为0.8g/L时，分离因子4.175，ee值为59.27％
实施例4：氧氟沙星水溶液浓度为1.0g/L时，有机相为环己烷时的萃取实验
称取0.06725gD-DBTA放入50mL锥形瓶中，配制1.0g/L氧氟沙星水溶液作为水相，向锥形瓶分别移入环己烷溶液(有机相)和水相各25ml，将锥形瓶密封后放置在数显水浴恒温振荡器THZ-82A，以220r/min的转速振荡40min，然后置于离心管中在离心机内以5000r/min的转速离心10min。将下层清液过滤、浓缩、干燥提纯得到氧氟沙星晶体。
采用同实施例1的方法对水相清液进行分析，实验结果表明当有机相为环己烷时，分离因子可达到3.973，ee值可达到57.47％。
实施例5：氧氟沙星水溶液浓度为1.0g/L时，有机相为正庚烷时的萃取实验
称取0.06725gD-DBTA放入50ml锥形瓶中，配制1.0g/L氧氟沙星水溶液作为水相，往锥形瓶分别移入正庚烷溶液(有机相)和水相各25mL。将锥形瓶密封后放置在数显水浴恒温振荡器THZ-82A，以220r/min的转速振荡40min，然后置于离心管中在离心机内以5000r/min的转速离心10min。将下层清液过滤、浓缩、干燥提纯得到氧氟沙星晶体。
采用同实施例1的方法对水相清液进行分析，实验结果表明当有机相为正庚烷溶液时，分离因子可达到3.833，ee值可达到56.59％。

Claims (3)

1.一种液液固萃取拆分氧氟沙星手性药物的方法，具体步骤是：
A.以氧氟沙星水溶液作为水相、烷烃溶液作为有机相、固相为手性拆分剂；先将水相和有机相按1:1体积混合配制成混合溶液，再按照每升有机相加入0.896g～3.583g固相的比例将固相加入到上述混合溶液中；密封后放置在数显水浴恒温振荡器中，在200～250r/min的转速下振荡30～40min，然后置于离心管中在离心机内以3000～5000r/min的转速离心10～20min；
所述氧氟沙星水溶液浓度为0.6～1.0g/L；所述的手性拆分剂为苯甲酰酒石酸及其衍生物，具体是苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、二对甲氧基苯甲酰酒石酸中的一种；有机相萃取剂是碳数为5～16的烷烃。
B.将步骤A离心管离心分离后的下层清液过滤、浓缩、干燥提纯得到氧氟沙星晶体。
2.根据权利要求1所述的液液固萃取拆分氧氟沙星手性药物的方法，其特征是固相加入混合溶液加入量按照每升有机相加入1.0g～2.5g固相计算。
3.根据权利要求1所述的液液固萃取拆分氧氟沙星手性药物的方法，其特征是所述的有机相萃取剂是碳数为6～9的烷烃。
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